朱星蓉 廖嵐

1.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院修復(fù)科 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 南昌 330006；

2.襄陽(yáng)市口腔醫(yī)院修復(fù)科 襄陽(yáng) 441000

罕見(jiàn)病也稱(chēng)“孤兒病”，是發(fā)病率相對(duì)較低的一類(lèi)疾病，目前已明確的罕見(jiàn)病有7 000多種，其中80%以上具有家族遺傳性[1]，通常還伴有難治愈性和較高的死亡率，而與牙頜面相關(guān)的罕見(jiàn)病約占總數(shù)的10%~15%[2]。外胚葉發(fā)育不良綜合征（ectodermal dysplasia syndrome，EDs）屬 于 口腔罕見(jiàn)病，是2種或2種以上起源于外胚層結(jié)構(gòu)發(fā)育不良的一類(lèi)遺傳性疾病，其發(fā)病率為1/100 000，常累及外胚層結(jié)構(gòu)及其附屬器官，導(dǎo)致毛發(fā)、汗腺及牙齒等結(jié)構(gòu)、功能異常[3]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。由于缺乏相應(yīng)的理論研究和診療規(guī)范，大多數(shù)口腔罕見(jiàn)病都無(wú)法得到早期診斷和治療，從而錯(cuò)過(guò)最佳干預(yù)時(shí)間，增加后期修復(fù)難度。本文旨在對(duì)EDs口腔臨床診療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，提高口腔醫(yī)生對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，通過(guò)早期干預(yù)改善患者預(yù)后。

1 臨床分類(lèi)及發(fā)病因素

臨床上按照汗腺分泌是否正常，可以分為：少汗型外胚葉發(fā)育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia，HED）、有汗型外胚葉發(fā)育不良（hidrotic ectodermal dysplasia，HidED）[4]。隨著人們對(duì)基因組認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，學(xué)者們開(kāi)始從分子機(jī)制層面對(duì)EDs展開(kāi)分析，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，EDs主要是由于外胚層和中胚層之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生障礙,目前認(rèn)為，單基因突變引起信號(hào)傳導(dǎo)異常是EDs發(fā)生的主要內(nèi)因。

1.1 HED

大約95%的患者呈X染色體連鎖隱性遺傳，男性多見(jiàn)。臨床上常表現(xiàn)為排汗功能降低（少汗）、牙齒形態(tài)及數(shù)目異常（畸形牙或少牙）、毛發(fā)稀疏（少毛）等[5]。還可能伴有一系列全身癥狀包括顱頜骨發(fā)育異常、局灶性皮膚發(fā)育不全、腳趾畸形、唇裂及手掌基底細(xì)胞痣、眶周色素沉著等[4]。同時(shí)，由于該類(lèi)患者體溫調(diào)節(jié)功能障礙，常出現(xiàn)體溫過(guò)高引起發(fā)熱性癲癇[6-7]。在夏季或者溫度過(guò)高的地區(qū)，此類(lèi)患兒的死亡率高達(dá)30%[8]。

EDA、EDAR、EDARADD和WTN10A這4種基因突變占HED病例的90%[9]。其中主要與位于Xq12~13.1上的EDA基因（OMIM*300451）突變有關(guān)，該基因參與了編碼腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α相關(guān)通路的組成部分，在胚胎外胚層發(fā)育中起重要作用。該基因突變會(huì)干擾位于表面的上皮細(xì)胞和底層間充質(zhì)之間的信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響外胚層衍生結(jié)構(gòu)的起始、形成和分化[10]。

1.2 HidED

HidED又稱(chēng)Clouston綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患者的汗腺和皮脂腺功能基本正常[11]。典型臨床表現(xiàn)包括指趾甲發(fā)育不良、毛發(fā)稀疏及牙齒缺如等三聯(lián)征，其余臨床癥狀與HED類(lèi)似[4]。

編碼連接蛋白30的GJB6基因突變已經(jīng)被證明是引起HidED的主要原因[12]。迄今為止，在此類(lèi)患者中發(fā)現(xiàn)了4種GJB6突變，包括G11R、V37E、D50N和A88V[11]。有學(xué)者[13]報(bào)道了超過(guò)5代HidED家族遺傳性患者，通過(guò)基因序列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均攜帶突變的GJB6基因。因此，GJB6基因?qū)idED的診斷、產(chǎn)前診斷和未來(lái)的基因治療具有重要意義。

EDs的病因十分復(fù)雜，不同信號(hào)通路相互影響。除了上述基因突變致病以外，目前已檢測(cè)到132種不同的突變類(lèi)型，還包括核因子-κB信號(hào)軸、Wnt信號(hào)軸、轉(zhuǎn)錄因子等信號(hào)通路的傳導(dǎo)異常[14]。

2 疾病診斷

EDs患者一般具有先天性牙齒形態(tài)數(shù)目異常、少汗或無(wú)汗、毛發(fā)稀疏的臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生通過(guò)這些典型體征便可獲得初步診斷。然而，在嬰兒時(shí)期，EDs的早期診斷是十分困難的，因?yàn)檠例X、毛發(fā)和汗腺分泌異常的表現(xiàn)易被忽視。有學(xué)者[15]將汗腺的數(shù)量和分布以及產(chǎn)生的汗量作為客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)皮膚汗腺活檢評(píng)估汗腺功能，但因其具有一定創(chuàng)傷性，臨床應(yīng)用并不廣泛。Basu等[16]使用毛果蕓香堿電離子導(dǎo)入術(shù)，誘導(dǎo)患者產(chǎn)汗并采集其汗液，通過(guò)測(cè)量患者產(chǎn)汗量，評(píng)估患者汗腺分泌狀況；該方法可作為EDs早期診斷的一種非創(chuàng)傷性手段。Do?an等[17]通過(guò)錐形束CT對(duì)EDs患者頭顱測(cè)量分析，獲得可靠的測(cè)量數(shù)據(jù)并與正常值進(jìn)行比對(duì)；該方法可作為輔助診斷的方法。Wünsche等[18]認(rèn)為對(duì)于有家族遺傳病史的受試者，可在妊娠中期通過(guò)產(chǎn)前超聲評(píng)估胎兒牙胚形態(tài)數(shù)目及下頜骨的發(fā)育情況進(jìn)行早期診斷，避免了羊水穿刺等侵入性診斷的風(fēng)險(xiǎn)。然而，致病基因檢測(cè)仍然是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 口腔臨床治療原則

EDs患者的口腔臨床治療建立在其身心健康的基礎(chǔ)上，主要目的是為其制作可恢復(fù)咀嚼、發(fā)音及面部豐滿(mǎn)度的修復(fù)體，從而改善患者口腔問(wèn)題。2013年，英國(guó)牙科協(xié)會(huì)將外胚葉發(fā)育不良伴牙齒缺失兒童的治療方案達(dá)成共識(shí)，并根據(jù)患兒頜面部的發(fā)育情況制定不同的治療計(jì)劃。

3.1 頜面部發(fā)育期

由于患兒的頜骨尚處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，牙齒亦處于萌出替換更新中，因此常選擇過(guò)渡性修復(fù)來(lái)解決患兒口腔問(wèn)題，并對(duì)其垂直空間進(jìn)行維護(hù)恢復(fù)其面部支持，促進(jìn)頜骨生長(zhǎng)發(fā)育。

3.1.1 活動(dòng)義齒Schnabl等[19]認(rèn)為活動(dòng)義齒是先天缺牙患兒過(guò)渡性修復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，通過(guò)恢復(fù)其咀嚼功能進(jìn)一步刺激頜骨生長(zhǎng)發(fā)育。Ding等[20]采集了12例HED患者的三維面部圖像，并量化其修復(fù)前后面部形態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動(dòng)義齒修復(fù)后明顯改善了患者的面部形態(tài)及輪廓。學(xué)者們[21]一致認(rèn)為活動(dòng)義齒修復(fù)的最小年齡是2周歲，且應(yīng)盡量選擇與患兒年齡相符的人工牙外形和大小。

楊杰等[22]建立了恒牙胚缺失的動(dòng)物模型，觀察到缺失恒牙胚的乳牙，其牙根吸收晚于正常乳牙。而EDs患者中大多數(shù)甚至全部乳牙均缺少繼承恒牙，所以即使處于替牙期，乳牙牙根也可不被吸收，可維持尚佳的冠根比。因此，乳牙的保留能夠?yàn)榛顒?dòng)義齒的修復(fù)提供一定的固位與穩(wěn)定，亦可延緩牙槽嵴吸收，為后期種植提供基礎(chǔ)。考慮患兒乳牙固位形態(tài)不佳，還可選擇制作預(yù)成冠或復(fù)合樹(shù)脂直接恢復(fù)良好的冠部形態(tài)，增加活動(dòng)義齒固位效果。

對(duì)于口內(nèi)存在基牙的患兒，也可通過(guò)覆蓋義齒增加固位效果，Rockman等[23]利用磁性固位體使活動(dòng)義齒獲得了較佳的固位及穩(wěn)定性。van Wass等[24]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的可摘局部義齒相比，覆蓋義齒更有助于牙槽骨的保存，隨訪(fǎng)觀察2年后，覆蓋義齒患者組牙槽骨的吸收明顯減少。

3.1.2 固定義齒Schnabl等[19]認(rèn)為當(dāng)剩余牙數(shù)目大于6顆的情況下，可以采用牙支持式固定冠/橋修復(fù)。Al Nuaimi等[25]為一例5歲EDs患兒制作了下頜局部固定義齒，恢復(fù)其咀嚼和美觀問(wèn)題。還有學(xué)者[26]認(rèn)為下頜尖牙間的寬度在5~8歲時(shí)已經(jīng)基本確定，后期生長(zhǎng)空間變化不大，大多數(shù)生長(zhǎng)主要在遠(yuǎn)中后牙區(qū)牙弓。因此，對(duì)于下頜恒切牙缺失的患兒，可以通過(guò)減少基牙負(fù)荷采用局部固定義齒進(jìn)行修復(fù)。但是，由于患兒正處于生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，頜骨狀態(tài)及咬合關(guān)系均不穩(wěn)定，過(guò)早使用冠橋修復(fù)并不是一個(gè)值得推薦的治療方案。

3.1.3 正畸治療Yalcin等[27]通過(guò)CBCT評(píng)估了20例EDs患者上頜竇及顱面部結(jié)構(gòu)體積變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與健康個(gè)體相比，EDs患者上頜竇體積和表面積更小。同時(shí)，頭影測(cè)量研究[28]發(fā)現(xiàn)，EDs患者顱底寬度、前額寬度均降低，面下1/3高度和全臉高度降低，Ⅲ類(lèi)錯(cuò)伴上頜后縮是這些患者的典型顱面部特征。

理論上，上頜生長(zhǎng)在5歲左右基本完成，但上腭縫仍然處于開(kāi)放狀態(tài)，直到青春期結(jié)束。由于缺乏咀嚼過(guò)程中咀嚼肌的生理性刺激，患兒常出現(xiàn)上頜骨發(fā)育不足無(wú)法達(dá)到正常咬合關(guān)系的問(wèn)題，故正畸治療作為一種輔助治療手段，通過(guò)打開(kāi)缺牙空間、恢復(fù)正常咬合，可為后期義齒修復(fù)創(chuàng)造條件。有學(xué)者[29-30]認(rèn)為，在上頜骨發(fā)育結(jié)束2年后，對(duì)患兒進(jìn)行上頜骨擴(kuò)弓，可通過(guò)被動(dòng)生理性的刺激彌補(bǔ)上頜骨橫向發(fā)育的不足，而實(shí)現(xiàn)矯治目標(biāo)即上下頜骨達(dá)到正常關(guān)系通常需要18個(gè)月。

3.2 頜面部發(fā)育完成期

3.2.1 固定義齒隨著種植技術(shù)的成熟，其應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣泛。Kearns等[31]跟蹤了6名EDs患者種植修復(fù)術(shù)后情況，其中41枚植體中，40枚成功植入。同時(shí)，研究[32]報(bào)道了多個(gè)3~6歲下頜前部缺牙的EDs患兒成功進(jìn)行種植覆蓋義齒修復(fù)案例。但大多數(shù)學(xué)者[33]認(rèn)為，隨著頜骨的進(jìn)一步發(fā)育，過(guò)早的種植治療很可能出現(xiàn)種植體移位、外露、下沉與頜骨“粘連”等并發(fā)癥，還可能會(huì)造成恒牙胚損傷、牙齒萌出順序紊亂等。因此，大多數(shù)學(xué)者[34]認(rèn)為，此類(lèi)患兒的種植應(yīng)該推遲到骨骼生長(zhǎng)完成或接近完成后。

那些持早期種植理念的學(xué)者們[35]認(rèn)為，下頜骨尖牙之間的寬度在6歲以前就發(fā)育到一定程度，此后的變化相對(duì)有限，下頜前部的種植體并不會(huì)影響下頜骨髁突和下頜支的生長(zhǎng)，且無(wú)牙狀態(tài)誘導(dǎo)下頜前部牙槽突的生長(zhǎng)非常有限，不存在種植體下沉問(wèn)題。而上頜骨橫向增長(zhǎng)大多發(fā)生在腭中縫，上頜過(guò)早的種植修復(fù)會(huì)導(dǎo)致上頜骨橫向生長(zhǎng)受限。因此，下頜尤其是前牙區(qū)的牙齒缺失者可進(jìn)行早期種植修復(fù)，但上頜的早期種植修復(fù)需慎重。共識(shí)中一致認(rèn)為：年齡在14~18歲，視患者自身?xiàng)l件可以進(jìn)行種植修復(fù)或等到18歲發(fā)育完成后進(jìn)行種植修復(fù)[36]。

3.2.2 活動(dòng)義齒隨著EDs患兒生長(zhǎng)發(fā)育停止，修復(fù)體不再局限于是否對(duì)頜骨生長(zhǎng)造成影響，經(jīng)濟(jì)、便捷也是患者選擇的主要條件。活動(dòng)義齒價(jià)格低、就診周期短而成為成人EDs患者的不錯(cuò)選擇。大量研究表明，可摘局部義齒和覆蓋義齒具有良好的固位效果，大大提高了患者的使用效果[37]。

3.2.3 正頜外科手術(shù)EDs患者一般存在顱面部骨性畸形等問(wèn)題，包括不正確的頜位關(guān)系。對(duì)于無(wú)牙頜患者而言，咬合重建的基本前提是擁有足夠的骨量和頜位關(guān)系，目前主要可通過(guò)牙槽骨植骨、上頜竇提升和正頜外科手術(shù)進(jìn)行。Bayat等[38]報(bào)道，一位18歲的EDs患者骨性Ⅲ類(lèi)錯(cuò)，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行Le FortⅠ上頜截骨術(shù)，并同期自取髂骨的自體骨移植，改善其錯(cuò)畸形和骨量不足的問(wèn)題。在研究回顧中，17例患者接受上頜正頜手術(shù)矯正不良頜位關(guān)系，其中11例患者接受Le FortⅠ上頜截骨術(shù)，并取得良好的修復(fù)效果[39]。Cao等[40]改變了傳統(tǒng)的多學(xué)科治療順序，建議在正頜手術(shù)之前，在尖牙處植入種植體并制作臨時(shí)修復(fù)體，進(jìn)行三維定位，有利于正頜手術(shù)治療計(jì)劃的制定，改善了患者的外形，實(shí)現(xiàn)了更好的咬合。

3.3 隨診

因患者年齡較小，尚處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，咬合關(guān)系不穩(wěn)定，為防止義齒對(duì)頜骨的發(fā)育造成影響，建議2個(gè)月復(fù)診1次，18個(gè)月左右更換活動(dòng)義齒。有學(xué)者[41]認(rèn)為，通過(guò)頭影測(cè)量來(lái)預(yù)測(cè)患者更換試件時(shí)間被認(rèn)為是較客觀的方法。復(fù)診時(shí)著重檢查義齒佩戴情況、咀嚼功能以及牙槽骨的變化。此外，還應(yīng)該關(guān)注患者的語(yǔ)音功能、面部容貌，并以問(wèn)卷調(diào)查的形式了解其心理狀況，并及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，促進(jìn)患者的身心健康，為患者提供更加有效的序列治療。

4 數(shù)字化技術(shù)

數(shù)字化牙科技術(shù)的進(jìn)步簡(jiǎn)化了口腔修復(fù)體的設(shè)計(jì)和制作過(guò)程，EDs患者治療方案是由多學(xué)科在數(shù)字技術(shù)的輔助下綜合設(shè)計(jì)完成，個(gè)性化方案設(shè)計(jì)使其治療結(jié)果具有可預(yù)測(cè)性[42]，可以通過(guò)軟件設(shè)計(jì)引導(dǎo)牙齒移動(dòng)，完成種植體的放置以及間接修復(fù)。Punj等[43]利用全程數(shù)字化技術(shù)為EDs患者制作覆蓋義齒，明顯增加了修復(fù)體的強(qiáng)度及貼合度，縮短了患者的適應(yīng)時(shí)間。因此，數(shù)字化技術(shù)的應(yīng)用使得每個(gè)治療階段都以可預(yù)測(cè)的形式傳達(dá)給患者和治療團(tuán)隊(duì)。

5 展望

目前對(duì)于此類(lèi)口腔罕見(jiàn)病，主要以保守治療為主解決患者口腔問(wèn)題。近期京都大學(xué)和福井大學(xué)科學(xué)家進(jìn)行了一項(xiàng)新研究[44]，他們發(fā)現(xiàn)一種基因的抗體——子宮致敏相關(guān)基因-1（uterine sensitization associated gene-1，USAG-1）可以刺激患有先天性牙齒發(fā)育不良小鼠的牙齒生長(zhǎng)。Casal等[45]向缺乏EDA基因的小鼠體內(nèi)靜脈注射可溶性重組EDA，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療的小鼠口內(nèi)生長(zhǎng)出正常的牙體組織。這些發(fā)現(xiàn)將開(kāi)啟罕見(jiàn)病治療的新紀(jì)元，將從基因及干細(xì)胞治療角度為患者帶來(lái)新的希望。對(duì)口腔罕見(jiàn)病的關(guān)注和深入了解，是人類(lèi)戰(zhàn)勝疾病的武器，是為患者解決病痛的法寶，持續(xù)努力將會(huì)給他們帶來(lái)美好的明天。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。