青年結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展

孫亞亞,石欣

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 普外科,江蘇 南京 210009)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù) GLOBOCAN 2020的數(shù)據(jù)顯示，目前CRC是全球第三大最常見的癌癥，也是由癌癥導(dǎo)致死亡的第二大最常見原因，2020年新診斷CRC約193.2萬例，死亡人數(shù)達(dá)93.5萬[1]。根據(jù)我國國家癌癥中心公布的最新數(shù)據(jù)，2015年中國CRC新發(fā)病例38.76萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的9.87%，居癌癥發(fā)病譜第4位；由CRC導(dǎo)致的死亡病例18.71萬例，占全部惡性腫瘤死亡的8.01%，居癌癥死亡譜第5位[2]。

以美國為代表的西方國家認(rèn)為青年結(jié)直腸癌定義為<50歲診斷為CRC的患者[3]，而我國關(guān)于青年CRC的年齡分層界限尚未明確。過去的20年來，許多國家和地區(qū)的青年CRC的發(fā)病率在增加，而50歲以上人群CRC的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家中快速下降[4-5]。青年和老年CRC在腫瘤生物學(xué)和宿主方面存在差異，并且這種差異可能是其臨床表現(xiàn)和總體預(yù)后差異的原因。本文作者將回顧青年CRC的流行病學(xué)趨勢、危險(xiǎn)因素、臨床病理特點(diǎn)、預(yù)后與治療以及針對50歲以下人群最新的篩查建議。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

在美國20～49歲的人群中，從1992年到2016年CRC發(fā)病率增加了近45%(8.6～13.1/10萬)[6]。同樣令人擔(dān)憂的是，從2008年到2017年，50歲以下人群的CRC的死亡率每年增加1.3%，50～64歲人群的死亡率下降幅度較緩，約每年下降0.6%，而65歲及以上人群CRC的死亡率每年下降3%[7]。在加拿大[8]、英國[9]以及大多數(shù)歐洲國家[10]中，50歲以下人群中CRC的發(fā)病率也在持續(xù)上升。同時(shí)，青年CRC發(fā)病率增加的趨勢并不局限于西方世界。Sung等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)跨國隊(duì)列研究，涉及4個(gè)亞洲國家或地區(qū)，即中國臺灣、韓國、日本和中國香港。在臺灣(1995～2014年)和韓國(1999～2014年)，青年CRC的發(fā)病率在男性和女性中均有顯著增加，變化最明顯的是男性直腸癌，臺灣每年增加3.9%，韓國每年增加6.0%。而在香港(1995～2014年)，只有直腸癌的發(fā)病率明顯增加，結(jié)腸癌的發(fā)病率無明顯變化。

根據(jù)中國最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，40歲以下人群CRC的發(fā)病率和死亡率均處于較低水平，40歲開始發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升，50 歲開始上升趨勢更快[11]，但是目前缺乏全國范圍內(nèi)CRC發(fā)病率變化的數(shù)據(jù)。Lui等[12]在研究中提取了中國上海和中國香港的相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)從1988到2007年，與50歲及以上的人群相比，50歲以下的人群CRC的發(fā)病率在增加。其中年度變化百分比(annual percentage change,APC)在中國香港為1.82%，在中國上海為1.13%，并且CRC發(fā)病率的增加主要是由直腸癌的增加引起的。2019年的一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的研究[4]顯示，2008年至2012年間，中國青年CRC的發(fā)病率經(jīng)年齡標(biāo)化后平均為6.4/10萬，而APC從2003年到2012年為0.4%。

2 危險(xiǎn)因素

目前青年CRC最大的危險(xiǎn)因素是有該疾病的家族史，據(jù)估計(jì)，23%～39%的青年CRC患者有CRC家族史[13-15]。一級親屬被診斷為CRC的人患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍，并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著親屬診斷年齡的降低而增加[16-17]。此外，一級親屬和遠(yuǎn)親有腺瘤家族史也會增加發(fā)生CRC的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

自20世紀(jì)80年代以來，大多數(shù)西方國家青年CRC發(fā)病率的上升趨勢似乎反映了出生隊(duì)列效應(yīng)[10,19-22]。由于影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的暴露(如行為、文化、生活方式和環(huán)境因素等)的變化，特定年齡的發(fā)病率因年齡組而異，就會產(chǎn)生出生隊(duì)列效應(yīng)[6,19]。在病例對照研究中確定的青年CRC的潛在危險(xiǎn)因素包括男性[23]、黑人和亞裔[23]、CRC家族史[23-24]、大量攝入酒精或加工肉類[24]以及炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)[23]。相反，服用阿司匹林[25]和大量攝入蔬菜、柑橘類水果、魚類、β-胡蘿卜素、維生素C、維生素E或葉酸[24]有利于降低青年CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在兩項(xiàng)已發(fā)表的前瞻性研究中，久坐的生活方式(根據(jù)每周看電視的時(shí)間衡量)[26]和肥胖[27]與青年CRC的發(fā)病率增加有關(guān)。2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析表明，一些生活方式(吸煙、飲酒)、臨床因素(肥胖/BMI升高、血糖升高、血壓升高、甘油三酯升高)和慢性病(2型糖尿病、代謝綜合征)與青年CRC有關(guān)[28]。但是，由于已發(fā)表的觀察性研究很少，每一項(xiàng)危險(xiǎn)因素只有2～6篇原始研究進(jìn)行Meta分析，同時(shí)，無論是樣本量還是定義青年CRC和研究中危險(xiǎn)因素的標(biāo)準(zhǔn)都有很大的異質(zhì)性。因此，需要更多可靠的觀察性研究和前瞻性研究來證實(shí)這些觀點(diǎn)。

3 臨床病理特點(diǎn)

青年CRC發(fā)病部位最常見于直腸(42%)，其次是遠(yuǎn)端結(jié)腸(31%)和近端結(jié)腸(27%)，而老年人群中CRC在這些部位的發(fā)生率相似(分別為34%、32%和34%)[29]。最近的證據(jù)表明，與 50歲以上的CRC患者相比，青年CRC患者診斷延遲了7周至2年[15,30]。青年CRC患者更容易被診斷為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)疾病[15,30-31]。在Glover等[32]的研究中，青年和老年CRC患者的Ⅲ～Ⅳ期疾病的比率分別為62%和46%；在Patel等[33]的研究中分別為53%和41%。在青年CRC患者中，對該疾病的認(rèn)識較低、缺乏篩查、對癥狀認(rèn)識不足以及不愿尋求醫(yī)療檢查都可能導(dǎo)致診斷延遲和診斷時(shí)較高比率的晚期疾病[34]。盡管最佳實(shí)踐可能建議盡可能減少延遲診斷，但研究尚未將延遲診斷與更嚴(yán)重的CRC分期或5年生存率聯(lián)系起來[15,35]。

與青年CRC相關(guān)的病理特征包括腫瘤細(xì)胞分化不良、黏液腺癌成分和印戒細(xì)胞的存在[36-39]，這可能反映了該疾病潛在的分子特征。印戒細(xì)胞癌(定義為印戒細(xì)胞成分>50%的癌[40])在<30歲的患者中占CRC的6.1%～6.4%，在30～39歲的患者中占CRC的2.3%～2.4%[41-42]，在40～49歲的患者中僅占1.0%[42]，而只有1.0%～1.6%的老年CRC為印戒細(xì)胞癌[31,40,42]。數(shù)據(jù)表明，10%～30%的青年CRC為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)[43-46]，相比之下，約15%[45]的所有的CRC為MSI-H。相比較老年CRC，青年CRC患者擁有更低比例的CpG島甲基化(CpG island methylator phenotype，CIMP)和更高比例的長散在核元件1(long interspersed nuclear element-1，LINE-1)低甲基化[47-49]。因此，某些早期暴露引起的遺傳和表觀遺傳的改變可能導(dǎo)致其在青年CRC中起到病因?qū)W作用。

4 預(yù)后與治療

青年CRC的預(yù)后是有爭議的，一些研究結(jié)果表明，與老年CRC相比，青年CRC生存率較差[50-53]，而其他研究則表明兩者預(yù)后相同[54-58]或青年CRC有更好的預(yù)后[31,38,59-62]。值得注意的是，對于青年CRC，存在著積極甚至過度治療的情況[31,38,57-58,60,62-63]。一項(xiàng)使用美國軍事衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，青年CRC患者在疾病階段平均接受的術(shù)后全身化療療程是65～75歲患者的2～8倍[57]。一些研究結(jié)果表明，對青年CRC的積極治療可提高生存率[38,64]，而其他研究的數(shù)據(jù)則顯示更加積極的術(shù)后治療并不能明顯改善預(yù)后[31,57,62]。目前，青年CRC的預(yù)后特點(diǎn)、臨床管理方案以及特定治療方案的預(yù)測性生物標(biāo)志物尚未確定。值得注意的是，由于研究設(shè)計(jì)和人群的異質(zhì)性，不同研究的發(fā)現(xiàn)往往是不可比較的。

5 預(yù)防與篩查

可用于無癥狀人群中青年CRC早期篩查有兩種策略：(1) 基于遺傳學(xué)、生活方式、家族史和其他因素的精確篩查。(2) 以人群為基礎(chǔ)的一般風(fēng)險(xiǎn)篩查?；诩易迨返脑缙诤Y查是早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防青年CRC的主要精確篩查策略。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告強(qiáng)調(diào)了基于家族史的篩查的重要性，如果實(shí)施了早期篩查，98%符合家族史標(biāo)準(zhǔn)的患者可以更早診斷出(甚至可能預(yù)防)CRC[65]。

目前關(guān)于一般風(fēng)險(xiǎn)人群(average-risk population)的定義在全球各國家所制定的CRC篩查指南或共識中的標(biāo)準(zhǔn)具有一定的差異。大多數(shù)指南均把有無CRC家族史作為判定風(fēng)險(xiǎn)程度的一個(gè)重要指標(biāo)，中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南(2020)中將“一般風(fēng)險(xiǎn)人群”定義為不具有以下風(fēng)險(xiǎn)因素者[66]:(1) 一級親屬具有CRC病史(包括非遺傳性CRC家族史和遺傳性CRC家族史)；(2) 本人具有CRC病史；(3) 本人具有腸道腺瘤病史；(4) 本人患有 8～10 年長期不愈的炎癥性腸??；(5) 本人糞便潛血試驗(yàn)陽性。但對于散發(fā)性CRC的高危人群判定標(biāo)準(zhǔn)，指南中并未做具體推薦。同時(shí)指南推薦對于評估為中低風(fēng)險(xiǎn)的人群在50～75歲接受CRC篩查，評估結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的人群在40～75歲起接受CRC篩查。而在2018年，美國癌癥協(xié)會(ACS)建議，對于一般風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)在45歲時(shí)開始進(jìn)行篩查[67]。與之前推薦的在50～75歲之間每10年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查相比，從45歲開始進(jìn)行篩查預(yù)計(jì)每1 000名40歲的人增加25年的挽救生命年(增加6.2%)，每1 000名40歲的人多做810次結(jié)腸鏡檢查(增加17%)[68]。而適合我國的CRC篩查年齡以及方案仍需綜合考量我國的CRC流行特征、人群篩查依從性、篩查獲益以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)等。

理想情況下，篩查應(yīng)該根據(jù)每個(gè)人的患病風(fēng)險(xiǎn)量身定做。然而，目前CRC的篩查建議中還沒有采用個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評估。既往國內(nèi)CRC篩查專家共識提出并推薦亞太CRC風(fēng)險(xiǎn)評分[69]，但對于結(jié)直腸腫瘤的預(yù)測能力較為有限。更復(fù)雜的方法可能在未來為青年CRC的精確篩查提供信息，它利用更復(fù)雜的基于家族史的風(fēng)險(xiǎn)模型、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分以及飲食、生活方式、環(huán)境和體質(zhì)因素，從而提高篩查和早期發(fā)現(xiàn)青年CRC的效率。利用瑞典全國范圍內(nèi)的癌癥數(shù)據(jù)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，如果考慮到親屬患有CRC的確切人數(shù)和年齡，可以更準(zhǔn)確地估計(jì)未受影響親屬在多大年齡可能達(dá)到10年癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這些年齡通常與根據(jù)當(dāng)前指南推薦的起始篩查年齡相差很大[70]。通過遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，它是根據(jù)個(gè)體所具有的所有遺傳變異疊加計(jì)算而來。最近的一項(xiàng)研究[29]顯示，在無家族史的個(gè)體中，與得分較低的個(gè)體相比，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分較高的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)增加4.3倍。雖然上述研究只局限于關(guān)注歐洲血統(tǒng)的人群，但是這些結(jié)果提出了一種令人興奮的可能性，即除家族史外的其他因素有希望提供精確篩查建議和其他預(yù)防性干預(yù)措施，尤其是對45歲以下的人。然而，目前這方面的證據(jù)很少，還需要進(jìn)一步的研究。