張 梅 魏 蔚

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，天津，300052，中國(guó)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性炎癥性疾病，其特征是進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞，其中骨質(zhì)疏松是常見的并發(fā)癥，破骨細(xì)胞所導(dǎo)致的骨破壞起關(guān)鍵作用［1］。破骨細(xì)胞前體的激活是通過核因子kappa-B 受體激動(dòng)劑配體（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）介導(dǎo)的，RANKL 是破骨細(xì)胞形成、分化和存活的關(guān)鍵介質(zhì)［2］。

骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞和活化的T 淋巴細(xì)胞均可表達(dá)RANKL［3］。核因子kappa-B 受體激動(dòng)劑（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）是RANKL 的受體，表達(dá)在破骨細(xì)胞前體和成熟破骨細(xì)胞的表面［3-4］。RANKL/RANK 通路，通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞來調(diào)節(jié)骨重塑［3］。

地舒單抗（denosumab，DMab）是全人源性單克隆抗體，2010 年被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），可特異性的與RANKL 結(jié)合，從而抑制其與RANK 的結(jié)合，達(dá)到抑制破骨細(xì)胞的活化和存活，進(jìn)而抑制骨吸收，可產(chǎn)生具有臨床意義的骨密度（bone mineral density，BMD）增加，并降低關(guān)鍵骨骼部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)［1，3-5］。RANKL 成為了抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞治療的新靶點(diǎn)。臨床上，DMab 越來越多的應(yīng)用于RA 的治療中。

1 長(zhǎng)期使用DMab，可持續(xù)增加BMD，并且安全性良好

大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，DMab 可以顯著改善骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物［6-8］。DMab 治療后骨吸收標(biāo)志物，骨破壞標(biāo)志物Ⅰ型膠原蛋白端肽（serum C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ）和骨形成標(biāo)志物Ⅰ型前膠原氨基端原肽（procollagen Ⅰ N-terminal propeptide，PINP）顯著降低，而腰椎和髖關(guān)節(jié)的BMD 增加［6-8］。FREEDOM 研究在臨床試驗(yàn)中納入7 868 名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，與安慰劑相比，DMab 在3 年內(nèi)降低了68%的新椎體骨折、20%的非椎體骨折和40%的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)［6］。而不論年齡、既往有無骨折或有無抗骨質(zhì)疏松治等情況，骨折發(fā)生率均下降［9］。

在為期10 年的FREEDOM 和FREEDOM 延 伸研究中，DMab 治療使BMD 逐漸增加，椎體骨折率持續(xù)低水平，并進(jìn)一步降低非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，而不會(huì)增加感染、癌癥或免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)［4，6，10］。沒有證據(jù)表明其過度抑制骨轉(zhuǎn)換或礦化，頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）和非典型股骨骨折（atypical femoral fractures，AFF）的發(fā)生率非常低［4，10］。

無論是初始患者還是經(jīng)治患者，DMab 在所有骨骼部位的骨轉(zhuǎn)換抑制和BMD 增加均優(yōu)于雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）［8，11］，與BPs 相 比，DMab 的 主要療效益處是至少10 年內(nèi)BMD 更高及其持續(xù)增加。DMab 在治療OP 和其他骨代謝疾病方面顯示出逐漸上升的趨勢(shì)和長(zhǎng)期潛力。DMab 可能適合作為骨折高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)OP 患者的初始治療［4］。

2 在RA 患者中，DMab 可以增加BMD，阻止骨侵蝕，降低骨折的發(fā)生率

RA 血清中的RANKL 水平不僅與抗環(huán)瓜氨酸抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）在內(nèi)的其他RA 特異性生物標(biāo)志物呈正相關(guān)，還與骨侵蝕程度呈正相關(guān)［2］。RA 中使用DMab 治療可顯著降低CTX-Ⅰ和PINP 的血清水平［12］，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨BMD，改善皮質(zhì)骨和骨小梁的骨微觀結(jié)構(gòu)，并降低骨折和OP 的風(fēng)險(xiǎn)［2，4］。日本ANSWER 隊(duì)列研究表明，DMab 可抑制RA 患者臨床骨折的風(fēng)險(xiǎn)，使骨折的風(fēng)險(xiǎn)率下降49.2%［13］。

所以，使用DMab 有可能成為具有關(guān)節(jié)破壞危險(xiǎn)因素的RA 患者的新治療選擇［1，14-19］。

使用DMab 與安慰劑相比，RA 患者的腰椎和全髖BMD 顯著增加［5，20-21］，修訂Sharp 總評(píng)分（modified total sharp score，mTSS），侵蝕評(píng)分（erosion score，ES）的變化顯著小于安慰劑組［5，9，20］。使用前后，RA 的疾病活動(dòng)度沒有差異［5，20］。使用DMab 的RA 患者，年齡和性別可能會(huì)影響B(tài)MD 的變化，而糖皮質(zhì)激素的使用則無影響［5，21］。RA 病程較長(zhǎng)的老年患者的BMD 可能比RA 病程較短的中年患者增加更多［5］。日本一項(xiàng)為期12 個(gè)月的研究顯示，DMab 減少了具有放射學(xué)損傷風(fēng)險(xiǎn)因素的RA 患者的關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展，ACPA 陽性的RA 患者尤為有效［21］。DMab 可以改善RA 患者關(guān)節(jié)周骨質(zhì)疏松癥，使手部BMD 增加［20］。DMab 可誘導(dǎo)RA 患者糜爛部分修復(fù)，而接受阿侖膦酸鹽治療的患者糜爛繼續(xù)進(jìn)展［17］，在改善BMD 和減輕關(guān)節(jié)破壞方面DMab 優(yōu)于雙膦酸鹽［5，20］。

DMab 對(duì)RA 軟骨的影響似乎存在一些不確定性［22］。DMab 可能會(huì)在治療后12 個(gè)月減少RA 患者的關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分（joint space narrowing score，JSNS），這一結(jié)果表明DMab 有可能抑制軟骨破壞［5，14］。但在其他研究中未發(fā)現(xiàn)JSNS 的變化［20-21］。故而目前尚未確定DMab 對(duì)軟骨或軟骨細(xì)胞的直接影響［5，21-22］。

3 DMab 與RA 治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制骨侵蝕，增加BMD，且耐受性良好

DMab 可阻止骨侵蝕和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)流失的發(fā)生［5，20-22］，對(duì)于有進(jìn)行性骨侵蝕的RA 患者，可以考慮將DMab 與改善疾病的抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs）聯(lián)合使用［12，17，19，21，24］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），是一種傳統(tǒng)合成的改善病情的抗風(fēng)濕藥（conventional synthetic DMARDs，csDMARDs），廣泛應(yīng)用于RA。美國(guó)和加拿大的一項(xiàng)研究表明，使用MTX 治療的RA 患者每年注射兩次60 mg DMab 可抑制RA 患者的結(jié)構(gòu)損傷長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月，與安慰劑相比，不良事件發(fā)生率沒有增加［15］。日本進(jìn)行了DRIVE 臨床研究，納入340 名使用MTX 的RA 患者，在為期12 個(gè)月的研究中，隨機(jī)分成四組，一組接受安慰劑，其他三組均接受60 mg DMab（給藥間隔不同），并補(bǔ)充了鈣和維生素D。與安慰劑相比，DMab 在12個(gè)月時(shí)顯著抑制了骨侵蝕的進(jìn)展，增加了BMD，安全性方面與安慰劑無明顯差異［14，19，21］。在隨后的Ⅲ期臨床研究中，RA 患者可使用非甾體消炎藥、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶、他克莫司及MTX 等藥物，同時(shí)使用DMab，各組均可抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，增加BMD，并顯示出良好的耐受性，不良事件發(fā)生率各組之間 相似［14，19］。

RANKL 可抑制IL-8 的產(chǎn)生，當(dāng)RA 患者使用DMab 后，血清IL-8 水平升高，而他克莫司可降低培養(yǎng)基中的IL-8，故推測(cè)他克莫司可作為DMab 治療的組合藥物［23］。

為探討RA 患者中DMab 與生物制劑DMARDs（biologic DMARDs，bDMARDs）聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性，日本一項(xiàng)回顧性研究招募了80 名RA 患者，他們使用以下bDMARDs 中的一種：英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、阿巴西普或妥珠單抗，并將他們隨機(jī)分組［12］。每6 個(gè)月以1∶1 方式服用DMab 60 mg 或安慰劑，在12 個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，接受DMab 組的mTSS、ES 顯著降低，而不良事件沒有顯著增加［12］。這項(xiàng)研究表明，在使用bDMARDs 的患者中，DMab 也能有效減少骨侵蝕，放射學(xué)分析也證實(shí)這一點(diǎn)［12］。

另一項(xiàng)為期18 個(gè)月的研究回顧評(píng)估了DMab 與腫瘤壞死因子抑制劑（tumour necrosis factor inhibitors，TNFi）、妥珠單抗或阿巴西普治療OP 患者的結(jié)果差異［24］。各組之間血清骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）或腰椎BMD 的百分比變化沒有顯著差異。但與阿巴西普組或TNFi 組相比，妥珠單抗組在12 個(gè)月和18 個(gè)月時(shí)髖骨 -BMD 的變化百分比顯著增加，提出DMab 加妥珠單抗可能是RA 合并OP 的更好選擇［24］。

有研究顯示，RA 患者單獨(dú)接受bDMARDs 治療，與聯(lián)合接受DMab 及bDMARDs 治療的患者感染風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)［25-27］。

加拿大一項(xiàng)研究評(píng)估了308 名患者（同時(shí)使用bDMARDs 與DMab 組（n=102）；單獨(dú)使用bDMARDs組（n=206）），并發(fā)組內(nèi)發(fā)生3 起嚴(yán)重感染事件。在單用bDMARDs 組中，發(fā)生了4 起嚴(yán)重感染事件和1 起機(jī)會(huì)性感染事件。在這兩組中，感染患者最終康復(fù)，且沒有死亡病例［26］。最常見的感染類型是肺炎［26］。認(rèn)為RA 患者同時(shí)接受bDMARDs 和DMab 治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率較低，患者可能反復(fù)感染，有合并癥的RA 患者，如糖尿病和慢性阻塞性肺病，住院患病率的百分比更高，英夫利昔單抗會(huì)導(dǎo)致更高的感染風(fēng)險(xiǎn)［26，28］。

與使用唑來膦酸的患者相比，使用DMab 的患者住院感染率并不高［12，28］。

一項(xiàng)單中心的回顧性研究，納入了肌肉骨骼疾病/ 結(jié)締組織病患者（包括RA、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥和重疊綜合征），認(rèn)為bDMARDs 和DMab 聯(lián)合使用不會(huì)改變bDMARDs 的療效和安全性，可以支持在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以外的肌肉骨骼疾病/結(jié)締組織病中使用DMab［27］。

所以，RA 患者使用DMab 有可能成為具有關(guān)節(jié)破壞危險(xiǎn)因素的RA 患者的新治療選擇［14-19，21］，尤其在類風(fēng)濕因子、ACPA 陽性的情況下，DMARDs 和DMab 的組合可能有助于預(yù)防有放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的RA 患者的脆性骨折和結(jié)構(gòu)損傷，而未增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。

4 低鈣血癥、頜骨壞死和非典型股骨骨折，是DMab 潛在且重要的毒性

低鈣血癥是DMab 治療患者最常見的副作用。在開始DMab 治療之前，應(yīng)評(píng)估血鈣水平并糾正低血鈣和維生素D 濃度，之前接受過唑來膦酸治療的DMab患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［10］。盡管使用了鈣補(bǔ)充劑和骨化三醇，但大約14%的患者在接受DMab 治療的6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了不同程度的低鈣血癥，嚴(yán)重的腎功能不全是主要的危險(xiǎn)因素之一［29］?；颊邞?yīng)在整個(gè)治療過程中保持鈣和維生素D 的補(bǔ)充，對(duì)于腎功能不全的患者，治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)和糾正血鈣水平［29］。與DMab 單藥治療相比，與維生素D 和鈣的聯(lián)合治療亦明顯增加了RA 合并OP 患者的雙髖BMD［30］。

接受DMab 治療的患者有發(fā)生頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的風(fēng)險(xiǎn)。接受侵入性牙科手術(shù)、安裝假牙或其他植入物、口腔衛(wèi)生差的人應(yīng)警惕ONJ 的風(fēng)險(xiǎn)，并強(qiáng)烈建議在服藥期間定期接受口腔檢查［29，31］。牙周病是一個(gè)ONJ 的危險(xiǎn)因素［31］，在使用BPs 和DMab 的情況下，拔牙后易發(fā)生ONJ［32］。將BPs 過渡為DMab可能是發(fā)生ONJ 的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)在過渡前進(jìn)行牙科篩查［33］。服用DMab 時(shí)，那些已經(jīng)患有ONJ 或最有可能發(fā)生ONJ 的人必須由牙醫(yī)開具處方，過度的牙科手術(shù)可能會(huì)使情況惡化［29］。通過優(yōu)化口腔衛(wèi)生及在口腔外科手術(shù)（如拔牙或種植牙）后適當(dāng)使用局部和全身抗生素，可以減少ONJ 的發(fā)生［31］。對(duì)于新診斷為ONJ的患者，通常不建議暫時(shí)或永久停止DMab，因?yàn)榭焖俚墓莵G失和多發(fā)錐體骨折的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過ONJ 的負(fù)面影響［4］。

在9 956 名受試者中，BPs 或DMab 治療下發(fā)生了10 例骨折，其中5 例骨折歸類為AFF，DMab 治療的女性發(fā)生了3 例AFF，均為既往使用過BPs 的女性［34］。FREEDOM 擴(kuò)展研究中發(fā)現(xiàn)了2 例AFF（每10 000 名參與者年0.8 例）［10］。BPs 和DMab 的序貫治療也可能是原因，但患者可能更易患ONJ 而非AFF［10］。但無論是否使用過BPs，使用DMab 的患者，均應(yīng)警惕AFF的發(fā)生。另一方面，在接受BPs 和DMab 治療的患者中，ONJ 和AFF 發(fā)生率的無差異［8］。

在FREEDOM 實(shí)驗(yàn)中，濕疹（3%）和蜂窩織炎（0.3%）的發(fā)生率僅略高于安慰劑組［6，29］。在FREEDOM 實(shí)驗(yàn)擴(kuò)展期內(nèi)，感染、蜂窩組織炎和惡性腫瘤等的發(fā)生率仍然很低［10］，認(rèn)為DMab 并不增加感染的易感性［10，29］。僅有個(gè)案報(bào)道了一例RA 患者在使用DMab 后出現(xiàn)繼發(fā)性膜性腎病，該患者在使用DMab 4 個(gè)月后出現(xiàn)蛋白尿，停用DMab 后，蛋白尿逐漸好轉(zhuǎn)［35］。

這些結(jié)果提示，DMab 抑制RANKL 通常是安全的，并且在長(zhǎng)達(dá)10 年的使用中耐受性良好［4，10］。

5 DMab 的停藥及藥物轉(zhuǎn)化

建議以下幾種臨床情況下可以考慮停用DMab：①患者保持無骨折且骨折風(fēng)險(xiǎn)低；②患者對(duì)DMab 的反應(yīng)欠佳，伴有骨折發(fā)生、BMD 下降或BMD 持續(xù)低水平；③患者對(duì)DMab 發(fā)生如ONJ 或AFF、出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)［4］。在某些情況下，患者可能會(huì)出于成本或其他原因要求停用DMab［4］。

參與DESIRABLE 研究的59 名無OP 的RA 患者在停用DMab 2.5 年后，腰椎BMD 降至基線水平。停用DMab 后CTX-Ⅰ水平升高，比基線平均增加37.7%，但大多數(shù)患者的水平在參考范圍內(nèi)［36］。治療期間和停藥后的ES 沒有顯著差異，但停藥后的數(shù)值增加。與疾病活動(dòng)未緩解的患者相比，緩解患者的ES 進(jìn)展顯著降低［36］。故而，無OP 的RA 患者，可以試著停用DMab。停藥前和停藥后高DAS28-CRP、停藥后高CTX-Ⅰ以及治療中mTSS 和JSN 評(píng)分進(jìn)展，與停藥后骨侵蝕的進(jìn)展顯著相關(guān)，由于停藥后骨侵蝕可能會(huì)進(jìn)展，因此應(yīng)考慮定期進(jìn)行放射學(xué)檢查以監(jiān)測(cè)骨侵蝕 變化［36］。

一部分之前接受過DMab 治療的患者停藥后發(fā)生椎體骨折（vertebral fractures，VF）的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種骨折通常是多發(fā)性的，并且可能在最后一次注射藥物后八個(gè)月內(nèi)發(fā)生［37］。

通過跟蹤1 001 名FREEDOM 試驗(yàn)中隨機(jī)分配的參與者，發(fā)現(xiàn)停用DMab 3 個(gè)月后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物增加，6 個(gè)月達(dá)到基線水平以上，12 個(gè)月后BMD 降至基線水平，VF 發(fā)生率增加至未治療水平，從治療期間的每100參與者年1.2 例增加到7.1 例［38］。可發(fā)生多處椎體骨折，其中有VF 病史的患者風(fēng)險(xiǎn)最大［38］。建議開始DMab治療前，臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者堅(jiān)持用藥，不要在沒有醫(yī)療咨詢的情況下停藥［37］。

停用DMab的患者應(yīng)迅速過渡到另一種抗骨吸收藥物的治療［38］，使用雙膦酸鹽可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)［4，37，39］。有些臨床研究正在探索各種方法來減輕DMab 停藥的影響，如唑來膦酸、阿侖膦酸、雷洛昔芬、骨化醇等［4］。對(duì)于腎功能不全、持續(xù)AFF 或頑固性O(shè)NJ 的患者，換用特立帕肽可能是一種治療選擇［40］。停用DMab 并在使用BPs 后骨量快速流失的患者，再次使用DMab 可能會(huì)恢復(fù)BMD［4］。

將BPs 轉(zhuǎn)化為DMab 或特立帕肽，2 年內(nèi)DMab 組的髖骨BMD 增加，而特立帕肽組沒有變化［41］。特立帕肽和DMab 的聯(lián)合治療比單獨(dú)使用任何一種藥物的治療增加的BMD 更高［42-43］。對(duì)于接受DMab 治療后仍存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者，另一種選擇是加用特立帕肽并繼續(xù)使用DMab，但是，這種方法尚未經(jīng)過測(cè)試［4］。

6 小結(jié)

DMab 對(duì)骨轉(zhuǎn)換的長(zhǎng)期抑制可使BMD 持續(xù)增加，骨折持續(xù)減少，并且長(zhǎng)期使用，安全性良好。在RA 患者中同樣可增加BMD，并且阻止骨侵蝕，降低骨折發(fā)生率，但是對(duì)炎癥和疾病活動(dòng)度沒有影響。在聯(lián)合使用csDMARDs 或bDMARDs 時(shí)，未觀察到感染率的增加，耐受性良好，聯(lián)合療法或帶來更好療效。但應(yīng)注意DMab 的副作用，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑及骨化醇，檢測(cè)血鈣水平及腎功能等，警惕ONJ 及AFF 的發(fā)生。在停藥時(shí)注意椎體骨折的發(fā)生，并建議轉(zhuǎn)化使用雙膦酸鹽等藥物。但該藥物目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為絕經(jīng)期后女性，尚未廣泛用于治療伴有OP 的RA 患者，需要進(jìn)一步的研究來建立最佳治療方案，以確認(rèn)DMARDs 和DMab 聯(lián)合方案的長(zhǎng)期安全性。