王宇虹 王悅怡 周麗平 江洪

光照是控制生物體生理功能和行為習(xí)慣保持晝夜節(jié)律性的最強同步器,生物體自身的晝夜節(jié)律性也是為了適應(yīng)地球24 h光照變化環(huán)境而進化形成的。在日出而作日落而息的時代,人們適應(yīng)于白天暴露在高強度陽光下(不超過100 000勒),夜晚暴露于低強度月光下(0.1～0.3勒),然而隨著社會科技的進步,大自然環(huán)境中的光暗變化節(jié)律被人工光照所擾亂,人們白天暴露于較低的辦公室或家庭照明(400～600勒),而夜晚受到的人工照明強度要比自然照明高出100～300勒[1]。光污染已成為一個全球性公共健康問題。

光照會影響機體的晝夜節(jié)律變化。在1986年Czeisler等[2]首次提出光照能夠影響晝夜節(jié)律,起搏器且這一過程不受睡眠-覺醒周期的影響。他們對1例老年女性進行了自身對照研究,在保證其睡眠-覺醒時間和社交聯(lián)系等不變的情況下,使其連續(xù)7個晚上暴露于4 h強光或暴露于普通房間光線下進行對照研究,監(jiān)測其體溫和皮質(zhì)醇分泌情況,發(fā)現(xiàn)夜間強光導(dǎo)致她的晝夜節(jié)律起搏器振蕩周期延遲了6 h[2]。Raap等[3]也證實了光照改變會引起晝夜節(jié)律紊亂,他們連續(xù)3個晚上觀察雌性山雀的個體睡眠行為,第1個和第3個晚上使雌性山雀在自然黑暗光照下睡覺,而第2個晚上使它們暴露在發(fā)光二極管光照(1.6勒)下,實驗結(jié)果表明不適宜的光照顯著改變了機體的睡眠行為,引起了睡得晚(95 min)、醒得早(74 min)、和睡得少(56%)等一系列晝夜節(jié)律紊亂現(xiàn)象。

光照誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律紊亂(light-induced circadian disruption,LCD)是晝夜節(jié)律紊亂的常見類型。研究發(fā)現(xiàn)LCD會顯著改變心率、心率變異性以及顯著激活交感神經(jīng)系統(tǒng),增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險[4-7]。筆者將就LCD 對心律失常的影響及其機制的研究進展作一綜述。

1 心律失常與LCD

1.1心律失常的晝夜節(jié)律性 心律失常的發(fā)生及其嚴重程度常常表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律性。在光照變化最顯著的清晨和傍晚最容易發(fā)生心律失常,且這類心律失常的預(yù)后不佳,容易引起心源性猝死。Ruwald等[8]開展了一項臨床研究,納入了1 790例心力衰竭患者,并進行了40個月左右的隨訪,共記錄了3 300 次室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmias,VT)。他們發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者VT 的發(fā)生呈晝夜節(jié)律性變化,并且在所有記錄的VT 中,復(fù)發(fā)性VT和首次VT 多數(shù)發(fā)作于清晨(21%)和傍晚(23%);與其他時間發(fā)生的VT 相比,發(fā)生在清晨高峰的VT 有著最高的死亡率,傍晚高峰發(fā)生的VT 死亡率位居第二[8]。Lucente等[9]通過對94例急性心肌梗死患者的24 h長時程心電圖監(jiān)測結(jié)果進行分析,發(fā)現(xiàn)在早晨11點VT 的發(fā)生次數(shù)最多,在傍晚6點VT 的發(fā)生次數(shù)居第二位。Twidale等[10]納入了67例持續(xù)性VT 患者,也發(fā)現(xiàn)持續(xù)性VT 在上午8～11點更容易發(fā)生。Muller等[11]為了確定心源性猝死是否具有晝夜節(jié)律性,納入了馬薩諸塞州2 203例死于心源性猝死的患者,統(tǒng)計了他們的死亡時間,發(fā)現(xiàn)心源性猝死的發(fā)病率在上午7～11點顯著增加。Lampert等[12]和Tofler等[13]在安裝了埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的患者中觀察到了致命性VT 在清晨發(fā)生的次數(shù)更多,并且在經(jīng)歷過4次以上VT 事件的患者中,38%的患者符合清晨高峰現(xiàn)象。此外,Jeyaraj等[14]深入研究了晝夜節(jié)律調(diào)控心臟復(fù)極和心律失常的分子機制,發(fā)現(xiàn)具有時鐘依賴性振蕩表達的Klf15因子可以調(diào)控鉀離子通道相關(guān)蛋白KChIP2的晝夜節(jié)律性表達,從而改變室性心律失常的易感性。

1.2LCD 增加心律失常發(fā)生風(fēng)險 LCD 能夠引起心臟局部時鐘基因的改變,增加心電生理的不穩(wěn)定性,增加心律失常的易感性。Alibhai等[15]將經(jīng)歷了急性心肌梗死造模手術(shù)的小鼠隨機放入正常光照環(huán)境(12 h光照:12 h黑暗)或紊亂光照環(huán)境(10 h光照:10 h黑暗)中,在急性心肌梗死后36 h和48 h兩個時間點分別測定兩組梗死區(qū)和非梗死區(qū)的心肌時鐘基因m RNA 水平,研究結(jié)果表明心肌梗死區(qū)和非梗死區(qū)的時鐘基因(Clock、Per2、Rev-erbα、Nfil3)的正常節(jié)律都被LCD 破壞了,而正常光照組梗死區(qū)和非梗死區(qū)的時鐘基因都保持了預(yù)期的正常節(jié)律。Oishi等[16]發(fā)現(xiàn)與生活于正常光照環(huán)境(12 h光照:12 h黑暗)中的小鼠相比,光照紊亂(3 h光照:3 h黑暗)可以顯著減弱心臟Per1、Per2、Clock、Bmal1、Rev-erbα以及Dbp等時鐘相關(guān)基因m RNA 水平的振蕩表達。Egan Benova等[17]將正常血壓大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠隨機分為2組,一組飼養(yǎng)于正常光照環(huán)境(12 h光照:12 h黑暗)中,另一組持續(xù)6周暴露在300勒的白光下,研究結(jié)果表明LCD 可顯著降低正常血壓和自發(fā)性高血壓雄性大鼠的心室顫動(VF)閾值,顯著降低正常血壓和自發(fā)性高血壓雄性和雌性大鼠的心律失常相關(guān)連接蛋白43(Cx43)表達,提示LCD 會導(dǎo)致有害的心臟改變,損傷心肌細胞間Cx43通道介導(dǎo)的電通訊,增加惡性心律失常的發(fā)生風(fēng)險。Hayter等[18]也發(fā)現(xiàn)LCD 能顯著增加心率RR 間期,引起PR間期和RR 間期之間的比例失調(diào),增加心電生理性質(zhì)的不穩(wěn)定性。

2 LCD影響心律失常可能的自主神經(jīng)系統(tǒng)

腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)主要由腦部自主神經(jīng)核團和心臟自主神經(jīng)及其連接部分構(gòu)成,以下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和心臟自主神經(jīng)節(jié)(stellate ganglion,SG)為關(guān)鍵節(jié)點,還包括對PVN 有投射的上游核團以及SG 下游的心臟神經(jīng)叢和分布于心臟上的神經(jīng)。

2.1 腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)的晝夜節(jié)律性 腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)活性具有明顯的晝夜節(jié)律性。Tousson等[19]使用平面多微電極陣列(MEA)對小鼠急性(n＝21)或器官型(n＝18)腦切片的細胞外電活動進行長期記錄,觀察到PVN 及其上游核團的放電率具有明顯的晝夜節(jié)律,周期接近24 h。Girotti等[20]在正常光照環(huán)境(12 h光照:12 h黑暗)中檢測了大鼠PVN 核團的時鐘基因(Per1、Per2和Bmal)m RNA 水平表達情況,發(fā)現(xiàn)3個時鐘基因均表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性表達。Abe等[21]對攜帶時鐘基因Per熒光素酶轉(zhuǎn)基因大鼠的神經(jīng)組織進行體外培養(yǎng)和檢測,也發(fā)現(xiàn)PVN 核團在時鐘基因Per1的表達模式上具有晝夜節(jié)律性。此外,Jung等[22]通過向腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵節(jié)點SG 植入神經(jīng)記錄裝置,監(jiān)測了24 h的SG 神經(jīng)活性和心電圖,發(fā)現(xiàn)SG 交感輸出存在晝夜節(jié)律性變化。

2.2 腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)是LCD 影響心律失常的可能機制

腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)的這種晝夜節(jié)律性變化與其接受外界環(huán)境光照信號密切相關(guān)。外界環(huán)境中的光照信號經(jīng)過眼睛投射到視網(wǎng)膜上,視網(wǎng)膜上的感光神經(jīng)節(jié)細胞將外界光信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號,并向后通過視網(wǎng)膜-下丘腦束投射到下丘腦前部的視交叉上核[23]。視交叉上核中存在著控制生物體的中樞時鐘,也叫中樞晝夜節(jié)律起搏器,它可以通過神經(jīng)和激素信號將外界環(huán)境的光照信息傳遞給大腦其他部分和其他組織器官,其他組織和細胞中的分子時鐘稱為外周時鐘,外周時鐘接受來自中樞時鐘的神經(jīng)和激素信號,從而保持與中樞時鐘晝夜振蕩節(jié)律的同步。Jones等[24]發(fā)現(xiàn)視交叉上核的血管活性腸肽陽性神經(jīng)元對PVN 的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)陽性神經(jīng)元有神經(jīng)投射,并且發(fā)現(xiàn)小鼠PVN 中CRH 陽性神經(jīng)元的時鐘基因Per2表達在中午達到峰值,神經(jīng)元鈣活性在隨后的幾小時內(nèi)達到峰值,呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性,且這些節(jié)律性受到外界環(huán)境光照的影響,持續(xù)的光照會引起PVN 節(jié)律性的減弱。Mutoh等[25]發(fā)現(xiàn)了LCD可引起視交叉上核的晝夜節(jié)律振蕩紊亂從而引起腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活(交感神經(jīng)升高,副交感活性被抑制)。研究表明腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活是心律失常的重要促發(fā)因素[26]。筆者前期通過神經(jīng)示蹤技術(shù)從解剖學(xué)上發(fā)現(xiàn)了外界光照信號可以通過“視交叉上核→PVN→SG→心臟”這個腦心自主神經(jīng)通路影響心肌梗死后心臟神經(jīng)重構(gòu),并且從功能上驗證了降低腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)活性能顯著改善LCD 對心臟重構(gòu)的不良影響,顯著增加VF 閾值,降低心律失常發(fā)生風(fēng)險[27]。

3 結(jié)語

研究表明LCD 會導(dǎo)致心臟時鐘基因的改變,增加心電生理的不穩(wěn)定性,增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險,其可能的神經(jīng)機制是腦心自主神經(jīng)系統(tǒng),然而具體的分子機制和信號通路仍不明確,未來需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究去探討,為LCD 相關(guān)心律失常的防治策略提供新的干預(yù)靶點。