徐浩杰，王璐，吳楊，周佳鑫，趙麗丹

選擇性IgA缺乏癥(selective IgA deficiency，SIgAD) 是原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)中較為常見的一種類型，特征為4歲以上個體血清中IgA缺乏，而其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，且能排除其他導致低丙種球蛋白血癥的疾病[1]。兒童和成人均可發(fā)病，其在白種人發(fā)病率約為1/700，中國人和日本人發(fā)病率約為1∶18 000[2- 3]。SIgAD臨床表現(xiàn)多樣，無明顯癥狀，部分患者則表現(xiàn)為反復感染及過敏、自身免疫現(xiàn)象(autoimmune phenomena，AP)和腫瘤。約1/4患者可并發(fā)AP，發(fā)生率僅次于感染[4]。SIgAD本身無特殊治療手段，其預后主要與并發(fā)癥有關。本文回顧1999年10月至2019年10月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院收治的SIgAD患者并對其并發(fā)AP的臨床特征進行總結，以期提高對此類患者的臨床認知。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究回顧性分析1999年10月至2019年10月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院收治的SIgAD患者33例，所有患者均符合SIgAD診斷標準[1，5]：血清IgA水平<0.07 g/L，其他血清免疫球蛋白(IgG、IgM)水平正常，同時排除藥物、骨髓抑制等其他繼發(fā)原因所致的低丙種球蛋白血癥。AP定義為由自身免疫應答導致的組織器官損傷和功能障礙的一系列臨床表現(xiàn)。本文所涉及AP均經相關?？漆t(yī)師確認。

回顧病歷記錄，收集患者人口學特征、臨床資料、一般實驗室檢查、免疫學檢查和治療信息，并隨訪患者臨床結局。根據患者是否曾有過AP，將其分為并發(fā)AP組(SIgAD-AP)與不并發(fā)AP組(SIgAD-nAP)，對兩組患者的臨床特征進行對比。本研究經中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批通過(審批號：S-K1751)。

1.2 統(tǒng)計學分析

應用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。計數資料以例數(%)表示，兩組間比較采用卡方檢驗。對連續(xù)變量進行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布采用均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布者采用中位數(四分位間距)表示，組間比較采用秩和檢驗。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學特征

33例SIgAD患者，出現(xiàn)SIgAD相關癥狀時的年齡為19.0(10.0，39.0)歲，確診SIgAD的年齡為23.0(11.0，39.0)歲；其中男性患者20例，占比60.6%。

SIgAD-AP組14例(42.4%)，其中男性6例(42.9%)，男∶女比例3∶4。SIgAD-AP組患者診斷SIgAD的中位年齡為22.5(8.3，34.5)歲，診斷AP中位年齡為16.5(8.3，29.5)歲，從出現(xiàn)癥狀到確診AP的中位時間為0.4年，7例SIgAD-AP患者診斷AP時間早于SIgAD。SIgAD-nAP組19例(57.6%)，其中男性患者14例(73.7%)，診斷SIgAD的中位年齡為23.0(15.0，50.0)歲。兩組患者的性別(P=0.152)和年齡(P=0.392)無統(tǒng)計學差異(表1)。

2.2 SIgAD-AP組的自身免疫現(xiàn)象

在14例SIgAD-AP患者中，其自身免疫現(xiàn)象包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)4例(28.6%)，幼年型特發(fā)性關節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)2例(14.3%)，白癜風2例(14.3%)，成人Still病、干燥綜合征、川崎病、1型糖尿病、多發(fā)性肌炎、未分化結締組織病、免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)、系統(tǒng)性血管炎等各1例(7.1%)。其中2例患者并發(fā)出現(xiàn)2種AP，分別為多發(fā)性肌炎并發(fā)白癜風、未分化結締組織病并發(fā)ITP。1例血管炎患者因同時并發(fā)肺癌，不除外肺癌繼發(fā)血管炎可能。

共有8例(24.2%)患者檢出抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)陽性，3例患者檢出抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽性。8例ANA陽性者中7例(21.2%)確診存在AP，包括4例SLE，1例JIA，1例干燥綜合征，1例未分化結締組織病并發(fā)ITP。其中1例SLE患者同時有抗SSA，抗SSB抗體和p-ANCA陽性，其余患者無其他自身抗體陽性。

2.3 SIgAD患者的并發(fā)癥

2.3.1 感染：在33例SIgAD患者中，17例(51.5%)患者報告存在感染表現(xiàn)，其中呼吸道感染患者13例(39.4%)，消化道感染患者6例(18.2%)，2例(6.1%)患者同時存在上述兩個部位感染。14例SIgAD-AP組中9例(64.3%)患者存在感染，這9例患者均存在呼吸道感染，1例同時并發(fā)消化道感染。在19例SIgAD-nAP組患者中，8例(42.1%)報告存在感染，其中呼吸道感染4例(21.1%)，消化道感染5例，1例同時存在上述兩個部位感染(表1)。

4例(12.1%)患者報告存在結核感染，其中3例(9.1%)發(fā)生于SIgAD-nAP組患者，分別為肺結核1例、腸結核1例，多發(fā)部位結核(胃、腸、肝結核)1例。SIgAD-AP組1例患者存在結核感染，為肺結核。10例(30.3%)患者存在病毒感染，其中SIgAD-nAP組、SIgAD-AP組患者各5例(26.3%vs.35.7%)，SIgAD-AP組5例患者感染病毒類型為：EB病毒3例，流感病毒1例，風疹病毒并發(fā)單純皰疹病毒1例；SIgAD-nAP組5例患者感染病毒類型為：巨細胞病毒3例，乙肝病毒1例，EB病毒1例。存在真菌感染患者3例(9.1%)，其中兩例(6.1%)發(fā)生于SIgAD-AP組，為白色念珠菌感染；1例(3.0%)發(fā)生于SIgAD-nAP組，為酵母菌感染(表1)。存在寄生蟲感染患者兩例(6.1%)，均在SIgAD-nAP組，均系藍氏賈第鞭毛蟲感染。

2.3.2 腫瘤：SIgAD患者腫瘤發(fā)病率為12.1%(4/33)，SIgAD-AP組中有1例患者發(fā)生腫瘤為肺癌。SIgAD-nAP組患者有3例發(fā)生腫瘤，分別為非霍奇金淋巴瘤(外周T細胞淋巴瘤)，胃癌(中-低分化腺癌)，系統(tǒng)性淀粉樣變并發(fā)Castleman病(多中心，混合型)。

2.3.3 過敏：明確報告存在過敏患者為2例(6.1%)，均出現(xiàn)在SIgAD-nAP組。1例為過敏性休克，1例為過敏性鼻炎。

2.4 疾病轉歸

對所有患者進行電話隨訪，平均隨訪時間為116.0(54.0，159.0)個月。SIgAD-nAP患者中2例(10.5%)失訪，2例(10.5%)死亡。2例死亡患者均患有惡性腫瘤，1例為T 細胞非霍奇金淋巴瘤，1例為系統(tǒng)性淀粉樣變，前者死因為過敏性休克，后者死因為全身多臟器衰竭。1例患者后續(xù)進展至普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)。SIgAD-AP組患者1例(7.1%)死亡，為肺癌并發(fā)血管炎，死因為呼吸循環(huán)衰竭，余患者截止隨訪病情穩(wěn)定(表1)。

表1 并發(fā)自身免疫現(xiàn)象與不并發(fā)自身免疫現(xiàn)象SIgAD患者臨床特征和轉歸比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and outcomes of SIgAD-AP Group and SIgAD-nAP Group

3 討論

SIgAD是常見的原發(fā)性免疫缺陷病。歐洲2004年至2011年關于原發(fā)性免疫缺陷病患者數據庫報告稱，CVID 是該庫中最常見的免疫缺陷類型，占21%，而選擇性 IgA 缺陷占10.4%。性別方面，雖然男性IgA水平通常較女性更高，但男性SIgAD患病率高于女性[6]，本隊列中，男性SIgAD患病率為60.6%(20/33)，與既往研究一致。SIgAD-AP組患者女性比例較SIgAD-nAP組為高(57.1%vs.26.3%，P=0.152)，提示女性SIgAD患者可能更容易出現(xiàn)AP，這與一般人群中女性更易患自身免疫性疾病相一致。

SIgAD病理機制未明，可能包括B細胞成熟的固有缺陷、輔助性T細胞功能障礙、細胞因子通路異常等[7]?；颊咄庵苎墒霣細胞數量并不減低，但淋巴組織中特別是扁桃體和胃腸道黏膜下淋巴細胞中分泌IgA的成熟B細胞和漿細胞缺乏，提示成熟B細胞向漿細胞分化成熟過程存在缺陷[8-9]。IgA是黏膜免疫的重要組分，通過與細菌、病毒等結合防止其附著侵襲黏膜屏障以發(fā)揮抗炎作用[10]。此類抗原的及時清除，有利于減少AP的發(fā)生。病原體及其抗原組分穿過黏膜屏障，可能引起炎癥反應和自身免疫應答，如A組鏈球菌對心肌肌球蛋白的分子模擬引起心肌炎和風濕性瓣膜病變，肺炎克雷伯菌對人類白細胞抗原-B27的分子模擬參與脊柱關節(jié)炎發(fā)生，空腸彎曲桿菌模擬周圍神經抗原引起吉蘭-巴雷綜合征等[11-13]。

SIgAD臨床表現(xiàn)異質性較大，可有無癥狀型(僅為檢查意外發(fā)現(xiàn))、輕癥型、反復感染型，也可并發(fā)AP、過敏、腫瘤等，其中并發(fā)AP并非罕見，25.5%到31.7%的SIgAD患者存在AP，遠較一般人群為高[14-16]。Ammann等[17]曾報道SIgAD患者中50%可伴發(fā)各種AP，40%的SIgAD患者可出現(xiàn)自身抗體陽性；一項28例中國人群SIgAD隊列研究結果提示，自身抗體陽性者約占41.91%[18]。本隊列中，ANA陽性率24.2%，并發(fā)AP的比例為42.4%，在SIgAD并發(fā)的AP中最多見的是SLE，且4例SLE患者均并發(fā)狼瘡腎炎，提示 SIgAD并發(fā)AP較為常見，可出現(xiàn)經典的以自身抗體為特征的彌漫性結締組織病，且可伴有典型臟器受累。

SIgAD最常出現(xiàn)的感染類型為慢性、反復發(fā)作性呼吸系統(tǒng)感染，也可出現(xiàn)消化道、泌尿道或顱內感染，但并發(fā)感染概率較其他類型PID為低，病情也相對較輕，易感的病原微生物與其他類型抗體缺陷癥相比亦無明顯區(qū)別[19- 20]。 Weber-Mzell等[6]報道患有SIgAD的兒童中57.8%并發(fā)有肺炎，14%并發(fā)支氣管擴張。在本隊列中呼吸道感染的發(fā)生率接近40%，且并發(fā)AP組高于非AP組(64.3%vs. 21.1%，P=0.031)，但兩組在感染的病原體方面未見到明顯差異。

此外，本病分泌型IgA的缺乏使食物源性抗原被吸收入血的概率增加，導致本病患者好發(fā)過敏癥。Dominguez等[21]報道，18.78%的SIgAD患者出現(xiàn)過敏表現(xiàn)(包括12.1%哮喘、8.8%鼻炎、3.6%特應性皮炎和4.2%食物過敏)，而同期普通人群中這一比例為1.14%。本隊列患者中僅2例(6.1%)存在過敏反應，可能與樣本量較小和關注程度不足有關，應在更大樣本人群中觀察。

一項西班牙人SIgAD的研究結果顯示惡性腫瘤患病率為1.5%，包括霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、Burkitt淋巴瘤和神經節(jié)神經瘤[22]。本隊列中共有4例患者發(fā)生腫瘤，2例為血液系統(tǒng)腫瘤(淋巴瘤、系統(tǒng)性淀粉樣變)，2例為實體瘤(肺癌、胃癌)，腫瘤發(fā)病率為12.1%，較上述隊列高，可能與本隊列患者均來自住院患者，病情相對較重有關。未發(fā)現(xiàn)AP組與非AP組腫瘤發(fā)生率有顯著差異，提示SIgAD是否發(fā)生自身免疫與是否發(fā)生腫瘤之間并無關聯(lián)，不過還需要在更大樣本中觀察。

總之，SIgAD患者并發(fā)AP并不少見，對SIgAD患者病情評估時需注意篩查AP，對于自身免疫病患者出現(xiàn)顯著IgA減低者也需警惕SIgAD的存在。