曲惠廷，房孝生，單寧寧，李穎，王娜，樊娟，王欣

山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院血液科，山東濟南 250001

1 病例簡介

1.1 一般情況 患者男，65歲，農(nóng)民，因“雙下肢麻木、無力1年，加重6個月”于2022年6月29日來我院脊柱外科就診?；颊?年前無誘因出現(xiàn)雙足底踩砂石感，未行特殊處理，6個月前發(fā)展為雙下肢走路無力、沉重感，下樓梯時感覺難踏準臺階，長時間行走后感到走路不穩(wěn)。伴有雙下肢麻木，雙手不靈活2個月，精細操作難以完成；排尿、排便無困難。無頭暈、眼花、耳鳴，無心悸、胸悶、多汗，無發(fā)作性眩暈、突然猝倒等。就診當?shù)蒯t(yī)院，行頸椎MR檢查結(jié)果示，C4/5、C5/6、C6/7椎間盤突出并椎管狹窄?；颊咴诋?shù)匚唇邮苤委?，現(xiàn)癥狀反復，雙下肢走路不穩(wěn)加重，為進一步診療，遂來我院，門診以“腰椎椎管狹窄”收入院。患者自發(fā)病以來，無發(fā)熱，體質(zhì)量未見明顯變化，精神狀態(tài)、飲食及睡眠可。既往史：20年前右鎖骨骨折病史，18年前右手示指受傷史，否認高血壓、糖尿病、冠心病等其他慢性病史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病病史及密切接觸史，否認有藥物及食物過敏史，否認有重大外傷及手術(shù)史。預防接種史隨當?shù)亍€人史：生于原籍，無外地及疫區(qū)久居史。無吸煙史，偶飲酒，無其他不良嗜好。否認有毒品吸入史及冶游史。14 d內(nèi)未到過疫情中、高風險地區(qū)?；橛罚哼m齡婚育，育有1子1女，配偶及孩子均體健。家族史：否認其他家族性遺傳病及傳染病史。入院查體：體溫37 ℃，心率65次/分，呼吸頻率16次/分，血壓131/83 mmHg。腋下肩背部可見2處紅色丘疹樣皮疹，略突出皮面，壓之不褪色（圖1）。雙上肢皮膚淺感覺正常。各大關(guān)節(jié)活動僵硬、受限，頸椎生理曲度變直，頸椎活動受限。頸部棘突、椎旁肌、斜方肌及肩胛骨內(nèi)側(cè)緣無明顯壓痛、叩擊痛。雙上肢肌力正常，雙側(cè)肱二頭肌反射+，雙側(cè)肱三頭肌腱反射+；雙側(cè)壓頸試驗-，雙側(cè)臂叢牽拉試驗-，雙側(cè)霍夫曼征-。腰椎生理曲度存在，無腰椎側(cè)彎畸形，腰椎屈曲活動受限。腰部棘突、椎旁肌無明顯壓痛、叩擊痛。雙足皮膚淺感覺減退，雙下肢肌張力高，雙下肢髂腰肌肌力5級，雙側(cè)股四頭肌肌力5級，雙側(cè)脛前肌肌力3~5級，雙側(cè)跖屈肌力5級，雙側(cè)踇背伸肌力4級。雙側(cè)膝腱反射+，雙側(cè)跟腱反射+，雙側(cè)踝陣攣、髕陣攣未引出，雙下肢直腿抬高試驗-，加強試驗-。腹壁反射存在，雙側(cè)babinski征-，雙側(cè)足背動脈搏動可觸及。

圖1 左側(cè)腋下的丘疹樣皮疹

1.2 入院診斷 腰椎椎管狹窄；右鎖骨骨折術(shù)后；右手示指缺損。

1.3 入院后檢查 頸胸腰椎CT：頸、胸、腰椎退行性變；C2/3~C6/7椎間盤突出并椎管狹窄；L3/4~L5/S1椎間盤膨出并L3/4、L4/5水平椎間孔狹窄；骶管囊腫（S3水平）；多骨多發(fā)致密灶，建議結(jié)合臨床，必要時進一步ECT檢查。ECT：左側(cè)第7前肋、T6、T12右側(cè)份異常放射性分布增高，建議定期復查。冠脈CTA：符合冠狀動脈粥樣硬化并斑塊形成、管腔狹窄CTA表現(xiàn)；主動脈鈣化；心包積液。胸部CT：雙肺及多發(fā)實性及磨玻璃小結(jié)節(jié)灶，邊界清，直徑均小于0.5 cm；右肺上葉后段部分支氣管壁厚，周圍見多發(fā)沿肺紋理分布的結(jié)節(jié)狀及粟粒狀影，呈樹芽征；少量胸腔積液。全腹部CT：輕度脾大。肺功能：肺通氣功能基本正常，輕度彌散功能障礙。肌電圖：四肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害——運動及感覺神經(jīng)纖維均受累，受累神經(jīng)以脫髓鞘損害表現(xiàn)為主，下肢遠端可見軸索損傷表現(xiàn)。血生化提示γ球蛋白異常，血清蛋白電泳異常（血清蛋白電泳γ區(qū)異常），球蛋白34.8 g/L，β2-MG 4.4 mg/L，LDH 123.4 U/L。頸胸腰椎MR：頸、胸、腰椎及部分部件多發(fā)異常信號，轉(zhuǎn)移瘤不除外，C4/5、C5/6、C6/7椎間盤突出并椎管狹窄?；颊吒喂ι瘷z查結(jié)果提示存在單克隆免疫球蛋白，免疫固定電泳顯 示IgG κ型，IgG 20.9 g/L，Hb 127 g/L，血 鈣2.14 mmol/L，肌 酐84.2 mmol/L，腎 小 球 濾 過 率83 mL/（min·1.73m2），游 離 輕 鏈κ升 高（比 值0.384）。由于患者存在單克隆的免疫球蛋白，且患者的臨床表現(xiàn)不能完全用椎管狹窄解釋，脊柱外科請血液科會診，考慮患者多發(fā)性骨髓瘤的可能性大，轉(zhuǎn)入血液科。轉(zhuǎn)科后完善了髂骨骨髓穿刺。骨髓形態(tài)學：增生活躍，漿細胞占9%。流式細胞學：漿細胞占4.0%，為異常單克隆漿細胞，表達CD138、CD38、ckappa，不表達CD34、HLA-DR、CD19、CD45、CD7、CD117、CD16、CD13、CD11b、CD27、CD28、clamda。染色體：46，XY［20］。細胞遺傳學多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)FISH檢測全陰性。達不到多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準，由于多發(fā)性骨髓瘤可能是灶性分布的，繼續(xù)完善了胸骨骨髓穿刺和骨髓活檢（圖2）。胸骨的骨髓形態(tài)學：漿細胞占9.5%。骨髓病理：骨髓活檢示漿細胞占5%~10%，需排除多發(fā)性骨髓瘤。上述結(jié)果顯示患者仍達不到多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準。為了評估全身骨破壞的情況，完善了全身的PET/CT檢查，結(jié)果顯示：①全身骨質(zhì)多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀、點狀高密度影，部分病灶呈高FDG代謝（圖3）；縱隔、雙側(cè)肺門、雙側(cè)頸部、左側(cè)鎖骨上區(qū)、胸骨左側(cè)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，部分淋巴結(jié)高FDG代謝；脾大，F(xiàn)DG代謝不高；雙側(cè)胸腔積液，心包積液，盆腔積液，皮下水腫；②骶骨右側(cè)骨質(zhì)內(nèi)低密度灶，呈膨脹性改變，未見FDG代謝，考慮良性病變，骶管囊腫可能，建議結(jié)合臨床；③雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，未見FDG代謝，建議隨訪觀察；肺大泡；④右肺中葉斑片狀高密度影，略高FDG代謝，考慮炎性病變，建議復查；⑤前列腺增生；⑥直腸、乙狀結(jié)腸條形高FDG代謝，考慮炎性病變，建議復查；⑦骨質(zhì)多發(fā)FDG代謝。

圖2 胸骨骨髓穿刺見雙核漿細胞（400×）

圖3 PET/CT檢查顯示腰椎椎體高FDG代謝

2 多學科討論

王大川主任醫(yī)師（脊柱外科）：患者為65歲老年男性，下肢沒有上神經(jīng)元受損的表現(xiàn)，上肢Hoffman征陰性，肱二頭肌、肱三頭肌反射+。從臨床癥狀來說，患者自下而上表現(xiàn)出下肢的麻木或者乏力，符合脊髓運動神經(jīng)疾病的普遍發(fā)病規(guī)律。從體格檢查來看，患者上肢出現(xiàn)了典型的上運動神經(jīng)元受累的體征。從脊柱的MR上來看，不能單純用退行性變來解釋，后來請多學科會診，考慮不能除外多發(fā)性骨髓瘤，所以將該患者轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)治療。

于臺飛主任醫(yī)師（醫(yī)學影像科）：患者的脊柱CT影像顯示，錐體內(nèi)多發(fā)高密度結(jié)節(jié)，應該考慮斑點樣骨病，老年人還應該想到骨轉(zhuǎn)移瘤。此外，該患者腰椎椎體附件上也存在高密度灶，所以考慮漿細胞瘤的可能。脊柱的MR影像顯示，T2為高信號，T1也為高信號，血管瘤可能性大。但是該患者T2也有斑片狀的低信號，T1的骨髓信號花斑樣改變，考慮是骨化、硬化類的疾病。結(jié)合患者的CT以及MR的檢查結(jié)果，考慮多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、POEMS綜合征等漿細胞疾病。

郭守剛主任醫(yī)師（神經(jīng)內(nèi)科）：該患者的定位診斷應該考慮為神經(jīng)根，定性診斷首先考慮為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)炎、代謝相關(guān)的維生素缺乏導致的神經(jīng)炎，但暫不支持上述診斷。還要考慮副蛋白血癥，比如骨髓瘤、POEMS綜合征等，還有腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)移瘤引起的副腫瘤綜合征導致的神經(jīng)系統(tǒng)損害等。

蘇莉莉主任醫(yī)師（呼吸與危重癥醫(yī)學科）：該患者存在雙側(cè)微量的胸腔積液，一般以漏出液為主，需要考慮肝腎功能不全導致的低蛋白血癥等。但是，該患者存在骨質(zhì)的異常，并且有單克隆的γ球蛋白，首先應該考慮多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、POEMS綜合征等漿細胞疾病。

李麗副主任醫(yī)師（細胞分子遺傳學與檢驗科）：該患者存在漿細胞疾病的癥狀，2次骨髓穿刺都發(fā)現(xiàn)漿細胞比例增高，但是都沒有達到多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準。盡管多發(fā)性骨髓瘤是一個局灶性的疾病，但2次骨髓穿刺結(jié)果基本能夠代表全身骨髓的情況。該患者骨髓的形態(tài)學可以看到明顯的雙核、多核的漿細胞，符合腫瘤性的漿細胞的形態(tài)學表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤流式細胞學一般表現(xiàn)為CD45-、CD56+、CD27-、CD28少量陽性、CD56+。該患者骨髓的流式細胞學表型符合異常漿細胞，盡管該患者CD56陰性，但可以肯定該患者存在漿細胞來源的腫瘤。

林曉燕副主任醫(yī)師（病理科）：根據(jù)本患者骨髓的病理結(jié)果，可能無法給出明確的病理診斷。血液系統(tǒng)疾病應該依賴形態(tài)學、分子生物學、免疫學、分子遺傳學綜合的MICM診斷。該患者的骨髓病理免疫組化和流式細胞學的表型一致，不符合經(jīng)典的漿細胞疾病的表現(xiàn)，結(jié)合臨床，診斷多發(fā)性骨髓瘤證據(jù)不足。該患者有漿細胞圍繞骨小梁的聚集、異常排列，且該患者合并異常M蛋白，還是應該考慮其他漿細胞疾病。

姚樹展主任醫(yī)師（核醫(yī)學科）：該老年男性，PET/CT有全身性、多發(fā)性的密度增高的病灶，幾乎沒有低密度病灶，并且這些病灶并非全部FDG代謝增高，需要考慮骨轉(zhuǎn)移，但是找不到原發(fā)腫瘤的病灶，并且該患者沒有腫瘤指標的升高，所以不支持骨轉(zhuǎn)移。多發(fā)性骨髓瘤的PET/CT表現(xiàn)一般為穿鑿樣的骨質(zhì)破壞，該患者也不符合。結(jié)合患者多漿膜腔積液、多發(fā)骨的退行性變，POEMS綜合征的可能性大。

黨寧寧主任醫(yī)師（皮膚科）：根據(jù)患者的皮疹，首先考慮法布雷病，但是患者的年齡不符合。其次就是POEMS綜合征?；颊叩亩喟l(fā)神經(jīng)病變、單克隆免疫球蛋白血癥，以及皮膚的改變，支持POMES綜合征。POEMS綜合征的常見皮膚改變首先是色素的改變，其次是皮膚的硬化，再次就是血管瘤，以軀干四肢近端為主的血管瘤，此外，還有多毛癥。該患者只有血管瘤，皮疹并不是POEMS綜合征典型的皮疹表現(xiàn)。進行皮膚病理檢查或許能夠找到更多的診斷線索。

徐潮主任醫(yī)師（內(nèi)分泌代謝病科）：參考皮膚科和影像科的意見，考慮POEMS綜合征?；仡櫥颊叩男夭緾T，可以看到少許的男性乳腺發(fā)育（圖4），但該患者目前內(nèi)分泌的表現(xiàn)只有乳腺發(fā)育，缺乏其他的指標，如甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能、糖化血紅蛋白等激素水平，可以關(guān)注該患者內(nèi)分泌相關(guān)指標的改變。

圖4 胸部CT顯示輕度乳腺發(fā)育

3 最終診斷及治療方案

本例最終明確診斷：POEMS綜合征，腰椎椎管狹窄，鎖骨骨折，右手示指擠壓傷，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。同年7月15日給予RD方案化療［來那度胺25 mg（d1-21），地塞米松20 mg（d1-2、d8-9、d15-16、d21-22）］。目前患者在門診已經(jīng)進行了2個周期的RD方案化療。同年8月11日門診復查，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變顯著改善，免疫球蛋白IgG顯著下降。

4 討論

POEMS綜合征是多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚變化綜合征的首字母縮寫［1］，是不能通過單一的活檢或血液檢查來證實，只能通過識別一系列癥狀來診斷的疾病。所以，如果臨床上不熟悉這個疾病，不能把上述癥狀結(jié)合起來統(tǒng)一考慮，就很有可能漏診。并且，POEMS綜合征作為一個系統(tǒng)性的疾病，還常伴有其他器官、系統(tǒng)的累及，比如腎臟［2］、肺［3］、骨［4］等。POEMS綜合征是一種罕見疾病，發(fā)病率約為十萬分之三，男性多見［5］。早期診斷、積極治療才能產(chǎn)生良好的效果，如果沒有快速準確的診斷，癥狀會惡化，預后很差［6］。

POEMS綜合征的診斷標準幾經(jīng)變化［7］，目前的診斷標準包括：強制標準2條（周圍神經(jīng)病變和M蛋白），主要標準3條（硬化性骨病、VEGF的升高和Castleman病），次要標準5條（內(nèi)分泌病變，皮膚病變，漿膜腔積液，肝脾大/淋巴結(jié)大，血小板/紅細胞增多，視乳頭水腫）。診斷需要至少滿足2條強制標準，1條主要標準和1條次要標準。本病例以周圍神經(jīng)病變收入院，入院后肌電圖發(fā)現(xiàn)了脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和單克隆漿的M蛋白，因此首先懷疑多發(fā)性骨髓瘤并轉(zhuǎn)入血液科。轉(zhuǎn)入血液科后，經(jīng)過多次檢查，均不能滿足多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準（骨髓中單克隆漿細胞比例大于10%或者活檢病理證實的漿細胞瘤，同時滿足高鈣血癥、腎臟損害、貧血、骨破壞或者骨髓異常漿細胞比例超過60%、游離輕鏈κ/λ比值大于100或者小于0.01、MR發(fā)現(xiàn)的大于5 mm的骨破壞癥狀之一）。在PET/CT尋求全身骨病變時，發(fā)現(xiàn)了該病例的骨破壞改變不是骨髓瘤的穿鑿樣的病變，而是硬化性骨病，同時也發(fā)現(xiàn)了漿膜腔的積液。因此，PET/CT考慮不能除外POEMS綜合征的情況。經(jīng)過重新回顧，該病例滿足了PEOMS診斷標準中強制標準的全部2條，滿足主要標準的VEGF升高，滿足次要標準的內(nèi)分泌病變、漿膜腔積液等2條，符合漿細胞疾病中的POEMS綜合征的診斷。

POEMS綜合征癥狀多，因此患者的首診科室多，需要認真識別。比如該病例的周圍神經(jīng)病變，最初認為是腰椎椎管狹窄壓迫所致。但是腰椎CT及MR檢查發(fā)現(xiàn)了疑似骨破壞的部位，這些不能完全用椎管狹窄的局部壓迫來解釋。此外，POEMS綜合征的患者通常會因為下肢力量的減弱而抱怨行走困難，這作為唯一主訴，也是需要內(nèi)科醫(yī)師特別是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師注意的。臨床上，對治療無反應的慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者應懷疑POEMS綜合征。

POEMS綜合征參照漿細胞疾病治療，方案由蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊莎佐米、卡非佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺、泊馬度胺）、地塞米松組成。符合移植條件的患者，最好能在獲得很好的療效后，盡快進行自體造血干細胞移植。

綜上，本例患者最初因為椎管狹窄入院，發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白后，懷疑多發(fā)性骨髓瘤，但是單克隆漿細胞的比例達不到多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準，最終經(jīng)多學科會診，PET/CT檢查后，確診為POEMS綜合征，給予RD方案化療，從而取得了良好療效。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突