董露露 王璐璐 陳景紅 王天俊

1 河北北方學(xué)院，張家口，075000，中國(guó)

2 華北理工大學(xué)，唐山，063210，中國(guó)

3 河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊，050051，中國(guó)

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種較常發(fā)生于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙為表現(xiàn)。關(guān)于目前治療，左旋多巴一向被看成是治療PD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但經(jīng)過(guò)“蜜月期”后，大約有40%的病人會(huì)發(fā)生PD 異動(dòng)癥（levodopa-induced dyskinesias，LID）［1］。目前有關(guān)LID 的主要影響因素及發(fā)生機(jī)制說(shuō)法不盡相同，可能與左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)、起病年齡、性別等因素相關(guān)。LID 的出現(xiàn)嚴(yán)重制約著對(duì)PD 患者藥物治療的有效性，本綜述主要總結(jié)LID 的影響因素及其相關(guān)機(jī)制，希望通過(guò)降低LID 風(fēng)險(xiǎn)、推遲LID 的發(fā)生，以改善患者生活質(zhì)量。

1 流行病學(xué)

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)：西太平洋地區(qū)發(fā)病率低于其他地區(qū)，日本病程5 年的PD 患者有84%出現(xiàn)了LID。關(guān)于901 例中國(guó)PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，病程4～6 年的PD 患者LID 患病率為6.2%，病程大于11 年的PD 患者，LID 患病率僅為18.1%［2］，顯著低于美國(guó)和日本。同樣，中國(guó)的前瞻性調(diào)查研究（n=1 558）顯示，病程25～50 年的PD 患者LID 患病率為13.1%［3］。這些調(diào)查大多位于中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的南方地區(qū)，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對(duì)落后的地區(qū)，缺乏這樣的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)。故造成這種差異的原因可能與地區(qū)不同相關(guān)。

2 LID 產(chǎn)生機(jī)制

LID 通常在首次左旋多巴治療后5 至10 年內(nèi)出現(xiàn)。在PD 患者中，LID 的病因可歸因于藥理作用、遺傳因素及多巴胺受體的代謝［4］。Chiara 等［5］檢測(cè)到兩個(gè)外顯子變體，即rs2233019MAD2L2和rs35350783 inMAP7與LID 發(fā)作時(shí)間相關(guān)。正如在突觸核蛋白病小鼠模型中觀察到的，DNA 修復(fù)系統(tǒng)包括多巴胺能系統(tǒng)紊亂、線粒體功能障礙和α-突觸核蛋白應(yīng)激均可引起PD 典型臨床表現(xiàn)，其中累及多巴胺能系統(tǒng)紊亂的相關(guān)變化，可能促使LID 的發(fā)生。

眾所周知，多巴胺（dopamine，DA）和乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）紋狀體系統(tǒng)是相互拮抗的，二者之間的失衡或異常信號(hào)可能會(huì)影響基底神經(jīng)節(jié)的活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能，致使PD 和LID 的發(fā)生。膽堿能中間神經(jīng)元（cholinergic interneurons，ChIs）利用固有的谷氨酸、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和DA 受體整合了大量的神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，并將適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳遞到附近的毒蕈堿和煙堿乙酰膽堿受體上，從而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)。在PD 中，嚴(yán)重的DA 消耗導(dǎo)致ChIs 活性異常升高，從而加強(qiáng)紋狀體信號(hào)傳導(dǎo)而減弱正常運(yùn)動(dòng)。ChIs 的激活已被證明與LID 的表達(dá)呈正相關(guān)，特異性的阻礙ChIs 傳導(dǎo)會(huì)減弱50% PD 小鼠中LID 的發(fā)展［6］。

故ChIs 在PD 和LID 中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)ChIs可能是治療PD 和LID 可行的治療選擇。其中簡(jiǎn)單且可取的方法為靶向ChI-R，以減弱或增強(qiáng)紋狀體的ACh水平。對(duì)于PD 患者，ACh 增加會(huì)加重PD 運(yùn)動(dòng)障礙。因此，靶向ChIs 上的抑制性D2-R、M2樣ACh-R 或其他抑制性受體與激動(dòng)劑結(jié)合可能是降低紋狀體ACh 水平的可行策略。未來(lái)的研究可通過(guò)闡明ChIs 與紋狀體中其他中間神經(jīng)元之間的相互作用，以及這種通信和隨后的信號(hào)傳導(dǎo)在PD 和LID 中的影響，從而更好地理解ChIs 活性在PD 和LID 中的作用。

3 主要影響因素

3.1 左旋多巴劑量

臨床前研究表明，大鼠服用左旋多巴后，細(xì)胞外多巴胺水平升高，提示多巴胺突觸水平的改變?cè)贚ID 的發(fā)生中起關(guān)鍵作用［7］。多巴胺能系統(tǒng)是LID 發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素。隨疾病進(jìn)展，黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失，突觸前膜可間歇性釋放多巴胺，逐漸形成對(duì)突觸后膜脈沖樣刺激［8］。這種非生理性的刺激引起紋狀體可塑性和突觸間信號(hào)通路改變，致使皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)環(huán)路內(nèi)大量神經(jīng)生化紊亂，輸出通路失常，導(dǎo)致LID 的發(fā)生。其中補(bǔ)充外源性左旋多巴和黑質(zhì)紋狀體退行性改變是多巴胺受體脈沖樣刺激的基礎(chǔ)［9］。Pinna［10］及Tian［11］的研究也證明這一機(jī)制。此外，由于引起血漿多巴胺水平波動(dòng)的主要原因?yàn)樽笮喟偷陌胨テ谳^短，由此產(chǎn)生了對(duì)紋狀體多巴胺受體的非生理性脈沖樣刺激［12］，使多巴胺受體功能發(fā)生改變。由于黑質(zhì)紋狀體突觸前膜多巴胺能神經(jīng)元失去神經(jīng)支配，多巴胺受體出現(xiàn)脫敏反應(yīng)和受體下降導(dǎo)致出現(xiàn)LID［13］。

Elldopa 研究報(bào)道左旋多巴劑量是發(fā)生LID 的危險(xiǎn)因素之一［14］，該試驗(yàn)中患者隨機(jī)接受低劑量（150 mg·d-1）、中劑量（300 mg·d-1）、高劑量（600 mg·d-1）的左旋多巴或安慰劑治療，中等劑量治療組患者LID發(fā)生率為2.3%，而高劑量組發(fā)生率為16.5%，且隨治療時(shí)間增長(zhǎng)，LID 發(fā)生率明顯上升。另有研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴治療5 年以上，大約有50%的PD 患者出現(xiàn)LID，左旋多巴治療5～10 年大約50%～90%會(huì)出現(xiàn)LID，而當(dāng)療程超過(guò)15 年后，出現(xiàn)LID 的患者已高達(dá)70%［15］。另外，在2013 年的STRIDE-PD2 研究中報(bào)道，左旋多巴劑量在PD 治療過(guò)程中存在400 mg 的閾值，超過(guò)這個(gè)闕值，LID 的發(fā)生率就會(huì)明顯增加［16］。

3.2 血清素能水平

血清素能又稱5-羥色胺能（5-HT），其完整性是LID 發(fā)展的關(guān)鍵因素，因?yàn)檠逅啬苁荏w激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)血清素能活性從而改善LID［17］。在病程早期，完整的5-HT 能神經(jīng)元參與外源性左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化、儲(chǔ)存和釋放［18］，產(chǎn)生的多巴胺作為一種假神經(jīng)遞質(zhì)與血清素共同儲(chǔ)存在血清素能終末，并通過(guò)共同傳遞過(guò)程共同釋放。然而，多巴胺能神經(jīng)元如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和多巴胺受體缺乏自動(dòng)調(diào)節(jié)血清素能神經(jīng)元中的抑制性受體，導(dǎo)致紋狀體中多巴胺的異常釋放，從而出現(xiàn)LID［19］。

另外，血清素能末端也能合成并釋放多巴胺，但缺乏自我調(diào)節(jié)反饋機(jī)制［20］。在PD 晚期，當(dāng)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元顯著退化時(shí)，血清素末端釋放的遞質(zhì)可能會(huì)使多巴胺水平紊亂，導(dǎo)致LID 的發(fā)生［21］。研究表明［21］，用5-HT1A和5-HT1B激動(dòng)劑阻止紋狀體5-HT 傳入或阻斷5-HT 能傳遞可改善PD 動(dòng)物模型中的LID。在6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide，6-OHDA）受損的大鼠中，紋狀體多巴胺和5-HT 水平與LID 的嚴(yán)重程度相關(guān)［22］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持5-HT 能系統(tǒng)在LID 發(fā)展中的作用。

Lindenbach 等［23］發(fā)現(xiàn)有效的5-HT1A-R 激動(dòng)劑在治療PD 患者的LID 時(shí)效果欠佳，因?yàn)樗鼈円砸?-HT綜合征為代價(jià)改善了LID。Huot 等［24］證明選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類，如西酞普蘭，可同時(shí)降低LID 和維持左旋多巴療效。西酞普蘭通過(guò)氟西汀介導(dǎo)的機(jī)制改善了LID。與丁螺環(huán)酮相比，西酞普蘭不會(huì)引起顯著的5-HT 綜合征。Fidalgo 等［25］證明，在偏側(cè)PD 大鼠中，西酞普蘭的急性和慢性給藥均對(duì)LID 產(chǎn)生了近乎完全的抑制作用。發(fā)現(xiàn)包括西酞普蘭在內(nèi)的SSRIs 增加了5-HT 能神經(jīng)元的突觸濃度，從而刺激了5-HT 自身受體并調(diào)節(jié)了LID。

3.3 其他

另外，眾多研究表明，發(fā)病年齡越早［26］、女性［27］、癥狀較重者［28］、UPDRSIII 評(píng)分［29］越高均與LID 的發(fā)生呈正相關(guān)，而震顫亞組［30］與LID 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

4 防治

金剛烷胺是一種非選擇性低親和力非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，目前是LID 治療的金標(biāo)準(zhǔn)。Snow 等［31］試驗(yàn)顯示，金剛烷胺每次100 mg，每日二次，可顯著降低24%的LID 總分，并可縮短LID 持續(xù)時(shí)間。另外一項(xiàng)調(diào)查顯示［32］，與服用安慰劑的患者相比，服用金剛烷胺的LID 患者在停用該藥約一周內(nèi)病情迅速惡化。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)表明，金剛烷胺能夠在短時(shí)間內(nèi)減輕LID 的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間（2～4 周），但給藥8 個(gè)月后，金剛烷胺就可能失效，因此不能被視為運(yùn)動(dòng)障礙的長(zhǎng)期解決方案［33］。

谷氨酸是基底節(jié)區(qū)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)致離子型谷氨酸、配體門控通道和代謝性G 蛋白偶聯(lián)谷氨酸受體發(fā)揮作用［34］。過(guò)度活躍的谷氨酸傳遞被認(rèn)為有助于改善LID。例如，金剛烷胺對(duì)NMDA 受體的非選擇性拮抗可減少PD 模型小鼠的LID。谷氨酸代謝（glutamic acid，Glu）受體也被認(rèn)為參與了LID 的病理生理［35］。Gregoire 等［36］研究認(rèn)為，最有療效的一類化合物是代謝型谷氨酸受體5 負(fù)調(diào)節(jié)劑和5-HT1A/1B受體激動(dòng)劑。Lindgren 等［37］通過(guò)動(dòng)物模型，證明這兩類藥物均可降低LID 動(dòng)物模型的峰值劑量異常不自主運(yùn)動(dòng)評(píng)分，在LID 時(shí)間曲線末期的影響不太明顯。

對(duì)于晚期PD 患者，左旋多巴-卡比多巴腸凝膠可以減少“關(guān)期”時(shí)間，延長(zhǎng)“開期”時(shí)間，從而較少出現(xiàn)LID［38］。其機(jī)制可能是減少口服左旋多巴劑量及通過(guò)持續(xù)刺激而非間歇性脈沖樣多巴胺能刺激，從而對(duì)多巴胺受體產(chǎn)生直接作用。同樣，手術(shù)中使用雙側(cè)腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）并減少口服左旋多巴對(duì)緩解運(yùn)動(dòng)障礙也認(rèn)為是有效的［39］。然而，迄今為止，很少有其他非多巴胺能靶點(diǎn)表現(xiàn)出對(duì)LID 的明顯治療效果。

5 小結(jié)

綜上所述，以上因素容易使PD 患者出現(xiàn)LID，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。當(dāng)PD 患者出現(xiàn)LID 時(shí)，通常證明其病情較重，且常合并其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠障礙、精神行為異常、認(rèn)知功能減退等，使藥物治療LID 更為困難。因此，積極尋找PD 患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的影響因素，在了解這些因素的前提下，為患者制定個(gè)性化的合理治療方案，從而延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)，減輕患者痛苦，改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。