殷錦錦 ，杜培麗 ，譚湘萍 梅崢嶸 施勝英 劉少志 （1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510150；.廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510150；.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科，廣州 510150）

早產(chǎn)是一種嚴(yán)重且常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，全球每年約有1 500萬(wàn)嬰兒早產(chǎn)，早產(chǎn)率達(dá)到11%[1]。宮縮抑制劑是短暫延遲嬰兒早產(chǎn)的藥物，主要是為有生存能力的胎兒爭(zhēng)取時(shí)間以完成糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟和保護(hù)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)[2]?，F(xiàn)有的宮縮抑制劑包括鈣離子拮抗劑、β2腎上腺受體興奮劑、前列腺素合成酶抑制劑、阿托西班，其中阿托西班作為一種縮宮素受體拮抗劑成為了目前研究的熱點(diǎn)藥物[3—5]。多數(shù)研究認(rèn)為，相對(duì)于其他宮縮抑制劑，阿托西班具有較好的療效及母體安全性，但仍有阿托西班導(dǎo)致母體嚴(yán)重肺水腫的個(gè)案報(bào)道[6—10]，且由于該藥價(jià)格昂貴，治療有效性存在一定爭(zhēng)議，因此其在臨床使用的合理性值得探討。

逼近理想值排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）法是一種新型的合理用藥評(píng)價(jià)方法，可評(píng)價(jià)研究對(duì)象的整體合理情況，但該法未對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)賦予相應(yīng)權(quán)重，其評(píng)價(jià)結(jié)果具有一定的缺陷[11]。層次分析（analytic hierarchy process，AHP）法是一種無(wú)結(jié)構(gòu)決策方法，可對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)賦予相應(yīng)權(quán)重，彌補(bǔ)TOPSIS法的不足[12]，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)。為此，本研究采用AHP-TOPSIS法建立了阿托西班的臨床合理用藥評(píng)價(jià)細(xì)則，以期為該藥的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本院”）2021年1月1日-2022年1月31日產(chǎn)科使用阿托西班的191例妊娠期婦女的出院歸檔病歷，排除電子病歷不完整、提前出院、轉(zhuǎn)院或死亡患者的病歷，最終共納入190份病歷進(jìn)行回顧性研究。利用本院醫(yī)院信息系統(tǒng)、嘉禾電子病歷系統(tǒng)查找相關(guān)數(shù)據(jù)并錄入Excel表格中，建立用藥評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 方法

1.2.1 合理用藥評(píng)價(jià)小組的建立 由2名具有高級(jí)職稱(chēng)的臨床藥師、2名產(chǎn)科駐科臨床主管藥師、3名具有高級(jí)職稱(chēng)的產(chǎn)科臨床醫(yī)師、1名具有高級(jí)職稱(chēng)的護(hù)士組成合理用藥評(píng)價(jià)小組。

1.2.2 合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立 以本院在用的醋酸阿托西班注射液（海南中和藥業(yè)股份有限公司）的藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南[2，13—16]為基礎(chǔ)，結(jié)合阿托西班的臨床實(shí)際應(yīng)用情況，經(jīng)合理用藥評(píng)價(jià)小組共同討論，制定阿托西班的臨床合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)細(xì)則包括5個(gè)一級(jí)指標(biāo)、8個(gè)二級(jí)指標(biāo)。病歷中各指標(biāo)如完全符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)記為A，賦10分；完全不符合記為B，賦0分；除此之外的其他情況記為C，酌情賦予5分或7分。阿托西班的合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 阿托西班的合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3 AHP法為二級(jí)指標(biāo)賦權(quán) 由合理用藥評(píng)價(jià)小組專(zhuān)家利用1～9標(biāo)度法（AHP中最經(jīng)典的比率標(biāo)度方法）對(duì)“1.2.2”項(xiàng)下的8個(gè)二級(jí)指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較并打分，構(gòu)建判斷矩陣bij；基于公式①計(jì)算相應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，并根據(jù)公式②③④計(jì)算一致性比率（consistency ratio，CR），CR＜0.1表明判斷矩陣滿(mǎn)足一致性檢驗(yàn)[17]。式中i表示判斷優(yōu)先矩陣中的行，j表示判斷優(yōu)先矩陣中的列，n表示指標(biāo)的個(gè)數(shù)，W表示權(quán)重系數(shù)，λmax表示最大特征根，CI表示一致性指標(biāo)，RI表示隨機(jī)指數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件和Excel 2017軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息及阿托西班使用情況

190例妊娠期婦女中，年齡為19～45歲，孕周19～33周，77例為雙胎或多胎妊娠，71例為進(jìn)行環(huán)扎術(shù)。阿托西班首劑采用1 125 μg/min快速靜脈滴注10 min（75 mg溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液）進(jìn)行負(fù)荷給藥，隨后以50～300 μg/min持續(xù)靜脈滴注；平均用藥天數(shù)為6.88 d。

2.2 各二級(jí)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重及Z +、Z -結(jié)果

AHP法的矩陣結(jié)果顯示，適應(yīng)證、療程、給藥劑量、經(jīng)濟(jì)性、重復(fù)治療、溶劑選擇、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理、相互作用8個(gè)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)分別為0.275 3、0.250 6、0.162 1、0.109 2、0.072 0、0.052 8、0.047 0、0.031 0，CR＝0.027＜0.1，表明矩陣結(jié)果符合一致性檢驗(yàn)，權(quán)重系數(shù)合理有效。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 各二級(jí)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)及Z +、Z -結(jié)果

2.3 Ci的計(jì)算結(jié)果

結(jié)果顯示，Ci最高值為1.000，最低值為0.215，平均值為0.623。190例患者中，49例（25.8%）為用藥合理，39例（20.5%）為用藥基本合理，102例（53.7%）為用藥不合理，結(jié)果見(jiàn)表3。評(píng)價(jià)過(guò)程中，190例患者的“溶劑選擇”和“不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處理”評(píng)分均為10分，其他指標(biāo)具體評(píng)分見(jiàn)表4。由表4可知，用藥合理、用藥基本合理和用藥不合理中的適應(yīng)證、療程、給藥劑量、經(jīng)濟(jì)性、重復(fù)治療評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明阿托西班用藥是否合理與這5個(gè)二級(jí)指標(biāo)密切相關(guān)。

表3 190例患者的用藥合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

表4 190例患者用藥的二級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)的評(píng)分結(jié)果

2.4 用藥不合理情況統(tǒng)計(jì)

本研究結(jié)果顯示，阿托西班在臨床使用中存在較多用藥不合理情況，其中超適應(yīng)證用藥55例，超療程用藥63例，用法用量不合理32例，未進(jìn)行適宜的經(jīng)濟(jì)性考量85例。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 用藥不合理病歷主要問(wèn)題分析

3 討論

3.1 AHP-TOPSIS法評(píng)價(jià)藥物合理性的優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用

TOPSIS法是一種新型合理用藥評(píng)價(jià)方法，可較好地處理多屬性決策問(wèn)題。該法可綜合多個(gè)主觀(guān)和客觀(guān)因素，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行綜合排序和評(píng)價(jià)，得到Z+和Z-，從而計(jì)算出Ci，對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象進(jìn)行分層分析[11]。這些優(yōu)勢(shì)尤其適用于藥物使用合理性評(píng)價(jià)，但該法評(píng)價(jià)時(shí)未考慮到評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)重要性，偏離了臨床藥物實(shí)際使用情況，有一定缺陷。近年來(lái)，已有學(xué)者利用AHP法對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)賦權(quán)，并將其與TOPSIS法結(jié)合，用于評(píng)價(jià)抗菌藥物[18]、沙格列汀[19]等的用藥合理性。與傳統(tǒng)病歷點(diǎn)評(píng)結(jié)果比較，AHP-TOPSIS法的評(píng)價(jià)結(jié)果不僅只評(píng)價(jià)為“合理”或“不合理”，或者是某個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理率，而是將點(diǎn)評(píng)結(jié)果直接轉(zhuǎn)化為可以比較的數(shù)值，更適用于醫(yī)院對(duì)藥物應(yīng)用的整體情況進(jìn)行縱向?qū)Ρ龋阌谂R床合理用藥的質(zhì)量管理和質(zhì)量改進(jìn)。阿托西班的應(yīng)用僅限于產(chǎn)科，屬于產(chǎn)科專(zhuān)科用藥，當(dāng)前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了該藥臨床應(yīng)用的合理性問(wèn)題[21]，其采用傳統(tǒng)的處方點(diǎn)評(píng)方法，缺乏臨床推廣性，因此本研究采用AHP-TOPSIS法對(duì)阿托西班的用藥合理性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，二級(jí)指標(biāo)中的適應(yīng)證、療程、給藥劑量、經(jīng)濟(jì)性這4個(gè)指標(biāo)有較高的權(quán)重，其系數(shù)分別為0.275 3、0.250 6、0.162 1、0.109 2，表明評(píng)價(jià)這幾個(gè)指標(biāo)可大致判斷阿托西班的用藥合理性，這也與阿托西班藥品說(shuō)明書(shū)及早產(chǎn)相關(guān)宮縮抑制劑使用要求相符。本研究中，當(dāng)適應(yīng)證評(píng)價(jià)為不符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其Ci＜0.6，判定為用藥不合理，這與既往傳統(tǒng)處方點(diǎn)評(píng)中無(wú)指征用藥一票否決結(jié)果相似；當(dāng)經(jīng)濟(jì)性不符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或用法用量不完全符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，計(jì)算得出0.6≤Ci＜0.8，判定為用藥基本合理；當(dāng)用法用量下多個(gè)二級(jí)指標(biāo)或更多其他指標(biāo)同時(shí)不符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則Ci＜0.6，判定為用藥不合理。這表明采用AHPTOPSIS法評(píng)價(jià)所得到的阿托西班用藥合理性結(jié)果與臨床實(shí)際情況相符，對(duì)醫(yī)院管控該藥的合理用藥具有一定指導(dǎo)作用。

3.2 阿托西班用藥問(wèn)題剖析

由表3結(jié)果可知，阿托西班用藥不合理率為53.7%，說(shuō)明本院阿托西班臨床應(yīng)用存在較多不合理情況，主要體現(xiàn)在以下4個(gè)方面：（1）超適應(yīng)證用藥。在本研究中，阿托西班的適應(yīng)證評(píng)價(jià)完全參考藥品說(shuō)明書(shū)，因此對(duì)于孕周＜24周的晚期先兆流產(chǎn)或?qū)m頸機(jī)能不全、妊娠期婦女宮頸縮短或?qū)m口擴(kuò)張等使用該藥均評(píng)為0分。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)將妊娠20～36+6周的分娩定義為早產(chǎn)，這一類(lèi)妊娠期婦女必要時(shí)可使用宮縮抑制劑延長(zhǎng)孕周。阿托西班藥品說(shuō)明書(shū)要求使用孕周為24～34周，是來(lái)源于該藥的臨床研究[22]。對(duì)于更早孕周妊娠期婦女使用該藥抑制宮縮，目前國(guó)內(nèi)外也有相關(guān)報(bào)道[23]。在更高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦使用前，仍不清楚早于孕24周使用該藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床要謹(jǐn)慎評(píng)估，或開(kāi)展相關(guān)的科學(xué)研究，獲取孕周＜24周妊娠期婦女使用該藥的安全性數(shù)據(jù)。（2）用法用量不合理。藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的給藥劑量和滴注速度來(lái)源于臨床研究和藥動(dòng)學(xué)研究，是在保證療效基礎(chǔ)上最安全的給藥劑量。低于此劑量，療效會(huì)顯著下降；高于此劑量，不良反應(yīng)發(fā)生率可能會(huì)增加。本研究發(fā)現(xiàn)，本院部分妊娠期婦女給藥劑量遠(yuǎn)超過(guò)阿托西班藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量（單個(gè)療程48 h內(nèi)給藥劑量應(yīng)＜330 mg），超高劑量給藥帶來(lái)的療效和安全性未知。2021年上半年，本院臨床藥師發(fā)現(xiàn)此問(wèn)題，及時(shí)在臨床科室進(jìn)行該藥給藥方法的講解，此后超劑量給藥問(wèn)題明顯減少。（3）超療程用藥。190例妊娠期婦女中，有58例使用阿托西班超過(guò)7 d，個(gè)別療程達(dá)50 d，且研究發(fā)現(xiàn)阿托西班用藥不合理的妊娠期婦女的用藥平均天數(shù)為10.5 d，遠(yuǎn)超用藥合理者（2.3 d）。超療程給藥情況往往發(fā)生在妊娠期婦女較早孕周出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象時(shí)，使用該藥維持靜脈滴注治療的妊娠期婦女中。一些學(xué)者對(duì)阿托西班維持靜脈滴注治療早產(chǎn)進(jìn)行了研究[24—25]，但關(guān)于該藥維持靜脈滴注治療帶來(lái)的益處，目前并無(wú)定論。且宮縮抑制劑治療先兆早產(chǎn)的目的，是為了給具有生存能力的胎兒贏(yíng)得促胎肺成熟的時(shí)機(jī)和轉(zhuǎn)運(yùn)妊娠期婦女到有早產(chǎn)兒救治條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分娩，所以多個(gè)國(guó)家指南推薦使用宮縮抑制劑的時(shí)間不超過(guò)48 h[13—14]，而阿托西班給藥時(shí)間超過(guò)3個(gè)療程（1個(gè)療程為48 h）的臨床經(jīng)驗(yàn)不足，因此現(xiàn)階段并不推薦長(zhǎng)療程使用該藥抑制宮縮。（4）未進(jìn)行適宜的經(jīng)濟(jì)性考量。阿托西班1個(gè)療程為48 h，費(fèi)用高達(dá)萬(wàn)元，且醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)規(guī)定該藥僅限于妊娠24～33足周、有明確早產(chǎn)指征者的二線(xiàn)用藥，因此臨床工作中，如無(wú)其他一線(xiàn)宮縮抑制劑如硝苯地平、利托君用藥禁忌情況下，選擇阿托西班嚴(yán)重增加了妊娠期婦女的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 阿托西班合理用藥對(duì)策探討

針對(duì)以上用藥問(wèn)題，本院正在逐步形成管理路徑來(lái)規(guī)范該藥的臨床應(yīng)用：（1）建立了藥品費(fèi)用預(yù)警機(jī)制，如阿托西班使用費(fèi)用進(jìn)入全院藥品費(fèi)用前30名，則提醒相關(guān)科室注意并約談相關(guān)科室責(zé)任人。（2）成立阿托西班合理用藥評(píng)價(jià)小組，建立該藥合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，每季度抽查使用阿托西班的妊娠期婦女病歷進(jìn)行該藥合理性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況時(shí)，通過(guò)發(fā)送咨詢(xún)函等形式與臨床進(jìn)行有效溝通。（3）定期由產(chǎn)科臨床藥師基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)阿托西班的規(guī)范使用進(jìn)行詳細(xì)講解，敦促臨床用藥時(shí)嚴(yán)格把控用藥指征，避免長(zhǎng)療程和超劑量用藥，并進(jìn)行用藥后母體不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，注意監(jiān)測(cè)用藥后胎兒或新生兒的相關(guān)不良反應(yīng)。（4）組織藥學(xué)和產(chǎn)科專(zhuān)家就阿托西班的合理使用進(jìn)行圓桌討論，逐步形成阿托西班院內(nèi)使用共識(shí)，對(duì)超適應(yīng)證使用，如超孕周使用問(wèn)題，可開(kāi)展臨床研究進(jìn)行備案登記。

綜上所述，本研究通過(guò)AHP-TOPSIS法建立了阿托西班臨床合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該法所得的評(píng)價(jià)結(jié)果可量化、科學(xué)可信。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，本院阿托西班存在較多不合理用藥情況，相關(guān)部門(mén)應(yīng)積極干預(yù)，開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)整治工作，提高臨床用藥的合理性。