武玉 李小明

心力衰竭(簡稱心衰)目前根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)分為射血分?jǐn)?shù)減低的心衰、射血分?jǐn)?shù)中間值狀態(tài)的心衰和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFp EF)。不同類型心衰的病理生理機制各異,在治療策略上也有明顯差異,其中針對HFp EF 患者,目前還沒有成熟的治療方法。多數(shù)臨床藥物僅局限于降低心率及血壓,而未能確切改善HFp EF患者的預(yù)后[1]。因此,器械治療作為HFp EF 的治療方法越來越受到關(guān)注。有許多嘗試將現(xiàn)有器械用于HFp EF患者的治療,或開發(fā)專門針對HFp EF 患者的新器械,筆者就有關(guān)內(nèi)容作一綜述。

1 心房間分流

左室舒張功能和左房順應(yīng)性的逐漸降低導(dǎo)致左房壓力(left atrial pressure,LAP)和肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)升高,尤其是在運動時。Issa等[2]對40例HFpEF進行的一項回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn),較大的左房與較高的住院風(fēng)險相關(guān);PCWP 的過度升高已知與HFp EF 患者的運動耐量降低和長期死亡率相關(guān)[3-4]。左房和肺動脈壓力的升高是HFp EF運動受限的關(guān)鍵決定因素,因此較高的壓力和較大的左房大小是HFp EF治療的重要目標(biāo)。建立一個小的左向右分流術(shù)可以減少運動相關(guān)的左房壓力升高[5]。已經(jīng)開發(fā)了一系列裝置,以產(chǎn)生永久性控制的左向右分流,從而對左房進行減壓。目前,VWave和房間隔分流裝置(interatrial shunt devices,IASD)是為此目的設(shè)計的有前途的裝置,其安全性已在初步研究中得到驗證。

1.1IASD 美國Corvia Medical公司的房間分流裝置IASD 是第一款用于治療HFp EF 的房間隔分流器械,此裝置是一種具有雙盤形和中央開口的自膨脹金屬支架,植入房間隔內(nèi)以建立心房連接。為了驗證IASD 在HFp EF患者中的可行性和潛在益處,Kaye等[6]利用心血管系統(tǒng)的實時模型進行了計算機模擬,發(fā)現(xiàn)89 mm 是房間隔分流減壓的最佳值,可使靜息時左房壓降低30%,運動時降低40%,而右房壓和肺動脈壓無增加。2014 年S?ndergaard等[7]發(fā)表了關(guān)于IASD 治療HFp EF的早期報告,對11例HFp EF患者觀察30天后,患者的臨床癥狀、PCWP、6 min步行試驗及活動耐量總體顯著改善。在1年時,基本上持續(xù)改善,無重大不良事件報告。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)為REDUCE LAP-HF試驗[7]和REDUCE LAP-HF I試驗[8]鋪平了道路。REDUCE LAP-HF試驗是一項開放性、單臂、1期研究,旨在評估有癥狀的HFpEF 患者經(jīng)靜脈試驗IASD 的性能和安全性。對68例HFp EF 患者植入IASD 后發(fā)現(xiàn)植入IASD 是可行的,并且可能與運動血液動力學(xué)、功能能力和生活質(zhì)量的改善有關(guān)。隨后是REDUCE LAP-HF I試驗,這是一項針對94例HFp EF 患者的隨機、假對照試驗,IASD 治療降低了運動期間的PCWP,并且在1個月的隨訪中沒有出現(xiàn)并發(fā)癥,該器械帶有歐盟安全認(rèn)證標(biāo)志,2019 年FDA 授予IASD 突破性的器械名稱[9]。最近,REDUCE LAP-HF試驗的患者進行了為期739 天的中位隨訪。研究表明,植入IASD 可能與HFp EF死亡率的降低有關(guān)[10]。

1.2V-Wave V-Wave裝置是第一個植入HFr EF 患者體內(nèi)的IASD[11]。Del Trigo等[12]報告了10例HFr EF患者首次使用該器械的經(jīng)驗。對38例患者(30例HFr EF患者和8例HFp EF患者)植入V-Wave裝置的單臂多中心評估顯示,手術(shù)成功率為94.7%,有1例患者發(fā)生了心包壓塞,但無圍手術(shù)期死亡率。隨訪3個月和12個月時,患者臨床癥狀及血流動力學(xué)參數(shù)改善。然而,盡管所有心房分流在3個月時均保持通暢,但在1年的隨訪中,有5例的V-Wave在瓣膜處發(fā)生了堵塞,另有13例發(fā)生了狹窄[13]。與心房分流狹窄或閉塞的患者相比,分流通暢患者的血流動力學(xué)參數(shù)和晚期臨床結(jié)果有顯著改善,包括死亡率、心衰住院率和移植率。狹窄的潛在原因被認(rèn)為是早期瓣膜退行性變,這促使開發(fā)了新一代V-Wave裝置。一項對10 例接受第二代無瓣膜VWave分流器植入的患者的初步結(jié)果顯示,所有病例在1年隨訪時V-Wave分流均保持通暢且無狹窄,NYHA 功能分級和6min步行距離顯著改善[14]。

2 膈神經(jīng)刺激(phrenic nerve stimulation,PNS)

中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)常伴潮式呼吸,特征是呼吸動力喪失導(dǎo)致呼吸暫停和呼吸亢進交替發(fā)生。據(jù)估計,40%的HFrEF 患者和20%的HFpEF 患者出現(xiàn)呼吸暫停和呼吸亢進[15]。

目前治療CSA 的方法包括持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、適應(yīng)伺服通氣、氧療和CO2吸入。在109例接受CPAP 治療6個月的HFp EF 患者中,可改善NYHA 的功能分級和超聲心動圖HFp EF參數(shù),并顯著提高生存率[16]。此外,對測試自適應(yīng)伺服通氣的CAT-HF試驗的子分析表明,24例HFp EF參與者在死亡、心血管住院和6 min步行的復(fù)合終點方面有顯著改善[17]。然而,在一項大型前瞻性隨機試驗中,這些治療均未顯示出對主要HF結(jié)局的顯著益處[18],因此在HFp EF管理中使用這些裝置值得進一步研究。PNS是一種新型的適應(yīng)性膈肌起搏器,可調(diào)節(jié)呼吸頻率以克服CSA 潮式呼吸模式。傳感導(dǎo)線植入奇靜脈隔膜附近,刺激導(dǎo)線植入左側(cè)心包靜脈或頭臂靜脈膈神經(jīng)旁[19]。在一項關(guān)鍵性試驗中,在151例受試者中植入PNS裝置Remede system,然后隨機進行治療(裝置打開)或?qū)φ?裝置關(guān)閉)。在6個月的隨訪中,51%的治療組呼吸暫停低通氣指數(shù)下降50%或以上,而對照組為11%。這種效應(yīng)在植入后至少持續(xù)24個月[20]。在心衰患者中,對91例患者進行PNS測試,結(jié)果顯示6個月時心衰住院率有下降趨勢,12個月時生活質(zhì)量有顯著改善[21]。值得注意的是,大多數(shù)參與者的左室射血分?jǐn)?shù)＜0.45,未對HFp EF 組進行亞組分析。未來的研究將闡明其在HFp EF人群中的臨床益處。

3 心臟收縮力調(diào)節(jié)器(cardiac contractlity modulation,CCM)

CCM 是一種類似起搏器的心衰治療方法,其工作原理是在心肌細(xì)胞動作電位的絕對不應(yīng)期通過標(biāo)準(zhǔn)的起搏導(dǎo)線向室間隔發(fā)送固定電刺激,通過局部電刺激激活細(xì)胞內(nèi)信號,延長動作電位平臺期來提高心肌收縮力;增加心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流,在不增加心肌需氧量的前提下增加心肌收縮力和心臟效率,達(dá)到治療心衰的目的。

最新CCM 設(shè)備是來自美國Impulse Dynamics公司生產(chǎn)的Optimizer Smart系統(tǒng),該系統(tǒng)是研究最廣泛的CCM設(shè)備。它包括一個外部連接到充電器的植入式刺激設(shè)備。該裝置設(shè)計用于上胸部皮下植入,導(dǎo)線插入心臟的右室間隔。最初,CCM 的概念是為QRS時限稍長但不符合心臟再同步化治療條件的癥狀性HFr EF 患者開發(fā)的。CCM 對HFrEF患者生活質(zhì)量和運動耐受性的益處已在三項隨機研究中得到廣泛證明。美國和歐洲等多個國家發(fā)表的FⅨ-CHF-4、FⅨ-HF-5和FⅨ-HF-5Ⅱ等系列臨床實驗結(jié)果證實了CCM 能夠有效改善慢性心衰患者的運動耐量、生活質(zhì)量、病死率和因心衰住院率。值得注意的是,FIX-HF-5的亞組分析顯示,當(dāng)患者的LVEF為0.35～0.45時,CCM 更為有益?；谶@些結(jié)果,Tsch?pe等[22]前瞻性研究了CCM 對兩例患有呼吸困難和運動不耐受的女性HFp EF患者的影響。這兩例患者使用CCM 顯示舒張功能早期改善,射血分?jǐn)?shù)儲備增加3個月。頻繁進行心內(nèi)膜心肌活檢,發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵心臟收縮蛋白的表達(dá)早期持續(xù)增加,長期來看,還觀察到參與基質(zhì)調(diào)節(jié)的膠原蛋白成分的改善,此外,在CCM 探針附近和遠(yuǎn)處都發(fā)現(xiàn)了心臟蛋白表達(dá)的增加,這可能表明CCM 誘導(dǎo)的心臟逆向重構(gòu)和功能狀態(tài)的改善可能在HFr EF 和HFp EF中實現(xiàn)。

4 壓力反射激活療法(baroreflex activation therapy,BAT)

BAT 是一種通過類似心臟起搏器的植入裝置進行的電刺激技術(shù)。通過植入類似起搏器的裝置刺激頸動脈竇降低交感神經(jīng)張力、提高副交感神經(jīng)興奮性,進而改善心衰患者交感-副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)從而達(dá)到治療心衰的目的。

目前BAT 最新設(shè)備是第二代BAROSTIM NEO 系統(tǒng)。該系統(tǒng)是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng),針對HFp EF患者中觀察到的壓力感受器敏感性降低,影響變時儲備和心率恢復(fù)[23]。通過激活頸動脈壁中的壓力感受器,刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳入和傳出通路,增加副交感神經(jīng)張力,減弱交感神經(jīng)沖動。BAROSTIM NEO 系統(tǒng)代表了第二代BAT 技術(shù),與同一制造商生產(chǎn)的第一代Rheos系統(tǒng)相比,報告的安全性和不良事件有所改善[24]。在歐盟,BAROSTIM NEO 系統(tǒng)已獲得治療HFrEF的歐盟安全認(rèn)證標(biāo)志。它由一根連接到脈沖發(fā)生器的導(dǎo)線組成,脈沖發(fā)生器的形狀和大小與除顫器相似,安全配置與起搏器相似[25]。通過皮下隧道將導(dǎo)線放至同側(cè)頸動脈分叉的胸肌區(qū)域[25]。

BAT 最初設(shè)計用于治療難治性高血壓,在一項6 年的隨訪研究中顯示,BAT 可顯著降低收縮壓和舒張壓[24]。此外,該研究強調(diào)了,與單純高血壓患者相比,BAT 對有心衰癥狀的患者的影響更為明顯。在一項為期6個月的概念驗證研究中,對11例接受最佳藥物治療的心衰(NYHA 功能分級Ⅲ,LVEF＜0.4)患者,發(fā)現(xiàn)BAT 是安全的,同時還能改善肌肉交感神經(jīng)活動和臨床NYHA 功能分級、生活質(zhì)量和功能能力的臨床指標(biāo)[25]。BAROSTIM 治療HFp EF試驗正在招募患有HFp EF 的高血壓患者,這些患者對利尿劑和其他2種抗高血壓藥物的最大耐受藥物治療有抵抗力[26]。

5 結(jié)語

綜上所述,盡管臨床上對HFp EF 治療方案有大量需求,但目前對于HFp EF患者的治療尚無確切有效的治療手段。隨著研究的不斷深入,越來越多的專門設(shè)計用于治療HFp EF器械治療正在出現(xiàn),為HFp EF 患者提供了更多治療方法,盡管這些解決方案中的大多數(shù)器械在臨床或臨床前研究中已顯示出有希望的結(jié)果,但尚未批準(zhǔn)任何基于器械療法用于治療HFp EF患者,需要進一步的臨床證據(jù)來驗證其在HFp EF患者中的長期安全性和有效性。