全氟及多氟化合物暴露致肝臟毒性研究進展

王暢，張雨欣

（煙臺大學 藥學院，山東煙臺 264005）

全氟和多氟化合物（Per- and Polyfluoroalkyl Substances，PFASs），由長度為4～14的碳骨架和帶電荷的功能部分（主要為羧酸根、磺酸根或磷酸酯）組成，是一類分子中的C-H鍵全部或部分被C-F鍵代替的化合物，主要包括全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟己基磺酸（PFHxS）及十一氟己酸（PFHxA）[1]。PFASs具有很好的化學特性，自19世紀40年代問世以來，在多種工業(yè)和消費品的生產(chǎn)過程中被大量使用，如防污和防水劑、地板蠟、消防泡沫等，特別是PFOA和PFOS，應(yīng)用范圍十分廣泛[2]。

由于C-F鍵的高鍵能，PFASs很難被分解，存在持久性、生物累積性、長距離遷移等問題，是無處不在的環(huán)境介質(zhì)，在世界各地的土壤、空氣、水、野生動植物和人類血清中均已被檢測到，且這些化合物的穩(wěn)定性確保了它們在環(huán)境和生物介質(zhì)中的持續(xù)存在[3]。因為缺乏對其潛在的對人類和生態(tài)健康影響的考慮，PFASs最初被認為是無毒的，但近二十年來關(guān)于其對人類和動物的毒性研究報道逐漸增多，全球?qū)FASs的使用和管理加強了限制[4]。由于工業(yè)發(fā)展的需求，PFASs的生產(chǎn)量和使用量很難縮減，于是產(chǎn)生了如六氟環(huán)氧丙烷二聚酸（HFPO-DA，商品名稱GenX）、六氟環(huán)氧丙烷三聚酸（HFPO-TA）等新型替代物，這類化合物在PFASs的碳鏈中插入了氧原子，被稱為全氟和多氟烷醚類化合物（PFPEs）[5]。

流行病學研究表明，特定PFASs暴露后會導致許多不良影響，包括免疫和甲狀腺功能改變、肝臟疾病、脂質(zhì)和胰島素失調(diào)、腎臟疾病、生殖和發(fā)育毒性及癌癥[6]。PFASs主要富集在血液、肝臟、肌肉和脾臟等器官，人體血液和肝臟中的濃度最高，而肝臟在新陳代謝中起到重要作用。目前關(guān)于PFASs的肝臟毒性的研究還在進行，且隨著PFASs結(jié)構(gòu)的變化，其肝臟毒性程度也不同?；诖?，本文討論了傳統(tǒng)與新型的PFASs暴露導致的體內(nèi)肝臟毒性及其機制。

1 PFASs的人體內(nèi)肝臟毒性

由于年齡、性別、接觸環(huán)境因素等不同，PFASs對人體健康的影響具有差異，已被報道的不良影響包括可能導致人體肝損傷及影響一些肝臟疾病的進程等。謝蕾等[7]采集了天津市某醫(yī)院31例肝癌患者的肝臟組織并檢測PFASs，發(fā)現(xiàn)在患者肝臟中以PFOS為主，占PFASs總含量的77%。LIU等[8]檢測了廣州市某醫(yī)院的55個有腫瘤與無腫瘤的肝臟樣本，結(jié)果同樣是PFOS的濃度最高。因此，盡管已被限制使用，這些傳統(tǒng)PFASs的肝毒性仍值得探究。目前，關(guān)于PFASs低濃度暴露對非職業(yè)人群造成直接肝臟危害的研究還不足，一些橫斷面研究因不能確定PFASs暴露與毒性反應(yīng)的因果關(guān)系而具有一定的局限性，但對探究PFASs的潛在危害有一定的意義。

1.1 體內(nèi)肝功能生物標志物變化

傳統(tǒng)與新型的PFASs暴露水平與人體肝功能標志物丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）等有相關(guān)性。PFASs的暴露可能會影響人體肝臟的生理功能，這可能由于PFASs在結(jié)構(gòu)上類似于脂肪酸，脂肪酸作用于肝細胞可使其發(fā)生變性。在謝蕾等[7]的研究中，PFOA的濃度與ALT之間存在顯著正相關(guān)性；兒童比成年人更容易受到PFASs的影響,可能與兒童身體負擔比成年人重且處于敏感的發(fā)育期有關(guān)[9]。SUNDERLAND等[10]評估了產(chǎn)前暴露于傳統(tǒng)PFASs與兒童肝臟損傷的血清生物標志物和血清代謝組學的改變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)孕婦懷孕期間接觸PFASs越多，兒童的肝酶水平就越高，且通過靶向分析測量兒童血清代謝組學發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前PFASs暴露對相關(guān)的氨基酸和甘油磷脂代謝存在顯著的干擾。YAO等[11]在中國山東一家氟化工廠附近的居民中收集了977個血清樣本，通過多元線性回歸模型和敏感性分析發(fā)現(xiàn)，新型PFASs（如PFO5DoDA）的水平也與肝功能標志物之間呈正相關(guān)。

1.2 肝臟疾病及作用機制

在一項調(diào)查法羅群島490名不同年齡兒童的血液PFASs濃度與血脂濃度相關(guān)性的縱向研究中，發(fā)現(xiàn)5歲和9歲時兒童的血清PFASs濃度與9歲時的血脂濃度呈正相關(guān)，這表明早期PFASs暴露可能會影響血脂濃度，從而增加后期發(fā)展為高脂血癥和心血管疾病的風險[12]。PFASs還可能是導致非酒精性脂肪肝（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）進展的重要毒物，PFASs可以通過其對核受體的多效性作用破壞肝臟脂質(zhì)、氨基酸代謝而引發(fā)NAFLD。在一項以臨床為基礎(chǔ)的研究中，大多數(shù)患有NAFLD的肥胖兒童患有與PFOS、PFHxS接觸相關(guān)的晚期疾病以及與NAFLD發(fā)病機制相關(guān)的脂質(zhì)和氨基酸途徑相關(guān)的疾病。兒童血漿PFASs濃度較高可能導致非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）和更晚期的纖維化，還會導致小葉和門脈炎癥的發(fā)生率增加[13]。NAFLD和其他肥胖相關(guān)疾病通常與低脂聯(lián)素和高瘦素有關(guān)，而脂聯(lián)素與PFOS、PFHxS接觸呈正相關(guān)，瘦素也與PFHxS和PFNA呈正相關(guān)，證明了PFASs與NAFLD的相關(guān)性。NAFLD發(fā)展到后期還可能會導致肝癌，而由于人群的選擇、致死率等原因，PFASs與人類晚期肝病和肝癌的相關(guān)性在技術(shù)上較難研究。在生產(chǎn)PFOA、PFOS的工廠與同地區(qū)另一間生產(chǎn)火車配件公司中選取一定數(shù)量男性工人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有較高概率接觸PFASs的實驗組成員的死亡率與肝癌、肝硬化的死亡率風險相關(guān)，說明高劑量暴露于PFASs可能會增加患肝臟疾病的風險[14]。

2 結(jié)語

在過去的幾十年中，PFASs在化工領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易分解的性質(zhì)也導致它們在環(huán)境中難以降解。在人體內(nèi)，肝臟是該類化合物的“蓄積池”，橫斷面研究證明PFASs在肝臟內(nèi)蓄積會影響肝功能生物標志物水平，干擾脂質(zhì)代謝過程，并可能會影響一些肝臟疾病的發(fā)展進程。然而，目前的流行病學研究往往圍繞特殊人群，動物實驗與體外實驗的劑量范圍又大多高于人體實際環(huán)境暴露量，導致這類化合物對人體毒性的直接證據(jù)不足。未來，研究應(yīng)重點考慮潛在的慢性暴露影響，開展與實際暴露劑量相關(guān)性較強的暴露實驗，并降低物種差異帶來的影響，優(yōu)化研究方法，積極尋找新靶點。人們對PFASs及其不斷產(chǎn)生的新型替代物對健康產(chǎn)生的不利影響還缺乏了解，因此應(yīng)盡快明確這一大類化合物對人類健康的危害性，把握其毒理學機制，對風險較大的化合物進行提前管控，完善健康風險評估。