認(rèn)識(shí)結(jié)直腸癌

劉曉川

結(jié)直腸癌是人類消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。資料顯示，目前我國(guó)結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢(shì)。201 8年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，新發(fā)病例37.6萬(wàn)，死亡病例19.1萬(wàn)。其中城市遠(yuǎn)高于農(nóng)村，且近年來(lái)結(jié)腸癌的發(fā)病率上升顯著。多數(shù)病人在確診時(shí)已屬于中晚期。通過(guò)篩查可以預(yù)防和早期診斷結(jié)直腸癌。根據(jù)廣州、上海、天津、北京對(duì)全市50歲以上及高危人群的結(jié)直腸癌篩查，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌發(fā)病率持續(xù)升高，通過(guò)篩查提高了早期診斷率，降低了死亡率。主要方法包括根據(jù)年齡、家族史、糞便潛血檢查等篩選出高風(fēng)險(xiǎn)人群，繼而進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。結(jié)直腸癌診療過(guò)程可能涉及手術(shù)、化療、放療、影像學(xué)評(píng)估、病理學(xué)評(píng)估、內(nèi)鏡等診療手段。研究表明，多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（MDT）模式可改善結(jié)直腸癌的診療水平。下面我們就來(lái)介紹關(guān)于結(jié)直腸癌的一些知識(shí)。

結(jié)直腸統(tǒng)稱為大腸，長(zhǎng)度在1.5米左右，盲腸位于大腸起始部，闌尾在其前，其后分別是升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸、結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸，大腸功能主要是對(duì)小腸吸收完的食物殘?jiān)退衷俅挝?，并分泌腸液潤(rùn)滑腸道和儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)糞便，直至將糞便從肛門(mén)排出。

大腸癌是指大腸黏膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，預(yù)后不良，死亡率較高，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。大腸惡性腫瘤起源于黏膜上皮或黏膜下間葉組織。其中由黏膜上皮發(fā)生的惡性腫瘤統(tǒng)稱為大腸癌，是胃腸道最常見(jiàn)的惡性腫瘤。起源于間葉組織者稱為肉瘤，約占大腸惡性病變的1%，以惡性淋巴瘤為主，少見(jiàn)的還有平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤等。

1．環(huán)境因素。過(guò)多攝人高脂肪和紅肉，膳食纖維過(guò)少，是結(jié)直腸癌發(fā)病的主要原因。近些年研究認(rèn)為，腸道微生態(tài)紊亂是結(jié)直腸癌發(fā)病的重要因素。

2．遺傳因素。從遺傳學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，結(jié)直腸癌分為遺傳性與非遺傳性，前者包括家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病結(jié)直腸癌。后者主要是遺傳因素導(dǎo)致的基因突變。但即使是散發(fā)結(jié)直腸癌，遺傳因素也在其發(fā)生中起著重要作用。

3．高危因素。結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的癌前狀態(tài)。炎癥性腸病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎容易發(fā)生癌變，多為幼年起病，病變廣，時(shí)間長(zhǎng)，常伴有原發(fā)性硬化性膽管炎。其他高危人群或高危因素有大便潛血陽(yáng)性，有結(jié)直腸癌家族史者，本人有癌癥史者，長(zhǎng)期吸煙，年齡>50歲，盆腔放療史，胃腸道疾病史者。

結(jié)直腸癌的發(fā)生途徑有3條：腺瘤到腺癌途徑、從無(wú)到有途徑和從炎癥到癌癥途徑。

1．結(jié)直腸癌的分期。TNM分期（T指原發(fā)腫瘤，N是區(qū)域淋巴結(jié)，M是指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）顯示直腸癌和結(jié)腸癌有非常相似的生存預(yù)后。因此，這兩種癌癥使用同樣的分期系統(tǒng)。在該版分期中，T1腫瘤侵犯黏膜下層，T2腫瘤侵透黏膜下層進(jìn)入固有肌層，T3腫瘤穿透固有肌層，T4a腫瘤直接浸潤(rùn)穿透至臟層腹膜表面，T4b腫瘤直接侵犯或者粘連至周?chē)M織或者器官。

2．組織學(xué)類型。參照消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類。普通型腺癌中含有特殊組織學(xué)類型，如黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌時(shí)應(yīng)注明比例。①腺癌，非特殊型。②腺癌，特殊型，包括黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、鋸齒狀腺癌、微乳頭狀腺癌、髓樣癌、篩狀粉刺型腺癌。③腺鱗癌。④鱗癌。⑤梭形細(xì)胞癌／肉瘤樣癌。⑥未分化癌。⑦其他特殊類型。⑧不能確定類型。

3．結(jié)腸和直腸癌的分子分型。結(jié)直腸癌是一個(gè)異質(zhì)性疾病。最近一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟報(bào)道了結(jié)直腸癌分子分型，分為4個(gè)亞型：CMS1（MSI免疫型），高突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、伴有強(qiáng)免疫活化；CMS2（經(jīng)典型），上皮樣、染色體不穩(wěn)定，伴有顯著的WNT和WYC信號(hào)通路活化；CMS3（代謝型），上皮樣、伴有顯著的代謝失調(diào)；CMS4（間質(zhì)型），顯著的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B活化、間質(zhì)浸潤(rùn)和血管生成。然而，該分子分型目前尚未在臨床實(shí)踐中推薦使用。

早期結(jié)直腸癌病人可無(wú)明顯癥狀，病情發(fā)展到一定程度可出現(xiàn)下列癥狀：（1）排便習(xí)慣改變；（2）大便性狀改變（變細(xì)、血便、黏液便等）；（3）腹痛或腹部不適；（4）腹部腫塊；（5）腸梗阻相關(guān)癥狀；（6）全身癥狀如貧血、消瘦、乏力、低熱等。

轉(zhuǎn)移是指結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或其他途經(jīng)，被帶到它處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)部位腫瘤相同類型的腫瘤。轉(zhuǎn)移所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤或轉(zhuǎn)移癌。轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌惡化的特征。

1．肝轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要是肝臟，約50%的患者會(huì)發(fā)生術(shù)前或術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移。約30%的患者在手術(shù)前已有B超或CT無(wú)法檢測(cè)的隱匿性肝轉(zhuǎn)移。但是只有很少的一部分（10% -20%）適合手術(shù)切除，且其中70%術(shù)后復(fù)發(fā)。

2．淋巴轉(zhuǎn)移。淋巴轉(zhuǎn)移一般依下列順序由近而遠(yuǎn)擴(kuò)散，但也有不依順序的跨越轉(zhuǎn)移。①結(jié)腸淋巴結(jié)位腸壁脂肪垂內(nèi)。②結(jié)腸旁淋巴結(jié)，位于鄰近結(jié)腸壁的系膜內(nèi)。③系膜血管淋巴結(jié)，位于結(jié)腸系膜中部的血管旁，也叫中間淋巴結(jié)組。④系膜根部淋巴結(jié)，位于結(jié)腸系膜根部。癌腫侵入腸壁肌層后淋巴轉(zhuǎn)移的概率增多，如漿膜下淋巴管受侵，則淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)更大。

3．血行轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞或癌栓子沿門(mén)靜脈系統(tǒng)先到達(dá)肝臟，后到肺、腦、骨等其他組織臟器。血行轉(zhuǎn)移一般是癌腫侵犯至毛細(xì)血管小靜脈內(nèi)，但也可能由于體檢時(shí)按壓瘤塊、手術(shù)時(shí)擠壓瘤體所致，甚至梗阻時(shí)的強(qiáng)烈蠕動(dòng)都可促使癌細(xì)胞進(jìn)入血行。

4．浸潤(rùn)與種植。癌腫可直接浸潤(rùn)周?chē)M織與臟器。癌細(xì)胞脫落在腸腔內(nèi)，可種植到別處黏膜上；脫落在腹腔內(nèi)，可種植在腹膜上。轉(zhuǎn)移灶呈結(jié)節(jié)狀或粟粒狀，白色或灰白色，質(zhì)硬。播散全腹腔者，可引起癌性腹膜炎，出現(xiàn)腹水等。

1．微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的定義。微衛(wèi)星（MS）是指細(xì)胞基因組中以少數(shù)幾個(gè)核苷酸（多為1～6個(gè)）為單位串聯(lián)重復(fù)的DNA序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)。DNA錯(cuò)配修復(fù)功能出現(xiàn)異常時(shí)，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復(fù)制錯(cuò)誤得不到糾正并不斷累積，使得微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度或堿基組成發(fā)生改變，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），同時(shí)導(dǎo)致基因組呈現(xiàn)高突變表型。腫瘤的MMR功能缺陷往往由于MMR基因及其相關(guān)基因EPCAM的致病性突變導(dǎo)致，也可能由于MLHI啟動(dòng)子區(qū)高甲基化引起的MLH1表達(dá)缺失導(dǎo)致。MSI現(xiàn)象于1993年在結(jié)直腸癌中被首次發(fā)現(xiàn)。MSI根據(jù)程度可以被分成3類：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性，微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定性、微衛(wèi)星穩(wěn)定。MSI在不同癌種中的發(fā)生率存在較大差異。目前已知MSI發(fā)生率較高的實(shí)體瘤包括子宮內(nèi)膜癌（20%～30%）、胃癌（15%～20%）和結(jié)直腸癌（12%～15%，其中Ⅳ期結(jié)直腸癌4%～5%）等。

2.MSI的臨床意義。MSI是MMR蛋白功能缺陷導(dǎo)致的結(jié)果。MMR蛋白功能缺陷同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致基因組呈現(xiàn)高突變表型，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，MSI檢測(cè)被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診療指南推薦用于所有結(jié)腸直腸癌患者。MSI檢測(cè)對(duì)于多種實(shí)體瘤患者均具有重要臨床意義。

MSI檢測(cè)作為林奇綜合征初篩手段。在2010年之前，林奇綜合征又被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。這是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，患者結(jié)直腸及其他多部位（包括子宮、卵巢、胃、小腸、胰腺、肝膽系統(tǒng)、上尿道、腦和皮膚等）罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，是最常見(jiàn)的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。隨著測(cè)序成本的降低，可考慮在臨床實(shí)踐中采用多基因panel進(jìn)行腫瘤易感基因的篩查。這些多基因panel包含林奇綜合征相關(guān)基因及其他腫瘤易感基因?！禢CCN結(jié)直腸癌遺傳／家族高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南2018V1》專家組對(duì)于CRC或EC的患者及其家屬，推薦以下3種策略之一進(jìn)行檢測(cè)：MMR狀態(tài)或MSI檢測(cè)；林奇綜合征相關(guān)基因胚系突變檢測(cè)；包括MMR及EPCAM在內(nèi)的多基因胚系突變檢測(cè)。其中，MMR狀態(tài)或MSI檢測(cè)作為普篩的基本方法。

MSI是Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后因子。目前，臨床上推薦對(duì)高危Ⅱ期CRC患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療，定義的高危因素包括T4、組織學(xué)分化差（3/4級(jí)，不包括MSI-H者）、淋巴結(jié)切除數(shù)目<12枚、腫瘤合并腸梗阻或穿孔、手術(shù)切緣陽(yáng)性或可疑陽(yáng)性、脈管侵犯和神經(jīng)侵犯等。而具有dMMR／MSI-H表型的CRC雖然往往分化較差，但通常預(yù)后較好，被歸為低級(jí)別腺癌。

MSI是Ⅱ期結(jié)直腸癌輔助化療療效預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)基于多個(gè)Ⅲ期臨床研究入組患者數(shù)據(jù)（n= 570）的回顧性分析表明，Ⅱ／Ⅲ期CRC患者存在MSI-H，可預(yù)測(cè)其接受5 -FU單藥輔助化療無(wú)效。

MSI是晚期實(shí)體瘤免疫治療療效預(yù)測(cè)因子。MSI-H表型的晚期實(shí)體瘤對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療往往具有顯著療效。