葉菁，徐睿，邱前輝，楊貴，陳建軍，曾明，余少卿，李健，楊玉成，王洪田，王向東，姜彥，王天生，趙可慶，張維天，孟娟，孟粹達(dá)，許元騰，謝志海，孫悅奇，唐雋，文譯輝，石照輝，許成利，王英，劉鋒，楊艷莉，陸美萍，婁鴻飛，喻國(guó)凍，葉惠平，魏欣，孫斌，安云芳，孫亞男，顧瑜蓉，張?zhí)旌纾土_，孫娜，羅慶，鄧玉琴，楊欽泰，許昱，李華斌，中國(guó)鼻病研究協(xié)作組

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是患者暴露于變應(yīng)原后，主要由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜慢性炎癥性非感染性疾病[1]。AR目前的一線治療方案為鼻用激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等，大多數(shù)患者控制良好，但仍有少部分中重度AR患者效果欠佳。近年來(lái)，國(guó)際多項(xiàng)研究顯示，抗IgE單抗能夠較為有效且安全的應(yīng)用于AR的治療，有望成為治療AR的一項(xiàng)新方法?；诖耍袊?guó)鼻病研究協(xié)作組組織國(guó)內(nèi)中青年鼻科專家制定了本共識(shí)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)抗IgE單抗治療AR的認(rèn)識(shí)，規(guī)范臨床應(yīng)用。

1 AR的定義、發(fā)病機(jī)制和診斷

1.1 AR的癥狀與體征

AR的典型癥狀為陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞；以塵螨、動(dòng)物皮屑等室內(nèi)變應(yīng)原為主要致病因素者表現(xiàn)為常年性發(fā)作?；ǚ圻^(guò)敏患者常伴有眼癢、流淚、眼紅和灼熱等眼部癥狀。IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病常引起全身多系統(tǒng)損害，故AR患者常伴發(fā)各種變應(yīng)性并發(fā)癥[2]。40%的AR患者并發(fā)支氣管哮喘，82%的AR患者并發(fā)變應(yīng)性結(jié)膜炎[3]，慢性鼻竇炎患者的變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性率可達(dá)53%[4]，60%的特應(yīng)性皮炎患者可并發(fā)AR[5]。

AR表現(xiàn)為雙側(cè)鼻黏膜蒼白水腫，鼻腔有多量水樣分泌物。伴發(fā)變應(yīng)性結(jié)膜炎者可表現(xiàn)為結(jié)膜充血和水腫，還可有乳頭樣反應(yīng)。AR患者伴發(fā)哮喘、特應(yīng)性皮炎時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)的肺部、皮膚體征。

1.2 AR的病理生理學(xué)

IgE是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制中核心的免疫球蛋白，是AR鼻黏膜炎癥反應(yīng)的核心[1]。當(dāng)致敏機(jī)體暴露于變應(yīng)原時(shí)，B細(xì)胞活化并分化成漿細(xì)胞，合成并分泌IgE[6]。IgE主要與表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面的親和力受體(high-affinity receptors，F(xiàn)cεRI)結(jié)合，介導(dǎo)變應(yīng)性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。

當(dāng)變應(yīng)體質(zhì)人群首次吸入變應(yīng)原時(shí)，變應(yīng)原被樹突狀細(xì)胞識(shí)別并捕獲，激活變應(yīng)性炎癥應(yīng)答，誘導(dǎo)患者鼻腔局部黏膜產(chǎn)生特異性IgE，并與聚積在鼻黏膜上的肥大細(xì)胞表面FcεRI結(jié)合，機(jī)體進(jìn)入致敏狀態(tài)[8]。當(dāng)機(jī)體再次暴露于變應(yīng)原時(shí)，變應(yīng)原與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，活化效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致組胺、白三烯、白細(xì)胞介素等炎性介質(zhì)釋放。鼻黏膜的感覺(jué)神經(jīng)末梢和血管被炎性介質(zhì)刺激，興奮副交感神經(jīng)，引起鼻黏膜血管擴(kuò)張和腺體分泌增加，導(dǎo)致鼻癢、噴嚏、清水樣涕等癥狀，AR長(zhǎng)時(shí)間發(fā)病后炎癥會(huì)累及下呼吸道引發(fā)咳嗽、哮喘等[9]。

1.3 AR的診斷

1.3.1 AR的診斷依據(jù)：AR的診斷依據(jù)典型的臨床癥狀和相關(guān)的變應(yīng)原檢測(cè)。變應(yīng)原檢測(cè)包括體內(nèi)和體外檢測(cè)，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin tests and skin prick tests，SPTs)和鼻腔激發(fā)試驗(yàn)是常用的體內(nèi)檢測(cè)方法，總IgE與特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測(cè)是常用的體外檢測(cè)方法[1]。

1.3.2 總IgE與sIgE檢測(cè)意義：對(duì)于AR患者，推薦總IgE與sIgE同時(shí)檢測(cè)，兩者不受患者皮膚及用藥情況的限制，診斷性能與SPT相似，但特點(diǎn)不同。

血清總IgE水平升高僅能提示變應(yīng)性疾病的可能性，其臨床意義有限，不能作為AR的獨(dú)立診斷依據(jù)。寄生蟲感染、變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、免疫系統(tǒng)缺陷性疾病，以及其他因素(如年齡、種族等)均可使總IgE水平增高。此外，約有1/3的常年性AR患者血清總IgE水平在正常范圍[1]。

血清sIgE水平可以客觀反映機(jī)體的致敏情況，通常情況下，超過(guò)血清sIgE臨界值(0.35 kU/L)即為陽(yáng)性，提示機(jī)體處于致敏狀態(tài)[1]。此外，sIgE的分級(jí)與疾病嚴(yán)重程度不一定相關(guān)，sIgE陽(yáng)性也不一定會(huì)引起臨床癥狀。

2 抗IgE治療的作用機(jī)制以及抗IgE單抗治療AR的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和評(píng)價(jià)

2.1 核心作用機(jī)制

當(dāng)前的抗IgE治療主要是抗IgE人源化單克隆抗體奧馬珠單抗，它具有親和力高和不良免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低的特性[10]。奧馬珠單抗治療變應(yīng)性疾病具有兩條核心機(jī)制，一是減少游離IgE數(shù)量并降低游離IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面高親和力受體結(jié)合水平，二是下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面高親和力受體的表達(dá)[11]。奧馬珠單抗特異性識(shí)別游離IgE的Cε3結(jié)構(gòu)域，直接結(jié)合血循環(huán)中的游離IgE，使游離IgE數(shù)量減少，并通過(guò)降低游離IgE與效應(yīng)細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等)表面的FcεRI結(jié)合，以避免效應(yīng)細(xì)胞的激活，進(jìn)一步影響細(xì)胞脫顆粒、炎癥介質(zhì)的釋放水平，從而阻斷變應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[11]。有研究顯示奧馬珠單抗降低變應(yīng)性哮喘患者的游離IgE數(shù)量的效應(yīng)在停藥1年后仍持續(xù)存在[12]。奧馬珠單抗可降低效應(yīng)細(xì)胞表面52%～83%FcεRI的表達(dá)[13]，當(dāng)患者接受奧馬珠單抗治療后，由于其直接靶向體內(nèi)游離IgE，IgE無(wú)法與效應(yīng)細(xì)胞表面的FcεRI結(jié)合，造成FcεRI被內(nèi)吞增快，炎癥介質(zhì)釋放水平得以降低，對(duì)速發(fā)相和遲發(fā)相變應(yīng)反應(yīng)均有抑制作用。

2.2 潛在免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

有研究顯示，奧馬珠單抗可能通過(guò)抑制B細(xì)胞活化，減少B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，隨著漿細(xì)胞的程序性凋亡，產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞數(shù)量不斷減少，最終導(dǎo)致IgE的生成減少[14]。當(dāng)奧馬珠單抗以說(shuō)明書劑量給藥時(shí)，與IgE結(jié)合主要形成三聚體復(fù)合物[15]，復(fù)合物中的IgE捕獲變應(yīng)原能力仍存在，進(jìn)而減少與效應(yīng)細(xì)胞表面IgE與變應(yīng)原結(jié)合的機(jī)會(huì)，從而減少效應(yīng)細(xì)胞活化釋放組胺等炎性物質(zhì)[10]。此外，研究證實(shí)奧馬珠單抗可明顯增加鼻病毒感染誘導(dǎo)的干擾素α的分泌水平，進(jìn)而可增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗病毒應(yīng)答[16-17]。

2.3 抗IgE單抗治療AR的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和評(píng)價(jià)

目前奧馬珠單抗是全球唯一獲批的抗IgE治療生物制劑，其在日本被批準(zhǔn)用于經(jīng)藥物和非藥物干預(yù)無(wú)效的重癥AR。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究顯示，奧馬珠單抗治療AR可以減輕患者癥狀，減少急救藥物的使用，改善生活質(zhì)量(表1)[18- 24]。

表1 抗IgE單抗治療變應(yīng)性鼻炎循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Table 1 Evidence-based medical evidence of anti-IgE monoclonal antibody in the treatment of allergic rhinitis

奧馬珠單抗治療可顯著降低患者鼻炎癥狀評(píng)分[19- 22]，接受奧馬珠單抗治療3年的哮喘并發(fā)AR患者，治療6個(gè)月后鼻炎癥狀視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)降低約30%，治療1年后鼻炎癥狀VAS評(píng)分降低>90%；改良的Lund-Kennedy(Modified Lund-Kennedy，MLK)鼻內(nèi)鏡評(píng)分降低約20%，治療3年后MLK評(píng)分可降低約85%[22]。

奧馬珠單抗治療可顯著提高患者生活質(zhì)量[19- 22]，同時(shí)可顯著減少激素等伴隨藥物的使用[23]。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究顯示，奧馬珠單抗治療哮喘并發(fā)AR患者6個(gè)月后100%患者可減少鼻用激素、長(zhǎng)效β2受體拮抗劑(long-acting beta agonist，LABA)、短效β2受體拮抗劑(short-acting beta agonist，SABA)、口服糖皮質(zhì)激素(oral corticosteroids，OCS)、抗白三烯藥物、抗組胺藥等伴隨藥物使用劑量，55%的患者可減少伴隨藥物使用種類，18%的患者可停用包括激素在內(nèi)的伴隨藥物[23]。

奧馬珠單抗治療AR患者安全性與耐受性良好[20- 22]，不同給藥方式和不同給藥劑量對(duì)治療季節(jié)性AR患者無(wú)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生[25]，奧馬珠單抗治療AR患者的安全性與安慰劑相當(dāng)[22]。

奧馬珠單抗治療季節(jié)性AR患者可顯著縮短藥物使用療程[21]，可以顯著降低血清游離IgE和對(duì)鼻變應(yīng)原激發(fā)的臨床應(yīng)答[26]，可以顯著降低季節(jié)性AR患者鼻分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白和類胰蛋白酶水平[27]。

除AR外，奧馬珠單抗對(duì)變應(yīng)性哮喘[28]、慢性自發(fā)性蕁麻疹[29]、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉[30]也有很好的療效。在真實(shí)世界中，哮喘患者對(duì)奧馬珠單抗治療依從性較好，總體依從率為90.7%，治療時(shí)間>4年的患者依從率可達(dá)100%[31]。

3 抗IgE單抗治療AR的適應(yīng)證、禁忌證及用藥方法

3.1 適應(yīng)證

奧馬珠單抗目前在中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局獲批的適應(yīng)證為成人和6歲以上兒童中-重度持續(xù)性變應(yīng)性哮喘以及成人和青少年(12歲及以上)抗組胺藥控制不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹，并于2019年在日本獲批用于變應(yīng)原回避聯(lián)合鼻用糖皮質(zhì)激素和化學(xué)受體拮抗劑治療控制不佳的重度季節(jié)性AR的治療[32]。目前在中國(guó)，奧馬珠單抗治療變應(yīng)性鼻炎的適應(yīng)證尚處于申報(bào)階段(須待藥監(jiān)部門審核批準(zhǔn))，臨床上暫時(shí)屬于超適應(yīng)證用藥。

為了更好的指導(dǎo)奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用，參考當(dāng)前國(guó)內(nèi)外AR診療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本專家共識(shí)推薦奧馬珠單抗用于對(duì)癥藥物(鼻噴和/或口服糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗白三烯藥)規(guī)范性治療仍不能充分控制的中-重度季節(jié)性或常年性AR[1]，尤其強(qiáng)調(diào)奧馬珠單抗對(duì)進(jìn)行變應(yīng)原特異性免疫治療的AR患者、AR并發(fā)難治性變應(yīng)性哮喘患者[22- 23]及AR并發(fā)慢性蕁麻疹患者可有特別獲益[33]。臨床使用過(guò)程中，本專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)與符合適應(yīng)證的AR患者進(jìn)行充分溝通，使患者了解該藥治療變應(yīng)性鼻炎的國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢(shì)、安全性及療效，獲得患者的知情同意。

3.2 禁忌證

對(duì)奧馬珠單抗活性成分(抗IgE抗體)或其他任何輔料(包括蔗糖、L-組氨酸、L-鹽酸組氨酸-水合物和聚山梨酯20)有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用[10]。奧馬珠單抗不適于AR并發(fā)哮喘的急性發(fā)作或急性加重期治療[34]。蠕蟲等寄生蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，特別是到蠕蟲感染盛行的地區(qū)長(zhǎng)期旅行或居住時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用奧馬珠單抗[10]。如果患者對(duì)推薦的抗蠕蟲治療沒(méi)有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用奧馬珠單抗。

3.3 用法用量

使用奧馬珠單抗治療AR可對(duì)照哮喘劑量表。計(jì)算患者使用奧馬珠單抗劑量時(shí)，應(yīng)依據(jù)患者基線時(shí)總IgE(IU/mL，治療開始前測(cè)定)和體質(zhì)量(kg)，參照奧馬珠單抗推薦劑量表，確定合適的給藥劑量(單次給藥劑量范圍為75～600 mg)和給藥頻率(每2周或4周給藥1次)(表2)。若每次給藥劑量不多于150 mg，則選取1個(gè)部位皮下注射；若劑量超過(guò)150 mg，則按需選取1～4個(gè)部位進(jìn)行皮下注射。推薦最大每次給藥劑量為600 mg，間隔2周1次。

表2 奧馬珠單抗推薦劑量表(mg)Table 2 Recommended Omalizumab dose table(mg)

患者總IgE<30 IU/mL 或>1500 IU/mL或體質(zhì)量<20 kg或>150 kg均超出奧馬珠單抗適用范圍，原則上不建議使用奧馬珠單抗[55]。但根據(jù)奧馬珠單抗相關(guān)RCT研究，總IgE在1 500～2 000 IU/mL時(shí)，可考慮奧馬珠單抗按最大給藥劑量用藥，以降低患者血清游離IgE[12，33]。

3.4 圍治療期注意事項(xiàng)

由于注射奧馬珠單抗可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，所以應(yīng)在具備留觀條件和搶救過(guò)敏性休克相關(guān)醫(yī)療設(shè)施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射。注射人員須為經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師或護(hù)士。注射部位為上臂的三角肌區(qū)，特殊原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿部位進(jìn)行注射。只能進(jìn)行皮下注射給藥，不可以靜脈注射或肌肉注射給藥。全球報(bào)告顯示，奧馬珠單抗注射后有0.2%的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率[35]。大多數(shù)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間不超過(guò)給藥后2 h。應(yīng)密切觀察注射奧馬珠單抗注射后是否存在有過(guò)敏反應(yīng)，推薦前3次注射后觀察不少于1 h[36- 37]。

4 抗IgE單抗治療AR的臨床管理

4.1 奧馬珠單抗療程

對(duì)于季節(jié)性AR患者，推薦在過(guò)敏高發(fā)季節(jié)癥狀出現(xiàn)后盡早開始治療，至少應(yīng)用12周，然后根據(jù)患者應(yīng)答情況再評(píng)估是否需要繼續(xù)治療。對(duì)于常年性AR患者的治療，推薦參照過(guò)敏性哮喘適應(yīng)證的用藥療程，用藥16周時(shí)，初步評(píng)估患者鼻炎控制情況和癥狀嚴(yán)重程度，以判斷奧馬珠單抗治療的有效性[1，10]。對(duì)于應(yīng)答顯著改善的患者，建議繼續(xù)治療；對(duì)于中等應(yīng)答或應(yīng)答情況判斷不明確的患者，建議延長(zhǎng)治療，6個(gè)月或6～12個(gè)月后再次評(píng)估；對(duì)于無(wú)應(yīng)答的患者，建議停止治療。推薦至少持續(xù)治療12個(gè)月，后繼續(xù)維持原足量方案治療6個(gè)月，也可以酌情選擇其他治療方案(單次給藥量減半或治療間隔時(shí)間增加1倍)[1，10]。季節(jié)性加重的患者建議根據(jù)病情在秋或/和春季到來(lái)前提前使用奧馬珠單抗4～6周[1，10]。

4.2 AR療效評(píng)估方法

AR的治療效果包括近期療效(治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià))和遠(yuǎn)期療效(治療結(jié)束后至少1年進(jìn)行評(píng)價(jià))兩個(gè)方面。臨床常用癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分評(píng)估治療效果。鼻炎癥狀VAS評(píng)分主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括4個(gè)鼻部癥狀和2個(gè)眼部癥狀，鼻部癥狀有噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞，眼部癥狀有眼癢/異物感/眼紅、流淚，在治療前后進(jìn)行單個(gè)癥狀評(píng)分和/或?qū)Ρ遣俊⒀鄄康母纳魄闆r評(píng)估。VAS評(píng)分法簡(jiǎn)單易操作，可量化評(píng)價(jià)AR嚴(yán)重度，根據(jù)VAS評(píng)分，AR的癥狀可分為輕、中、重度，1～3分為輕度，4～7分為中度，8～10分為重度[1]。

健康相關(guān)生活質(zhì)量(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)評(píng)分量表是目前AR患者使用最廣泛的評(píng)估方法[1]。RQLQ評(píng)分量表分為標(biāo)準(zhǔn)版(7個(gè)方面共28個(gè)項(xiàng)目)、兒童版(5個(gè)方面共23個(gè)項(xiàng)目)、青少年版(6個(gè)方面共25個(gè)項(xiàng)目)，分別供18歲以上成人、6～12歲、12～17歲年齡段的人使用。臨床推薦使用經(jīng)授權(quán)的漢化版RQLQ[1，38]。

4.3 治療中斷處理

若患兒治療期間因故中斷用藥，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)治療。既往研究顯示，奧馬珠單抗治療AR中斷3個(gè)月后重新恢復(fù)治療，療效與停藥前相似[39]。治療中斷時(shí)間不超過(guò)1年，仍根據(jù)首次劑量確定時(shí)檢測(cè)的血清總IgE水平和體質(zhì)量，計(jì)算給藥劑量和注射頻率；當(dāng)治療中斷時(shí)間大于或等于1年，應(yīng)重新檢測(cè)血清總IgE水平和體質(zhì)量，再確定給藥劑量和注射頻率[10]。

4.4 與其他藥物協(xié)同治療

參考已獲批AR適應(yīng)證的奧馬珠單抗日本說(shuō)明書，推薦奧馬珠單抗為H1抗組胺藥的附加治療，即在原有抗組胺藥基礎(chǔ)上參考劑量表使用奧馬珠單抗治療。

4.5 與AIT聯(lián)合應(yīng)用

變應(yīng)原特異性免疫治療(allergic immunotherapy，AIT)是針對(duì)變應(yīng)原介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病的對(duì)因治療，通過(guò)逐步增加患者接觸變應(yīng)原提取物的劑量，誘導(dǎo)患者機(jī)體對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，使患者再次接觸變應(yīng)原時(shí)癥狀明顯減弱，甚至無(wú)癥狀發(fā)生。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)可供臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗種類，免疫治療適用于由屋塵螨、粉塵螨以及黃花蒿花粉過(guò)敏導(dǎo)致的AR，較少合并其他變應(yīng)原(1～2種)，單一塵螨或蒿屬花粉過(guò)敏的患者最適用[1]。AIT目前在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用存在一定局限性，存在使用禁忌證(如哮喘未控制)，具有潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)(包括局部和全身不良反應(yīng))，患者治療依從性不佳，無(wú)法滿足多重過(guò)敏等問(wèn)題[1，40- 42]，奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療可相輔相成。

奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療時(shí)，奧馬珠單抗劑量與頻率基于患者基線時(shí)體質(zhì)量與總IgE參考劑量表選擇。對(duì)于有潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦在AIT啟動(dòng)之前，先使用奧馬珠單抗治療1～2個(gè)月，在啟動(dòng)AIT治療后，奧馬珠單抗至少應(yīng)與AIT重疊治療2個(gè)月。

已有多項(xiàng)RCT研究和Meta分析證實(shí)奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療的有效性與安全性，已確定聯(lián)合治療能提供比單用AIT更好的療效和更低的不良事件，可顯著降低AIT引起過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(表3)[43-45]。與單獨(dú)使用AIT相比，奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療AR可顯著降低患者癥狀負(fù)荷與癥狀評(píng)分[43，45]，減少有癥狀的天數(shù)[46]，減少急救藥物的使用[46]。奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療哮喘并發(fā)AR患者可顯著提高哮喘和AR相關(guān)生活質(zhì)量[45，47]。奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療可提高治療有效率，一項(xiàng)研究顯示奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎并發(fā)哮喘患者可將治療有效率從37%提高至73%[47]。奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療有助于治療AR，尤其對(duì)于多重過(guò)敏患者。

表3 奧馬珠單抗聯(lián)合AIT治療證據(jù)匯總Table 3 Summary of evidence for omalizumab in combination with AIT

4.6 抗IgE治療后總IgE檢測(cè)指標(biāo)分析

在治療期間，奧馬珠單抗會(huì)和游離IgE結(jié)合，形成奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物。相比于游離IgE，復(fù)合體物的清除速率更慢，血清IgE半衰期為2.4 d，結(jié)合奧馬珠單抗后半衰期延長(zhǎng)至20～26 d[25]。而總IgE的檢測(cè)包括游離IgE和結(jié)合IgE，因清除減慢，用藥后測(cè)總IgE水平較基線升高，升高程度取決于基線總IgE水平和奧馬珠單抗使用劑量[25]。因?yàn)榍宄郎p慢導(dǎo)致總IgE水平升高，因此奧馬珠單抗用藥后總IgE升高不代表過(guò)敏反應(yīng)的加重，而是從側(cè)面說(shuō)明奧馬珠單抗與游離IgE的有效結(jié)合，故有研究證實(shí)使用奧馬珠單抗后短期總IgE檢測(cè)結(jié)果升高可代表患者應(yīng)答[48]。

5 抗IgE治療的不良反應(yīng)及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的急救處理

常見(jiàn)奧馬珠單抗治療不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、上腹痛和注射部位不良反應(yīng)，如注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢，這些反應(yīng)多為輕度或中度[19- 21]。

根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，奧馬珠單抗的相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)死亡率為0.87%，與AIT及度普利尤單抗相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示接受生物制劑治療的患者均需要被密切觀察[49]。

奧馬珠單抗絕大部分常見(jiàn)不良反應(yīng)均發(fā)生于首次注射后2 h觀察期內(nèi)，且均為一過(guò)性，不需要特別處理。遇到對(duì)奧馬珠單抗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者，如出現(xiàn)支氣管痙攣，低血壓或其他提示全身性過(guò)敏反應(yīng)的體征和癥狀[50]，需要立即評(píng)估呼吸、循環(huán)功能障礙及暴露的環(huán)境，及時(shí)進(jìn)行救治，肌注腎上腺素仍然是處理嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的一線治療。此外，可根據(jù)患者情況考慮靜脈給藥糖皮質(zhì)激素、吸入支氣管擴(kuò)張劑以及相關(guān)支持治療等。

6 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估

日本是全球最先批準(zhǔn)奧馬珠單抗治療AR適應(yīng)證的國(guó)家，也最先進(jìn)行研究以探索奧馬珠單抗治療AR的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益。根據(jù)日本人口和38.8%的AR患病率計(jì)算，使用奧馬珠單抗治療可為AR患者在3周時(shí)間內(nèi)減少1/3因鼻炎造成的生產(chǎn)力損失，約為3 360萬(wàn)工作小時(shí)，避免經(jīng)濟(jì)損失約7.3億美元[51]。研究結(jié)果表明，AR與高血壓、糖尿病等疾病相似，對(duì)患者個(gè)人和整個(gè)社會(huì)都存在長(zhǎng)期慢性經(jīng)濟(jì)損害，奧馬珠單抗治療可有效避免患者因疾病產(chǎn)生的生產(chǎn)力損失[51]。從近年來(lái)流調(diào)數(shù)據(jù)分析，AR在年輕人群中患病率明顯升高，生產(chǎn)力損失對(duì)他們來(lái)說(shuō)影響更大，所以更應(yīng)關(guān)注AR治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益[51]。

7 未來(lái)展望

AR是典型的IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病，常規(guī)治療措施包括變應(yīng)原回避、藥物治療和AIT[1，52- 53]。國(guó)際研究已證實(shí)抗IgE單抗治療AR具有良好療效和安全性，并在日本獲批用于AR的治療。但值得注意的是，抗IgE單抗目前尚未獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)治療AR，故對(duì)于其規(guī)范化治療、用藥安全性及臨床應(yīng)用等方面仍需進(jìn)一步探索。此外，除奧馬珠單抗以外，阻斷IgE/FceR1信號(hào)通路且結(jié)合IgE的親和力高于奧馬珠單抗的麗格利珠單抗(ligelizumab)[54]、靶向IgE+B細(xì)胞CεmX片段，能夠誘導(dǎo)IgE+B細(xì)胞凋亡的奎利珠單抗(quilizumab)[55]等多種新型抗IgE藥物的臨床應(yīng)用也日趨增多，有待進(jìn)一步研究對(duì)AR的作用。本共識(shí)以國(guó)外指南及臨床研究為基礎(chǔ)，結(jié)合國(guó)內(nèi)治療經(jīng)驗(yàn)，為抗IgE單抗治療AR提供用藥參考。