精準(zhǔn)醫(yī)療及其在胰腺癌診治中的應(yīng)用

吳麗霞，王姚姚，王婧淼，袁欣，杭俊杰

(1.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院 血液腫瘤科，上海 200000； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 常州 213000； 3.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116000； 4.蘇州大學(xué) 附屬常州市腫瘤醫(yī)院，江蘇 常州 213000)

伴隨著基因組學(xué)、影像組學(xué)、蛋白組學(xué)以及生物信息學(xué)的快速發(fā)展，患者的臨床信息越來越趨于豐富，基于此，“精準(zhǔn)醫(yī)療”這一概念逐漸深入人心。同時(shí)，為滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需求，以“籃式試驗(yàn)”和“傘式試驗(yàn)”為代表的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，其相關(guān)臨床試驗(yàn)對(duì)藥物的研發(fā)和推廣取得了突破性進(jìn)展。作者將以胰腺癌為例，著重闡述精準(zhǔn)醫(yī)療在胰腺癌診治中的應(yīng)用及其所面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

1 精準(zhǔn)醫(yī)療的現(xiàn)狀

2015年1月出現(xiàn)了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”的倡議，預(yù)備投資用于這一計(jì)劃的實(shí)施，并提出該計(jì)劃的短期目標(biāo)是擴(kuò)大癌癥研究成果的運(yùn)用，長(zhǎng)期目標(biāo)則是將其覆蓋到所有的衛(wèi)生健康領(lǐng)域[1]?！熬珳?zhǔn)醫(yī)療”這一概念脫胎于最初的“個(gè)體化醫(yī)療”，其實(shí)現(xiàn)則離不開基礎(chǔ)研究，尤其是基因組學(xué)的支持。而隨著基因組學(xué)的發(fā)展，測(cè)序技術(shù)的效率不斷提高，成本則大幅降低，這使得癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療得以普及[2]。早在2010年，癌癥基因組圖譜計(jì)劃和國(guó)際癌癥基因組學(xué)協(xié)會(huì)已經(jīng)分別在20種和50種癌癥亞型中找到相關(guān)的點(diǎn)突變、易位和潛在的治療靶點(diǎn)[3]。同時(shí)，大量的腫瘤相關(guān)分子標(biāo)志物也不斷涌現(xiàn)，包括預(yù)測(cè)性的標(biāo)志物、預(yù)后相關(guān)性的標(biāo)志物以及藥物基因組學(xué)的標(biāo)志物[4]。越來越多靶向藥物的問世也改善了包括肺癌、結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤患者的預(yù)后[5-6]。盡管如此，現(xiàn)實(shí)情況并不令人完全滿意，胰腺癌、膽管癌等部分腫瘤仍缺乏具有較高特異性的靶點(diǎn)以及相應(yīng)有效的靶向藥物，而具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值的分子標(biāo)志物更是少之又少[7-8]。

此外，精準(zhǔn)醫(yī)療的計(jì)劃提出以來，諸多問題與挑戰(zhàn)也接踵而來。首先是基因組學(xué)的大數(shù)據(jù)儲(chǔ)存及共享問題，這涉及到多個(gè)方面，包括區(qū)域間的合作、樣本庫的建立、數(shù)據(jù)管理者的選擇、數(shù)據(jù)的公開程度及范圍、數(shù)據(jù)信息安全的保障、數(shù)據(jù)質(zhì)量的監(jiān)控以及數(shù)據(jù)庫維護(hù)資金的來源等等[9-11]。其次是如何實(shí)現(xiàn)將基因組大數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床診療的過程中，這需要科研工作者利用生物信息學(xué)分析工具完成基因組數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的整合和解讀，并生成精確的臨床診斷報(bào)告，同時(shí)也需要臨床醫(yī)生具備相應(yīng)的精準(zhǔn)醫(yī)療的意識(shí)和知識(shí)儲(chǔ)備[12]。另外，腫瘤的異質(zhì)性也是需要考慮的問題，其中包括了個(gè)體間的異質(zhì)性、不同腫瘤類型的異質(zhì)性、同一腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和同一腫瘤不同時(shí)期的異質(zhì)性，能否綜合考量多種異質(zhì)性將成為靶向藥物的研發(fā)以及精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵[13-14]。

簡(jiǎn)而言之，精準(zhǔn)醫(yī)療目前仍處于不斷完善及實(shí)踐階段，其現(xiàn)狀是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，如何直面挑戰(zhàn)，抓住機(jī)遇，是值得每個(gè)醫(yī)療工作者深思的問題。

2 精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的臨床試驗(yàn)

最初，和傳統(tǒng)的化療藥物一樣，靶向藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)也是按照特定的腫瘤部位及病理學(xué)類型來開展的。然而，在臨床實(shí)踐中，不同部位的腫瘤可能攜帶有相同的靶點(diǎn)，而且相關(guān)的靶點(diǎn)在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起作用的大小也不一樣[15]。若仍按照傳統(tǒng)的方式開展臨床試驗(yàn)，不僅增加了入組病人的難度[有些基因在癌癥中的突變率較低，如非小細(xì)胞肺癌中的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因]，而且無法比較同一靶向藥物在攜帶有相同靶點(diǎn)的不同腫瘤病人中的療效[16]。由此，人們開始嘗試不同的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需要，而傘式試驗(yàn)和籃式試驗(yàn)以及平臺(tái)型試驗(yàn)則是這些臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的典型代表[17]。

2.1 傘式試驗(yàn)

傘式試驗(yàn)是把具有不同靶向基因的同一種癌癥患者納入試驗(yàn)，然后根據(jù)不同的靶基因分別予以相應(yīng)的精準(zhǔn)靶向藥物。其最大優(yōu)勢(shì)在于將非常少見的突變事件集中起來，并實(shí)現(xiàn)“同病異治”[18]。2015年7月，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)發(fā)起的NCI-MATCH就是一項(xiàng)經(jīng)典的傘式試驗(yàn)，該研究預(yù)備入組1 000例不同組織來源腫瘤患者，通過基因檢測(cè)將其分到25個(gè)具有特定的基因突變組中,給予相應(yīng)的靶向藥物并判斷其療效[19]。

2.2 籃式試驗(yàn)

籃式試驗(yàn)則是將具有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)一個(gè)籃子里開展相應(yīng)的研究。其本質(zhì)就是一種藥物應(yīng)對(duì)不同的腫瘤，從而達(dá)到“異病同治”的目的[20]。例如，Lopez-Chavez等[21]在2015年5月的臨床腫瘤學(xué)雜志(JCO)上發(fā)表了一項(xiàng)籃式試驗(yàn)的研究成果。該研究納入了647例非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和胸腺惡性腫瘤患者，通過基因檢測(cè)將其分為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變組、ALK突變組、單體小分子調(diào)節(jié)性GTP酶(RAS)及鼠類肉瘤病毒癌基因同源物(BRAF)突變組、磷脂酰肌醇-3-激酶(PIK3CA)及蛋白激酶B(AKT)突變組、Ⅲ型跨膜受體酪氨酸激酶(KIT)及血小板源性生長(zhǎng)因子受體α多肽(PDGFRA)突變組和酪氨酸激酶受體2(ERBB2)突變組，分別予以對(duì)應(yīng)的靶向藥物(包括拉帕替尼等)。結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌患者中EGFR突變組的生存期最長(zhǎng)，其次為ALK突變組，其他突變類型的病人的生存期則相對(duì)較短。

與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比，精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的臨床試驗(yàn)其優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，更在于精準(zhǔn)醫(yī)療本身給患者帶來的益處。MD Anderson腫瘤中心的一項(xiàng)研究顯示，參加Ⅰ期臨床試驗(yàn)并接受與其分子標(biāo)志物相匹配的精準(zhǔn)治療的患者，他們的客觀反應(yīng)率、治療失敗的時(shí)間和生存時(shí)間要優(yōu)于接受常規(guī)治療的患者[22]。一項(xiàng)惡性腫瘤相關(guān)單藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的薈萃分析也顯示，個(gè)體化的策略是預(yù)后良好和較少毒性相關(guān)性死亡的一大獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[23]。另外，個(gè)體化的靶向治療療效優(yōu)于常規(guī)的化療，而常規(guī)的化療療效也優(yōu)于非個(gè)體化的靶向治療。當(dāng)然，精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展也勢(shì)必需要滿足一些比常規(guī)臨床試驗(yàn)更為嚴(yán)苛的要求。首先，基因檢測(cè)技術(shù)必須具備穩(wěn)定性及可重復(fù)性；其次，測(cè)序結(jié)果可以讓研究者對(duì)患者進(jìn)行分子分型或有別于傳統(tǒng)的分類(如病理分類等)并帶來不同的推薦治療方案；最后，這種新的診治模式和傳統(tǒng)的治療方式相比能為患者帶來更大的臨床獲益[24]。另外，實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的臨床試驗(yàn)過程中還需要注意樣本的質(zhì)控(貫穿于收集、運(yùn)輸、保存等過程)、測(cè)序方式的選擇(需要綜合考慮測(cè)序的區(qū)域、深度、速度和成本)、測(cè)序質(zhì)量的評(píng)估(包括樣本堿基質(zhì)量、原始測(cè)序產(chǎn)量和轉(zhuǎn)換與顛換比值等)、數(shù)據(jù)的分析、腫瘤的異質(zhì)性、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)的選擇等等。

總體而言，精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的臨床試驗(yàn)在新藥，尤其是靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用上將扮演著越來越重要的角色。

3 精準(zhǔn)醫(yī)療在胰腺癌診治中的應(yīng)用

胰腺癌預(yù)后較差，患者的5年存活率約為6%，起病隱匿和個(gè)體化的治療措施少是胰腺癌患者預(yù)后很差的兩大主要原因[7]?！熬珳?zhǔn)醫(yī)療”這一概念提出以來，胰腺癌從基礎(chǔ)研究到診治等各方面取得了一定的進(jìn)展。例如，在胰腺癌的早期診斷方面，Melo等[25]發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中外泌體表面的一種蛋白多糖——磷脂酰肌醇聚糖1(glypican-1)可以準(zhǔn)確地將胰腺癌病人同健康人及罹患良性胰腺疾病的人區(qū)分開來，而且其敏感性及特異性均為100%。此外，檢測(cè)技術(shù)的更新與發(fā)展讓人們發(fā)現(xiàn)了更多的具有潛在診斷價(jià)值的各類分子標(biāo)志物，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、支鏈氨基酸、組織DNA、白細(xì)胞亞型、miRNA、唾液蛋白等[26-29]。例如，有研究[30]通過微陣列技術(shù)來對(duì)唾液蛋白進(jìn)行組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)KRAS、MBD3L2、ACRV1和DPM1這4種mRNA的組合可用于早期胰腺癌的診斷，且其敏感性為90%而特異性為95%。同時(shí)，人源性腫瘤組織異種移植模型(PDTX)、轉(zhuǎn)基因小鼠模型和類器官模型等技術(shù)的成熟，則加快了對(duì)這些分子標(biāo)志物能否成為評(píng)估腫瘤藥物治療療效關(guān)鍵指標(biāo)的驗(yàn)證，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療新藥的開發(fā)提供了可靠的動(dòng)物模型[31]。

在胰腺癌的治療方面，通過對(duì)胰腺癌進(jìn)行基因測(cè)序、數(shù)據(jù)分析并進(jìn)一步分子分型來實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的這一理念逐漸為人所重視。2015年2月發(fā)表于Nature上的一篇文章中，Waddell等[32]對(duì)100例胰腺癌患者進(jìn)行了全基因組測(cè)序及基因拷貝數(shù)目變異分析，根據(jù)染色體結(jié)構(gòu)變異的形式將胰腺癌分為穩(wěn)定型、局部重排型、分散型和不穩(wěn)定型4大類，并發(fā)現(xiàn)其中不穩(wěn)定型的胰腺癌患者對(duì)鉑類藥物最為敏感。2016年3月，該課題組進(jìn)一步將胰腺癌樣本擴(kuò)大至456例，發(fā)現(xiàn)胰腺癌相關(guān)的明顯的基因突變有32種，涉及10條信號(hào)通路，并據(jù)此將胰腺癌分為鱗狀上皮型(更具侵襲性并快速蔓延，預(yù)后差)、胰腺祖細(xì)胞型、異常分化內(nèi)分泌腺型、免疫原性型4大亞型[33]。此外，胰腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的臨床研究也在不斷進(jìn)行中。2015年的Clinical Cancer Research上發(fā)表了一項(xiàng)基于分子基礎(chǔ)的胰腺癌個(gè)體化治療試驗(yàn)(IMPaCT)的研究成果[34]，該研究通過基因測(cè)序?qū)⒓{入的胰腺癌患者分為Her-2擴(kuò)增型、KRAS野生型和DNA損傷修復(fù)通路內(nèi)的突變型，并進(jìn)一步將其隨機(jī)化分為標(biāo)準(zhǔn)化治療組(吉西他濱單藥)和精準(zhǔn)化治療組(吉西他濱聯(lián)合相應(yīng)的靶向藥物)。盡管該試驗(yàn)最終因樣本量不足和患者的體能狀態(tài)逐漸惡化而未得到令人滿意的結(jié)果，但卻體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療不斷應(yīng)用于胰腺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)的大趨勢(shì)。

近期，新靶點(diǎn)的尋找以及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)與臨床驗(yàn)證為胰腺癌的精準(zhǔn)治療帶來了新的契機(jī)。例如，KRAS野生型占胰腺癌患者的10%～15%。2021年5月，Amgen的KRAS G12C抑制劑Lumakras打破了KRAS的不可成藥性，取得了突破性進(jìn)展，但是對(duì)于KRAS野生型的胰腺癌患者尚未取得明顯治療效果。德國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究(PCS07)證明，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱相比安慰劑加吉西他濱可以顯著改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的mOS(8.6個(gè)月vs6.0個(gè)月)，特別是KRAS野生型的亞組人群(11.62個(gè)月vs5.67個(gè)月),1年的生存率分別為53.8%和15.8%。在另一項(xiàng)NOTBALE研究進(jìn)一步證明，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可延長(zhǎng)KRAS野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS和PFS，且顯示出非常好的安全性。對(duì)于僅占約2% 的KRAS G12C突變的患者，Adgrasib(MRTX849) 為其帶來了新的希望。KRYSTAL-1(NCT03785249)一項(xiàng)多隊(duì)列的1/2期研究表明，在10例攜帶KRAS G12C突變的胰腺導(dǎo)管腺癌患者中客觀緩解率(ORR)達(dá)到50%，包括1例未確認(rèn)的部分緩解(PR)，疾病控制率(DCR)為100%。中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDOR)為7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.1個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為6.6個(gè)月(95%CI：1.0～9.7)。乳腺癌易感基因(BRCA)突變存在于少數(shù)胰腺癌患者中，有研究表明多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑可用于BRCA體系和胚系突變胰腺癌患者的維持治療[35-36]。Golan等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的POLO Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，一線治療鉑類敏感的晚期胰腺癌患者，奧拉帕利維持治療組中位PFS顯著長(zhǎng)于安慰劑組(7.4個(gè)月vs. 3.8個(gè)月，P=0.004)。同樣，在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，Reiss等[35]發(fā)現(xiàn)對(duì)存在BRCA1/2以及PALB2體系或胚系突變、且一線治療鉑類敏感的胰腺癌患者，接受蘆卡帕尼作為維持治療安全有效，其mPFS為13.1個(gè)月，中位OS為23.5個(gè)月，ORR和DCR分別為41.7%和66.7%。另外，<1%的胰腺癌患者存在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突變，其被認(rèn)為與胰腺癌的發(fā)生相關(guān)[37]。基于STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001的綜合分析結(jié)果，盡管納入的胰腺癌患者數(shù)較少，但NTRK抑制劑依然可作為晚期或局部晚期胰腺癌患者的可選方案[38]。其他已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的靶點(diǎn)還包括HER1/EGFR、IGF1R、VEGF等[39-42]。

腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的初衷是基于個(gè)體基因組信息和疾病分子機(jī)制進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)防和治療，希冀在提高療效的同時(shí)降低醫(yī)療成本。這一愿望盡管美好，但卻任重而道遠(yuǎn)。越來越多的證據(jù)表明腫瘤中存在有一系列的基因突變，靶向單個(gè)基因的藥物往往并不能帶來令人滿意的療效，而且容易造成繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。同時(shí)，昂貴的經(jīng)濟(jì)成本即使能帶來較長(zhǎng)時(shí)間的生存獲益(對(duì)腫瘤患者來說可能是數(shù)個(gè)月)，也會(huì)讓大多數(shù)的患者望而卻步。因而，精準(zhǔn)醫(yī)療的全面實(shí)現(xiàn)仍有很長(zhǎng)的一段路要走。