洪麗莉

反流性食管炎(refluxes esoghagitis，RE)屬于消化科常見的疾病，指胃內(nèi)容物反流入食管后，引起燒心、反流等臨床癥狀，與胃酸/胃蛋白酶等損傷食管黏膜的攻擊因素增強(qiáng)、抗反流屏障減弱、食管防御機(jī)制減弱等密切相關(guān)[1，2]。既往質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)是治療RE的首選藥物，目前，伏諾拉作為新型的治療RE的藥物，逐漸被國內(nèi)外RE相關(guān)的共識和指南推薦使用[3]，本研究旨在評估伏諾拉生對重癥RE的療效，并進(jìn)一步探索伏諾拉生對重癥RE患者的血清胃泌素和炎癥因子水平的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021-02至2022-02在我院消化科門診確診為RE重癥(洛杉磯分型為C級和D級)的患者，共62例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為伏諾拉生組和對照組，每組31例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床癥狀及胃鏡檢查確診為RE；(2)依據(jù)RE的洛杉磯分型[4]，診斷為C級和D級；(3)4周內(nèi)未使用PPI及胃動力藥物。(4)患者對本研究的治療方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>75歲或<18歲；(2)患有胃潰瘍、食管癌、胃癌等其他消化系統(tǒng)疾??；(3)妊娠或哺乳期間女性；(4)存在心血管、肝臟、腎臟、肺臟、血液等重要系統(tǒng)或臟器功能下降或全身性疾病；(5)對本研究所用藥物過敏。

兩組重癥RE患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

表1 兩組重癥反流性食管炎患者一般情況比較

1.2 方法 對照組：口服雷貝拉唑腸溶膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mg/粒)2粒，1次/d；同時(shí)口服鹽酸依托必利片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片)1片，3次/d，療程4周。伏諾拉生組：口服富馬酸伏諾拉生(Takeda Pharmaceutical Company Limited生產(chǎn)，規(guī)格20 mg/片)1片，1次/d；同時(shí)口服鹽酸依托必利片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片)1片，3次/d，療程4周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：依據(jù)臨床癥狀改善程度和胃鏡檢查結(jié)果分顯效、有效和無效：顯效，臨床癥狀全部消失，胃鏡檢查顯示食管黏膜破潰面全部愈合；有效，臨床癥狀明顯緩解，胃鏡檢查顯示食管黏膜破潰面積減小幅度≥50%；無效，臨床癥狀、食管黏膜破潰面沒有緩解，甚至有加重的情況?？傆行?顯效+有效。(2)內(nèi)鏡評分：參考洛杉磯內(nèi)鏡分類標(biāo)準(zhǔn)對食管黏膜損傷情況評分[5]，共分為4級：A級和B級中破潰的食管黏膜均無融合，C級和D級中破潰的食管黏膜可融合，A級指食管破潰黏膜直徑≤5 mm，B級指食管破潰黏膜直徑>5 mm，C級指食管破潰黏膜面積小于食管周徑3/4，D級指食管破潰黏膜面積大于食管周徑的3/4。正常黏膜計(jì)0分，A～D級計(jì)為1～4分。(3)血清胃泌素及炎癥因子：于治療前和治療4周后，采集患者空腹靜脈血，采用放射免疫分析法檢測兩組患者治療前后胃泌素水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測 IL-6、TNF-α水平。檢測方法嚴(yán)格按照試劑盒操作說明執(zhí)行。(4)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組重癥RE患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，參照美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部的常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版(common terminology criteria for adverse events vision 5.0, CTCAE 5.0)評估不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。

2 結(jié) 果

2.1 療效評價(jià) 經(jīng)過4周治療后，伏諾拉生組總有效率達(dá)到87.10%，相比較對照組的64.52%，伏諾拉生組的臨床總有效率顯著提高(χ2=4.309,P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組反流性食管炎重癥患者的療效比較 (n；%)

2.2 內(nèi)鏡評價(jià) 治療前伏諾拉生組和對照組的內(nèi)鏡評分分別為3.42±0.51和3.38±0.48，治療后，兩組的內(nèi)鏡評分分別為0.30±0.13和0.64±0.26；與治療前比較，兩組的治療后內(nèi)鏡評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；伏諾拉生組治療后的內(nèi)鏡評分較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-6.512，P<0.01)。

2.3 血清胃泌素和炎癥因子變化 治療前兩組胃泌素、炎癥因子差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組胃泌素水平均較治療前升高，而炎癥因子則降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，伏諾拉生組胃泌素高于對照組，而炎癥因子則低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表3)。

表3 兩組反流性食管炎重癥患者治療前后胃泌素和血清炎癥因子水平比較

2.4 安全性評價(jià) 治療期間，兩組均發(fā)生1例不良反應(yīng)(3.23%)，伏諾拉生組為腹瀉，對照組為頭痛，癥狀均較輕，未影響繼續(xù)治療。

3 討 論

PPI作為治療RE的一線用藥，可緩解RE患者的臨床癥狀，但PPI的起效依賴于胃酸的刺激3～5 d才可達(dá)到最大的抑酸作用，伏諾拉生作為新型的抑酸藥，1 d內(nèi)能完全發(fā)揮效力，明顯縮短了起效時(shí)間[6]。同時(shí)PPI還需要餐前服用，會影響患者的依從性；PPI對部分重癥患者的抑酸不充分[7]。64%的RE重癥患者的治療效果不佳[8]。因此，臨床上對于RE患者需要更有效的抑制胃酸的藥物。

伏諾拉生是一種新型鉀離子競爭性酸阻斷劑，能可逆性、競爭性地抑制H+/K+-ATP酶中K+相關(guān)聯(lián)的結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)揮快速抑酸的作用[9,10]。日本學(xué)者試驗(yàn)證實(shí)RE患者經(jīng)過7 d的伏諾拉生20 mg和埃索美拉唑40 mg治療后，胃內(nèi)pH>4 HTR(holding time ratio,持續(xù)時(shí)間占比)分別達(dá)到(83.4±16.7)%、(62.24±13.55)%，可見伏諾拉生的抑酸效果更強(qiáng)[11]，同時(shí)伏諾拉生可維持24 h穩(wěn)定持久的抑酸作用[9]，伏諾拉生的生物利用度與進(jìn)食無關(guān)，因此可以在任何時(shí)間服藥，大大提高了患者的依從性。

本研究中選擇C級或D級重癥RE患者，經(jīng)伏諾拉生治療4周后，患者的內(nèi)鏡下食管黏膜損傷有效愈合，評分顯著改善；臨床療效可達(dá)87.10%，明顯高于雷貝拉唑治療的患者(64.52%)。伏諾拉生相比雷貝拉唑，不僅顯著緩解臨床癥狀，而且可以更加明顯地促進(jìn)損傷黏膜愈合。

胃泌素主要經(jīng)胃竇的G細(xì)胞分泌，通過增進(jìn)食管下括約肌(LES)的張力，刺激LES 收縮,促進(jìn)食管平滑肌推進(jìn)性蠕動,同時(shí)還可增加消化液的分泌；消化期間，可誘發(fā)肌電周期性運(yùn)動，調(diào)節(jié)胃腸道蠕動，從而協(xié)調(diào)胃、十二指腸的排空，促使胃、小腸肌肉收縮，防止胃內(nèi)容物反流入食管[12]。因此，RE患者胃泌素上調(diào)后，對于緩解病情有積極的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生可明顯上調(diào)胃泌素水平，因此，推斷重癥RE患者可能通過提高胃泌素水平的途徑，調(diào)整食管下括約肌張力，從而促進(jìn)胃腸動力，進(jìn)而緩解RE患者的反流癥狀，并減少胃內(nèi)容物對食管的侵襲。

炎癥因子水平上調(diào)是RE重要的發(fā)病機(jī)制之一，因此，調(diào)整炎癥因子水平是藥物干預(yù)治療的靶點(diǎn)之一。研究顯示PPI埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利治療RE后，患者的血清炎癥因子水平降低[13，14],這與本研究中PPI雷貝拉唑聯(lián)合伊托必利的結(jié)果是相同的。本研究顯示，伏諾拉生聯(lián)合伊托必利治療重癥RE患者后炎癥因子TNF-α、IL-6 均明顯降低,而且相比較雷貝拉唑聯(lián)合伊托必利，炎癥因子下調(diào)得更加明顯。因此，推測伏諾拉生對重癥RE患者療效顯著，可能與其降低炎癥因子水平有一定關(guān)聯(lián)，其可有效抑制炎性反應(yīng)。

總之，本研究結(jié)果表明，伏諾拉生治療重癥RE不僅可以緩解患者的臨床癥狀,而且可降低內(nèi)鏡分級評分,從而顯著提高其臨床有效率，這可能與其上調(diào)胃泌素水平和降低血清炎癥因子水平有關(guān)。伏諾拉生不良反應(yīng)少，臨床值得推廣使用。