任晨曦，曾常茜

（大連大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，遼寧大連 116622）

小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一類(lèi)固有免疫細(xì)胞，參與免疫監(jiān)視、信號(hào)傳遞、損傷反應(yīng)、吞噬細(xì)胞碎片和修復(fù)突觸等活動(dòng)[1]。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可調(diào)控NF-κB、MAPK、COX/PGE2等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-12（Interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induced Nitric Oxide Synthase，iNOS）等促炎細(xì)胞因子，損傷神經(jīng)細(xì)胞，參與阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇等神經(jīng)炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展[2-3]。

近期研究表明，銀杏葉、天麻、靈芝、遠(yuǎn)志、三七、川芎、知母等多種中藥可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而預(yù)防和改善小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥引起的相關(guān)疾病[4-10]。本文就中藥對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化調(diào)控作用及其機(jī)制作一介紹，旨在為小膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 中藥對(duì)活化小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控

1.1 NF-κB信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear Factor kappa-B，NF-κB）調(diào)控多種基因表達(dá)，是參與炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路。多種中藥可通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

MENG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物EGb 761可以抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB核轉(zhuǎn)位及TNF-α和IL-1β的釋放，從而抑制β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）活化小膠質(zhì)細(xì)胞。銀杏二萜內(nèi)酯也可調(diào)控Toll樣受體（Toll-Like Receptor，TLR)/髓樣細(xì)胞分化因子88（Myeloid Differentiation Factor 88，MyD88）/NF-κB信號(hào)通路，抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR2、TLR4、MyD88、p-TAK1、p-IkBk、p-IKKK蛋白表達(dá)以及NF-κB核轉(zhuǎn)位，減少炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放，從而抑制氧-糖剝奪/復(fù)氧活化小膠質(zhì)細(xì)胞[12]。

天麻酚類(lèi)化合物3,4-二羥基苯甲醛[5]和對(duì)甲氧基苯甲醇[13]可抑制LPS活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路的激活，減少炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放。在LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞中，靈芝酸可減少促炎癥相關(guān)蛋白iNOS、COX-2和TNF-α的表達(dá)水平，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活[14]；脫乙酰靈芝酸F（DeGA F）也可以減少NO產(chǎn)生，降低iNOS表達(dá)，調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，減少促炎因子釋放[6]。川芎嗪能在LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞中抑制NF-κB核易位，抑制促炎因子釋放[15]；在INF-γ活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，還可抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β釋放，促進(jìn)抑炎因子IL-4、IL-10釋放[7]。三七總皂苷可調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，抑制促炎因子TNF-α和IL-6表達(dá)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[16]。

CHEN等[8]研究表明，遠(yuǎn)志皂苷可減少促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β釋放，抑制NF-κB的上游激活因子及NF-κB核轉(zhuǎn)位，抑制Aβ42活化小膠質(zhì)細(xì)胞，具有減慢阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程的作用。WANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷B3可顯著抑制炎癥因子iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA及相關(guān)蛋白表達(dá)，通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路抑制LPS活化N9小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.2 MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）在基因表達(dá)調(diào)控中起到關(guān)鍵作用，是多種信號(hào)通路激活的重要途徑。多種中藥可調(diào)控MAPK信號(hào)通路的激活，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

在Aβ1-42活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，銀杏葉提取物EGb 761可抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α和IL-1β釋放，抑制p38 MAPK磷酸化，對(duì)改善阿爾茨海默病起到積極作用[11]。此外，銀杏二萜內(nèi)酯可下調(diào)p-JNK1/2和p-p38 MAPK的表達(dá)，抑制氧-糖剝奪/復(fù)氧活化小膠質(zhì)細(xì)胞，為臨床治療缺血性腦損傷提供新策略[12]。

在LPS活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，3,4-二羥基苯甲醛和對(duì)甲氧基苯甲醇可分別通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路的激活和JNK磷酸化抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，對(duì)緩解缺血性腦卒中等疾病起到積極作用[5,13]。靈芝酸可抑制LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞中MAPK信號(hào)通路，降低炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)水平[14]。知母皂苷元能在LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞中抑制促炎因子分泌，降低p38 MAPK磷酸化水平，上調(diào)PPARγ表達(dá)[17]。

1.3 COX/PGE2信號(hào)通路

前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是其重要限速酶。GARGOUR等[4]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物EGb 761能夠調(diào)控活化原代小膠質(zhì)細(xì)胞COX/PGE2信號(hào)通路，抑制PGE2釋放，下調(diào)促炎因子水平，抑制LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.4 Nrf2/HO-1信號(hào)通路

核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2）/血紅素氧合酶-1（Heme Oxygenase 1，HO-1）是細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的重要信號(hào)通路。天麻素可在氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)SD大鼠癲癇模型皮質(zhì)區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞中，上調(diào)Nrf2和HO-1蛋白表達(dá)，下調(diào)炎癥因子iNOS表達(dá)，從而減輕癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[18]。

1.5 TXNIP/NLRP3信號(hào)通路

硫氧還蛋白互作蛋白（Thioredoxin-Interacting Protein，TXNIP）/炎性小體（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）可通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。ZHOU等[9]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可抑制TXNIP/NLRP3通路相關(guān)蛋白表達(dá)，降低IL-1β、NLRP3、Caspase-1、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）及TXNIP蛋白表達(dá)水平，抑制LPS/ATP活化小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.6 PI3K/Akt信號(hào)通路

磷酸肌醇-3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，在細(xì)胞的增殖分化中發(fā)揮重要作用。WANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷t-HL可抑制iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA和蛋白表達(dá)，調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制LPS活化N9小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.7 STAT3/SOCS3信號(hào)通路

信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白-3（Signal Transducer and Activator of Transcription-3，STAT3）介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化，STAT3激活的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（Suppressor of Cytokine Signaling 3，SOCS3）可 負(fù)反饋調(diào)節(jié)STAT3的磷酸化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。ZHANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以在INF-γ活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，激活STAT3/SOCS3信號(hào)通路，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β釋放，促進(jìn)抑炎因子IL-4、IL-10釋放，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

2 中藥對(duì)活化小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥因子的調(diào)控

在小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥引發(fā)的相關(guān)疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥因子水平發(fā)生顯著變化，因此控制炎癥因子水平可能是治療相關(guān)疾病的一個(gè)可行途徑。

在雙環(huán)己酮草酰二腙活化小膠質(zhì)細(xì)胞中，銀杏內(nèi)酯B可抑制促炎因子iNOS、TNF-α的表達(dá)[19]；銀杏內(nèi)酯K可減少促炎因子iNOS、TNF-α和IL-6釋放，增加抗炎因子精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）釋放，從而減緩多發(fā)性硬化的進(jìn)程[20]。在LPS活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中，天麻酚類(lèi)化合物3,4-二羥基苯甲醛可降低IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE等促炎因子的水平[5]；對(duì)甲氧基苯甲醇可減少促炎因子TNF-α、PGE2、NO產(chǎn)生，增加抗炎因子IL-10、TGF-β釋放，對(duì)緩解缺血性腦卒中等疾病起到積極作用[13]。

CAI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可下調(diào)促炎因子IL-1β、IL-6、iNOS、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP-1）表達(dá)，增強(qiáng)抗炎因子TGF-β表達(dá)，抑制LPS或Aβ活化BV-2和原代小膠質(zhì)細(xì)胞。LU等[22]研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志皂苷可減少LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞中NO釋放，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloprotein-9，MMP-9）水平，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2釋放。知母皂苷元能在LPS活化小膠質(zhì)細(xì)胞活化中抑制NO釋放，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6分泌[17]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化對(duì)于腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)炎性疾病的發(fā)生起到重要作用。銀杏葉、天麻、靈芝、川芎、遠(yuǎn)志、三七、知母中的活性成分可通過(guò)調(diào)控NF-κB、MAPK、COX/PGE2、Nrf2/HO-1、TXNIP/NLRP3等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子和Arg-1、IL-10等抑炎因子釋放，從而抑制多種神經(jīng)炎性疾病模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，使用中藥防治小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性疾病具有理論依據(jù)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段，對(duì)于中藥中具體活性成分抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的機(jī)制尚不完全清晰，有待進(jìn)一步研究。