劉曉蓉 綜述 陳放 審校

揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院眼科，揚州 225001

光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)可以快速、無創(chuàng)地對視網(wǎng)膜所有血管層進(jìn)行高分辨率血流成像，并能對組織血管進(jìn)行精確定位，對于有造影禁忌證的患者，這無疑是一大福音[1-2]。近年來隨著OCTA的發(fā)展，與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的血流變化情況也越來越引起我們的重視。已有大量研究表明，OCTA可觀察到視神經(jīng)疾病視網(wǎng)膜血流灌注情況的改變，且這種改變與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和視功能之間存在一定的相關(guān)性，在視神經(jīng)疾病的診斷、鑒別及隨訪中具有潛在的臨床應(yīng)用價值[3]。本文就OCTA在視神經(jīng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為視神經(jīng)疾病的診療和隨訪提供幫助。

1 OCTA的特點

OCTA利用生物組織中的運動粒子(例如紅細(xì)胞)作為固有造影劑使血流成像。由于組織是靜止的，故組織成分中的反射信號保持穩(wěn)定，而血液為流體，血管反射的信號隨時間推移隨血液在血管中流動而發(fā)生變化。OCTA通過計算在同一位置不同時間點獲得的信號差異，將運動的粒子與靜止的組織區(qū)分開來，從而產(chǎn)生流動信號，使微血管網(wǎng)絡(luò)可視化，而且無需靜脈注射造影劑。相比于OCTA，熒光素血管造影(fluorescein angiography,FA)不能很好地成像盤周放射狀毛細(xì)血管和深層毛細(xì)血管網(wǎng)，會受到造影劑滲漏時的熒光干擾，故OCTA圖像比FA圖像具有更高的對比度及分辨率，且能夠?qū)ρ餍盘栠M(jìn)行探測和量化分析，分層觀察和判斷視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的血流改變情況，提供更多更準(zhǔn)確的血流信息[1-2,4-5]，為視神經(jīng)疾病的描述和量化、疾病發(fā)病機制的研究以及新治療方法的研發(fā)和評價提供豐富的可能性。

2 不同視神經(jīng)疾病的OCTA特點

2.1 視神經(jīng)炎

視神經(jīng)炎(optic neuritis,ON)泛指累及視神經(jīng)的各種炎性病變，根據(jù)病因?qū)W分類，可分為特發(fā)性O(shè)N、感染性和感染相關(guān)性O(shè)N及自身免疫性O(shè)N等。特發(fā)性O(shè)N中，經(jīng)典多發(fā)性硬化相關(guān)性O(shè)N(multiple sclerosis related ON,MS-ON)是歐美人群常見的ON類型，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)在非高加索人群中更易感[6-7]。

有研究表明，MS的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell layer complex,GCC)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層+內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)厚度以及視盤、黃斑區(qū)血管密度均降低，但伴ON者比不伴ON者更低[8-12]。伴ON的NMOSD患者盤周及黃斑區(qū)血管密度也明顯低于不伴ON者和健康對照[13-14]。提示視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和血管密度改變與ON相關(guān)。且在接受治療后，即使視力恢復(fù)良好，RNFL及GCL厚度、視盤及黃斑區(qū)血管密度依舊比對側(cè)眼低[15]。

視網(wǎng)膜血管密度、OCT參數(shù)及視功能之間存在相關(guān)性。Murphy等[11]在研究MS視網(wǎng)膜血管改變及其與視覺功能相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，黃斑淺層血管密度(superficial vascular plexus,SVP)降低與RNFL和GCIPL厚度相關(guān)，深層血管密度(deep vascular plexus,DVP)降低與GCIPL和內(nèi)核層厚度相關(guān)，SVP及GCIPL降低與視力相關(guān)。Spain等[9]在對MS視網(wǎng)膜血管評估時發(fā)現(xiàn)，視盤血流指數(shù)與OCT參數(shù)無關(guān)，但低對比度視力與GCC厚度相關(guān)。Yilmaz等[16]則發(fā)現(xiàn)盤周毛細(xì)血管密度與最佳矯正視力相關(guān)。同樣，Kwapong等[12]和Huang等[13]也發(fā)現(xiàn)NMOSD伴ON者盤周及黃斑區(qū)血管密度降低與OCT參數(shù)相關(guān)，視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexus,SCP)、深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexus,DCP)微血管密度與視力相關(guān)。此外，血管密度改變可能與疾病活動性及ON發(fā)作頻率相關(guān)[10,12]。

2.2 非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變

目前認(rèn)為非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是因視盤急性缺血造成，這種缺血通常是由于供應(yīng)視盤的睫狀后短動脈短暫無灌注或低灌注造成節(jié)段性視盤缺血改變[17]。臨床上以上半側(cè)缺血多見，也可見于下半側(cè)，造成的視網(wǎng)膜血流改變有半側(cè)性損傷的特點。NAION發(fā)病初期，可出現(xiàn)局限性或彌漫性視盤水腫，發(fā)病后6～12周消退[18]，后期可發(fā)生視神經(jīng)萎縮。

2.2.1急性期NAION NAION急性期視盤及盤周的灌注和血管形態(tài)發(fā)生改變，且與視野相關(guān)。有研究表明，急性期NAION盤周血管密度、視盤血流面積、視盤血流指數(shù)均下降，且盤周毛細(xì)血管擴(kuò)張迂曲[19-24]，視盤血流指數(shù)、盤周毛細(xì)血管密度下降和毛細(xì)血管擴(kuò)張程度與視野相關(guān)[24-25]。但Hata等[26]對NAION患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和視功能分析發(fā)現(xiàn)，雖然視盤及盤周血管密度均降低，但RNFL厚度、視野僅與盤周血管密度相關(guān)，而與視盤血管密度無關(guān)，從而推測盤周和視盤血管密度在NAION的病理過程中可能受到了不同影響。急性期黃斑區(qū)血管指標(biāo)與健康對照組無明顯差異[25]。

2.2.2慢性期NAION NAION慢性期視盤及盤周血管密度降低，且視盤整體血管密度比急性期更低[20,27]。Augstburger等[28]在研究萎縮性NAION時發(fā)現(xiàn)，患者盤周毛細(xì)血管密度降低，且與RNFL厚度、視力、視野平均偏差相關(guān)。Song等[27]發(fā)現(xiàn)盤周整體及顳側(cè)區(qū)淺層血管密度與最小分辨角對數(shù)視力相關(guān)。Rebolleda等[20]則認(rèn)為病程大于3個月的NAION患者盤周顳側(cè)區(qū)及內(nèi)環(huán)區(qū)的毛細(xì)血管密度和灌注密度明顯降低，且與GCIPL變薄相關(guān)。

對于慢性期黃斑區(qū)的血管改變研究結(jié)果尚存在爭議。Liu等[29]在研究NAION視神經(jīng)萎縮后旁中心凹血管密度時發(fā)現(xiàn)其與健康對照組無明顯差異。而Augstburger等[28]認(rèn)為黃斑淺層及深層毛細(xì)血管密度均降低，且與視力相關(guān)。急性期盤周脈絡(luò)膜毛細(xì)血管被水腫遮蓋，慢性期盤周及黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管密度與對側(cè)眼及健康對照均無明顯差異[24,28]。

2.2.3NAION從急性期到慢性期的血管改變 劉玨君等[22]在一項回顧性隊列研究中，將患者初次就診后基線、1～2周、1～2個月、3～5個月的OCT和OCTA結(jié)果與對側(cè)眼及健康對照眼相比，發(fā)現(xiàn)基線時患眼組平均RNFL顯著增厚，平均RPC顯著降低，隨病程進(jìn)展，視盤RPC及黃斑SVD逐漸降低，且1～2個月時，平均GCC厚度與平均SVD呈正相關(guān)；3～5個月時，平均RNFL厚度與平均RPC呈正相關(guān)。陶枳言等[30]在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，急性期亞組(病程≤3周)、亞急性期亞組(病程4～12周)、慢性期亞組(病程>12周)整體黃斑淺層血管密度逐漸降低，且NAION組患眼黃斑淺層血管密度與黃斑GCC厚度、局部丟失體積、整體丟失體積以及視野平均光敏感度變化均有相關(guān)性。Song等[27]也發(fā)現(xiàn)了慢性NAION組視盤整體血管密度明顯低于急性NAION組，故推測視盤、盤周以及黃斑區(qū)血管密度隨病程進(jìn)展逐漸降低。

2.3 特發(fā)性顱內(nèi)高壓引起的視盤水腫

特發(fā)性顱內(nèi)高壓(idiopathic intracranial hypertension,IIH)是一種不明原因引起顱內(nèi)壓升高的疾病，主要發(fā)生在育齡期年輕女性。典型癥狀為每日頭痛、搏動性耳鳴、短暫的視物模糊和伴有視功能喪失的視盤水腫。多數(shù)IIH患者存在視力喪失，但如果在病程早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療，通常可以逆轉(zhuǎn)[31]。Rodriguez Torres等[32]在研究IIH盤周血管密度時發(fā)現(xiàn)，其盤周血管密度明顯降低，且與視盤水腫等級、RNFL厚度、GCL厚度相關(guān)。同樣，TüntaBilen等[33]也發(fā)現(xiàn)IIH伴視盤水腫者RNFL厚度增加、盤周血管密度降低，而IIH不伴視盤水腫者與健康對照組無明顯差異，但并未發(fā)現(xiàn)RNFL與盤周血管密度的相關(guān)性，推測可能是由于研究中涉及的患者數(shù)量較少，且視盤水腫程度較輕所致。這些發(fā)現(xiàn)為IIH視盤水腫的病理生理學(xué)研究提供了重要發(fā)現(xiàn)，證明OCTA具有作為視盤水腫的診斷工具和檢測早期視神經(jīng)損傷臨床標(biāo)志物的潛力。

3 OCTA在視神經(jīng)疾病鑒別診斷中的應(yīng)用

3.1 視盤腫脹

不同視神經(jīng)病變引起的視盤腫脹可以是單側(cè)或雙側(cè)，臨床特征各異，與顱內(nèi)高壓所致的視盤水腫從發(fā)病機制、治療到預(yù)后都有所不同[34]。如NAION在出現(xiàn)視力喪失前可能有2～10周的視盤腫脹，在觀察到視盤腫脹時進(jìn)行治療可以防止NAION的視力喪失[35]，故NAION、ON、IIH和假性視盤水腫等幾種視盤腫脹之間的鑒別具有重要的臨床意義。

3.3.1急性期NAION、ON和IIH視盤水腫 Fard等[36]利用OCTA對3種視盤水腫患者的盤周總血管及毛細(xì)血管密度進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)NAION和ON患眼的盤周總血管及毛細(xì)血管密度均小于IIH視盤水腫眼，而IIH視盤水腫眼與健康對照眼無明顯差異，NAION和ON患眼也無明顯差異，因此認(rèn)為OCTA可用于鑒別NAION與IIH視盤水腫、ON與IIH視盤水腫，而對于NAION和ON則很難鑒別。Rougier等[37]則對三者的視盤區(qū)血管進(jìn)行了形態(tài)學(xué)分析和定量分析，發(fā)現(xiàn)NAION盤周毛細(xì)血管明顯缺失；ON無血管丟失，但盤周毛細(xì)血管形態(tài)中度改變；IIH視盤水腫眼的視盤像濃密的血管球，表面毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲；而NAION的血流灌注密度和血流指數(shù)與健康對照眼并無明顯區(qū)別，ON的血流灌注密度與健康對照眼也無明顯區(qū)別，故認(rèn)為在急性期，OCTA的形態(tài)學(xué)分析比定量分析更有用，可幫助3種視盤腫脹的鑒別。在此項研究中，Rougier等[37]并未發(fā)現(xiàn)NAION在血管密度和流量指數(shù)上有任何差異，這可能是因為其將患病眼與未受累對側(cè)眼進(jìn)行比較，而其他研究中是與正常對照眼進(jìn)行比較。之后Fard等[38]又對急性NAION和IIH視盤水腫眼的黃斑區(qū)血管密度進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)NAION黃斑及旁中心凹淺層及深層血管密度與健康對照組相比明顯降低，而IIH視盤水腫眼與健康對照組無明顯區(qū)別。以上研究結(jié)果證明，視盤及黃斑區(qū)血管形態(tài)和定量分析對于3種視盤腫脹可能具有鑒別價值，但目前此方面研究尚少，還需大量研究證實。

3.1.2視盤水腫和假性視盤水腫 Fard等[39]對IIH視盤水腫及假性視盤水腫(視盤抬高伴或不伴玻璃膜疣)的視盤區(qū)血管密度進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)假性視盤水腫內(nèi)層視網(wǎng)膜整體及盤周鼻側(cè)區(qū)的毛細(xì)血管密度明顯低于IIH視盤水腫，而IIH視盤水腫的毛細(xì)血管指標(biāo)與健康對照組無明顯差異，故認(rèn)為OCTA可能有助于真假水腫的區(qū)分，但其血管差異尚不足以使臨床醫(yī)生在診斷不確定時區(qū)分二者。該差異僅存在于低級水腫和假水腫之間，3級水腫與假性水腫的毛細(xì)血管密度指標(biāo)無明顯差異。Kim等[40]近來利用OCT和OCTA比較埋藏性玻璃膜疣和AION、ON、顱內(nèi)高壓所致的視盤水腫的形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)埋藏性玻璃膜疣呈高反射腎形腫塊，與視神經(jīng)軸突界限清楚，25.0%表現(xiàn)為盤周放射狀毛細(xì)血管密度呈C形降低，且其大小與血管密度降低相關(guān)；而顱內(nèi)高壓所致的視盤水腫與視神經(jīng)軸突界限不清，40.3%表現(xiàn)為盤周非特異性局部血管密度降低。

3.2 動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變與NAION

對于前部缺血性視神經(jīng)病變患者評估的重點是區(qū)分其為動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(arteritic anterior ischaemic optic neuropathy,AAION)還是NAION。AAION的視野缺損可與NAION相似，兩者視盤外觀難以區(qū)分，在OCTA中也可表現(xiàn)為急性期的盤周毛細(xì)血管擴(kuò)張和慢性期的盤周血管密度降低、黃斑淺層毛細(xì)血管密度降低[41-43]。Pellegrini等[44]對比了AAION和NAION的脈絡(luò)膜血管改變，發(fā)現(xiàn)AAION患者的盤周和黃斑區(qū)脈絡(luò)膜血管指數(shù)與NAION、健康對照組相比明顯降低，而NAION與健康對照組相比無明顯差異。這與Gaier等[24]和Augstburger等[28]的慢性期NAION盤周及黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管密度與對側(cè)眼及健康對照組均無明顯差異的研究結(jié)果一致，推測脈絡(luò)膜血管指標(biāo)可能有助于區(qū)分AAION和NAION。但近來Pierro等[45]研究顯示，急性期AAION和NAION的脈絡(luò)膜血管與健康對照組相比均無明顯差異，而AAION的RPC和SCP血管密度低于NAION，RPC、SCP和DCP的血管彎曲度低于NAION，認(rèn)為AAION的血管損傷程度比NAION更重。推測這2種研究結(jié)果的不同可能與納入研究的患者年齡差異及急性期水腫對結(jié)果的影響有關(guān)。

3.3 慢性NAION與青光眼

Mastropasqua等[46]對比了正常眼壓性青光眼(normal-tension glaucoma,NTG)患者和慢性期單側(cè)發(fā)病NAION患者，發(fā)現(xiàn)NTG和NAION的盤周灌注密度均較對照組明顯下降，且NTG組顯著低于NAION組。Fard等[47]對比了原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)患者和病程>6個月的NAION患者，發(fā)現(xiàn)視盤下側(cè)毛細(xì)血管密度在POAG中受到的影響比NAION小，但兩者RNFL厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，POAG患者視盤下側(cè)血管密度與RNFL厚度的相關(guān)性更強，推測是由于NAION的病變部位是睫狀后短動脈而不是盤周血管，故NAION血管-結(jié)構(gòu)相關(guān)性低于POAG。Fard等[48]對慢性NAION及POAG的黃斑區(qū)血管進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在兩者RNFL、GCC損傷相似的情況下，POAG的黃斑區(qū)淺層及深層血管密度均比NAION低，可能是由于除了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷引起的繼發(fā)性血管損傷外，還有原發(fā)性血管損傷。Aghsaei Fard等[49]研究發(fā)現(xiàn)，POAG的盤周脈絡(luò)膜微血管密度較NAION明顯降低，而NAION與對側(cè)眼和健康對照組均無明顯差異，提示視盤深部血流可能是青光眼患者軸突損傷的原因之一。

4 OCTA在視神經(jīng)疾病發(fā)病機制研究中的應(yīng)用

有研究發(fā)現(xiàn)，OCTA顯示的視網(wǎng)膜血管改變可能出現(xiàn)于ON和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變之前，故OCTA有助于視神經(jīng)疾病的早期診斷和發(fā)病機制的探討。Chen等[14]在評估水通道蛋白4抗體陽性的NMOSD視網(wǎng)膜血管改變時，發(fā)現(xiàn)不伴ON者盤周及旁中心凹血管密度均比健康對照組降低，而RNFL、GCIPL厚度與健康對照組無明顯差異。Huang等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，NMOSD不伴ON者視網(wǎng)膜微血管改變的存在提示亞臨床原發(fā)性血管改變可能發(fā)生在NMOSD出現(xiàn)ON和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)萎縮之前。MS的研究也發(fā)現(xiàn)，MS不伴ON者視盤、黃斑區(qū)血管密度降低，且伴ON者比不伴ON者更低[6-10]，提示原發(fā)疾病和ON均對視網(wǎng)膜血管的改變產(chǎn)生了影響。

Fard等[38]在研究急性期NAION黃斑區(qū)血管改變時，發(fā)現(xiàn)NAION黃斑區(qū)淺層血管密度較健康對照組明顯降低，而GCC厚度與健康對照組無明顯差異，故認(rèn)為NAION黃斑血管改變可出現(xiàn)在GCC萎縮之前，與楊沫等[25]急性期黃斑區(qū)血管指標(biāo)與健康對照組無明顯異常的研究結(jié)果不符，且GCC包括GCIPL和RNFL，RNFL可能由于水腫的延伸而增厚，從而掩蓋急性期神經(jīng)元的損失[50]，仍需進(jìn)一步研究。Wang等[51]將NAION未受累的對側(cè)眼與健康對照組相比時，發(fā)現(xiàn)2個組GCC差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對側(cè)眼的黃斑區(qū)淺層血管已存在異常，提示NAION血管改變可能在結(jié)構(gòu)改變之前。黃斑血管密度的改變?yōu)樵u估視神經(jīng)損傷提供了可能，但需進(jìn)一步的縱向研究證實。

與傳統(tǒng)的檢查方法相比，OCTA是一種無創(chuàng)、方便、快捷的新型血管影像學(xué)工具，但其在臨床應(yīng)用中仍存在一定的局限性：(1)主要的掃描區(qū)域為黃斑及視盤，觀察范圍小于FFA和ICGA；(2)由于患者固視能力差、眼球震顫等原因，容易產(chǎn)生偽影；(3)不能檢測染料滲漏，故不能判斷血管通透性；(4)當(dāng)視網(wǎng)膜發(fā)生病變時，OCTA自動分割誤差明顯，需要手動調(diào)節(jié)分層。但OCTA為我們進(jìn)一步了解視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)-血流-視功能改變之間的關(guān)系提供了重要的研究手段，有助于從血流變化的角度認(rèn)識視神經(jīng)疾病，了解其發(fā)病機制，輔助疾病的診斷和鑒別。OCTA技術(shù)還在不斷改進(jìn)，今后OCTA掃描速度會更快，范圍會更廣，定量功能更完美，在眼部疾病中的應(yīng)用也會越來越廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突