廖 琳 孫永康 胡 靜 陳 杰 張傳富 劉文瑞 徐啟明 施 倩 路建饒

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是終末期腎病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)45%～80%，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、骨痛、鈣磷代謝異常、血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平升高和血管鈣化等，除影響患者生活質(zhì)量外，還可誘發(fā)和加重心血管并發(fā)癥，甚至致死[1-2]。SHPT常規(guī)首選治療藥物包括磷結(jié)合劑、活性維生素D、擬鈣結(jié)合劑等，但效果有限，且長(zhǎng)期用藥易發(fā)生藥物耐受。隨著病情進(jìn)展，患者高磷血癥難以控制，從而發(fā)生醫(yī)源性高鈣血癥，加重異位鈣化、腎性骨病，致使治療難以為繼?，F(xiàn)有指南推薦，針對(duì)藥物干預(yù)效果不佳的SHPT患者行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy, PTX)治療[3]。PTX療效雖好，但創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多。近年來(lái)，有關(guān)超聲引導(dǎo)下應(yīng)用射頻或微波等熱消融技術(shù)治療SHPT的報(bào)道逐漸增多[4-6]，也有少量研究[7-8]應(yīng)用激光消融(laser ablation，LA)治療甲狀腺頭狀癌、膽管癌、甲狀腺結(jié)節(jié)等，但有關(guān)LA治療SHPT的報(bào)道甚少。本課題組的前期研究[9]顯示，LA治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(primary hyperparathyroidism，PHPT)可取得良好效果。本研究以PTX治療為對(duì)照，分析并探討超聲引導(dǎo)下LA治療SHPT的近期療效及其對(duì)骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，為SHPT治療開(kāi)拓新的方法提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科收治的60例難治性SHPT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①iPTH>800 ng/L，血鈣>2.5 mmol/L，血磷>1.78 mmol/L，且經(jīng)飲食控制，應(yīng)用磷結(jié)合劑、活性維生素D和擬鈣結(jié)合劑等綜合治療均無(wú)效；②彩色多普勒超聲檢查顯示，直徑0.5 cm以上的甲狀旁腺≥1枚；③年齡20～70歲；④凝血時(shí)間正常；⑤均簽署LA或PTX治療同意書(shū)，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示彌漫性或異位增生性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)甲旁亢)，激光針或穿刺針無(wú)法探及，以及因甲狀旁腺穿刺入路困難無(wú)法徹底完成消融；②甲狀旁腺全切除伴自體移植術(shù)(TPTX+AT)后或腎移植后的SHPT；③合并影響鈣、磷及骨代謝的其他疾??；④存在活動(dòng)性出血，近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重感染；⑤近半年內(nèi)合并心、腦等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；⑥妊娠期或哺乳期女性，患有精神障礙或惡性腫瘤等疾??；⑦造影劑過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)表法將60例患者隨機(jī)分為L(zhǎng)A組和PTX組，每組30例。LA組男18例、女12例，年齡為(51.69±6.24)歲，透析齡為(7.25±2.64)年，術(shù)前血紅蛋白水平為(104.13±20.86)g/L；PTX組男19例、女11例，年齡為(52.03±6.35)歲，透析齡為(7.31±2.24)年，術(shù)前血紅蛋白水平為(103.98±21.24)g/L。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)(倫理號(hào)為2019-IRBQYYS-026)。

1.2 方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 服用阿司匹林等活血化瘀藥物的患者應(yīng)在治療前停藥7 d以上。尿毒癥患者維持常規(guī)血液透析治療，于治療前1 d采用無(wú)肝素透析，透析液鈣濃度為1.75 mmol/L。采集詳細(xì)病史，納入患者的血常規(guī)、凝血時(shí)間等檢測(cè)值均應(yīng)在正常范圍。對(duì)甲狀旁腺行超聲造影、99Tcm-甲氧基異丁基異腈(MIBI)核素掃描、頸胸部增強(qiáng)CT等檢查，以明確甲狀旁腺的大小、增生情況、數(shù)目、位置，以及與頸動(dòng)脈鞘的血供關(guān)系。手術(shù)當(dāng)日禁食，經(jīng)靜脈補(bǔ)充能量，于肘正中靜脈放置留置針(亦為術(shù)中超聲造影靜脈通路)以維持靜脈補(bǔ)液。

1.2.2 LA的儀器與方案 應(yīng)用意大利Esaote公司的MyLab 90超聲診斷儀，造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的注射用六氟化硫微泡(商品名為聲諾維，SonoVue)。激光消融儀為Echo Laser X4型，發(fā)射釹釔激光(Nd:YAG laser)，波長(zhǎng)為1 064 nm，光纖直徑為300 μm，每根光纖輸出功率設(shè)定為3 W，輸出能量以完整滅活SHPT結(jié)節(jié)為準(zhǔn)，采用多點(diǎn)移動(dòng)消融法。

由同一位醫(yī)師完成LA，方法詳見(jiàn)文獻(xiàn)[9]：①術(shù)前行超聲造影明確甲狀旁腺結(jié)節(jié)增強(qiáng)特征，以指導(dǎo)消融能量分布；②采用頸叢神經(jīng)阻滯輔以靜脈注射右美托咪定強(qiáng)化麻醉；③建立液體隔離帶；④消融原則為由深至淺，由內(nèi)至外，若存在4枚甲狀旁腺則需保留較小1枚體積的1/3～1/2；⑤超聲引導(dǎo)下應(yīng)用專(zhuān)用穿刺架將引導(dǎo)針刺入病灶并導(dǎo)入光纖，光纖頭端裸露5 mm，病灶深部、邊緣危險(xiǎn)部位采用低能量、多點(diǎn)移動(dòng)消融，病灶淺部、相對(duì)安全部位采用高能量、多點(diǎn)移動(dòng)消融。術(shù)中密切觀察“氣化”范圍以靈活調(diào)整消融能量。單點(diǎn)最低能量為50 J，最高能量為1 000 J，消融宗旨為盡量完全消融SHPT結(jié)節(jié)，同時(shí)避免損傷周邊重要組織結(jié)構(gòu)。

1.2.3 TPTX+AT 患者行氣管插管后全身麻醉，取仰臥位，將高度6 cm左右的軟墊靠于患者頸后，暴露頸部，消毒此處皮膚，鋪無(wú)菌洞巾。在患者胸骨切跡上1橫指處行4 cm左右的弧形切口，將皮下組織、頸闊肌分離到深面，且將皮瓣分離，上、下分別至甲狀軟骨切跡、胸骨切跡上方，沿頸白線(xiàn)切開(kāi)，暴露甲狀腺及甲狀旁腺。術(shù)中識(shí)別及顯露喉返神經(jīng)，避免將其損傷，按照術(shù)前定位對(duì)甲狀旁腺進(jìn)行全面探查，從甲狀腺的后緣開(kāi)始仔細(xì)暴露并分離切除兩側(cè)所有甲狀旁腺。術(shù)中送冰凍切片，病理檢查結(jié)果均證實(shí)為甲狀旁腺組織。于頸部放置1根負(fù)壓引流管，觀察是否有活動(dòng)性出血，逐層縫合頸部切口。取最小的腺體及彌漫增生部分，切成1 mm小片，約20片，種植于非透析瘺管側(cè)的前臂肌肉內(nèi)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀 采用VAS評(píng)分法[10]比較兩組患者術(shù)前和術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無(wú)力等主要臨床癥狀改善情況，分值范圍為0～10 分，分值越高提示臨床癥狀越明顯。

1.3.2 有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于術(shù)前和術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月采集兩組患者透析前血液，測(cè)定血鈣、血磷、血清iPTH、血清Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX)、血清總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total procollagen type Ⅰ N-propeptide, TP1NP)水平。

1.3.3 其他指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)兩組患者手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間，以及神經(jīng)損傷所致聲音嘶啞、低鈣血癥等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組主要臨床癥狀比較 兩組患者術(shù)前主要臨床癥狀VAS評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無(wú)力的VAS評(píng)分均較同組術(shù)前顯著降低(P值均<0.05)。PTX組術(shù)后1周時(shí)皮膚瘙癢、骨痛的VAS評(píng)分均較LA組同時(shí)間點(diǎn)顯著降低(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)主要臨床癥狀VAS評(píng)分的比較 分)

2.2 兩組有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)前有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組患者術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)血鈣、血磷、血清iPTH、血清TP1NP、血清β-CTX水平均較術(shù)前顯著降低(P值均<0.05)。PTX組術(shù)后1 d、1周時(shí)血鈣、血磷、血清TP1NP水平均較LA組同時(shí)間點(diǎn)顯著降低(P值均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3 兩組其他指標(biāo)比較 LA組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間均顯著短于PTX組(P值均<0.05)，以及低鈣血癥和總體并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著低于PTX組(P值均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 (N=30)

3 討 論

PTX為治療難治性SHPT的有效手段。研究[11]結(jié)果表明，15%的維持性血液透析(MHD)10年以上的患者需行PTX。手術(shù)方式有甲狀旁腺全切除術(shù)(TPTX)、甲狀旁腺次全切除術(shù)(SPTX)和TPTX+AT 3種，不同手術(shù)方式的甲狀旁腺切除程度不同，效果不一。TPTX的主要優(yōu)點(diǎn)為術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低，但易發(fā)生低鈣血癥，需加強(qiáng)血鈣監(jiān)測(cè)，補(bǔ)鈣量較大，適用于無(wú)腎移植意愿且需要長(zhǎng)期透析的SHPT患者。SPTX的近期治療效果好，相較TPTX，其術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率低，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率高達(dá)8.0%～11.7%。而對(duì)于SPTX術(shù)后癥狀持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)探查時(shí)往往定位困難，喉返神經(jīng)損傷等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，有學(xué)者認(rèn)為SPTX較適用于等待行腎臟移植術(shù)的SHPT患者。TPTX+AT的優(yōu)缺點(diǎn)介于TPTX與SPTX之間，術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率低于SPTX，復(fù)發(fā)率低于TPTX，且復(fù)發(fā)時(shí)可在局部麻醉下行移植物切除，避免了頸部原位復(fù)發(fā)時(shí)二次手術(shù)帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，是目前國(guó)內(nèi)外治療難治性SHPT最常用的手術(shù)方式[12]。

PTX手術(shù)創(chuàng)傷大、頸部可遺留瘢痕，還可發(fā)生喉返神經(jīng)損傷、低鈣血癥、嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥，一些長(zhǎng)期患病的年長(zhǎng)患者因無(wú)法耐受麻醉常拒絕行PTX。為此，探尋安全、微創(chuàng)的治療方法是當(dāng)前治療SHPT的重要方向。近年來(lái)，隨著超聲介入技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)熱消融治療在臨床應(yīng)用逐漸增多，為SHPT的治療提供了新途徑。多項(xiàng)研究[4-6,13-14]結(jié)果表明，超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)熱消融治療SHPT安全有效，但關(guān)于手術(shù)治療和熱消融治療SHPT的臨床對(duì)比研究較少。周建芳等[15]的研究結(jié)果表明，PTX、射頻消融對(duì)難治性SHPT干預(yù)均有效，建議首選PTX，對(duì)不能開(kāi)展PXT或二次手術(shù)的患者建議予以射頻消融。

本研究對(duì)比采用TPTX+AT術(shù)式的PTX與LA治療SHPT的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者均取得了良好的臨床效果。兩組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)主要臨床癥狀(皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無(wú)力)的VAS評(píng)分均較同組術(shù)前顯著降低，PTX組術(shù)后1周時(shí)皮膚瘙癢、骨痛的VAS評(píng)分均較LA組同時(shí)間點(diǎn)顯著降低，提示LA與PTX治療均能有效改善SHPT患者的臨床癥狀，PTX 1個(gè)月內(nèi)的效果更好。iPTH屬于骨代謝調(diào)節(jié)相關(guān)激素，其在SHPT患者中高表達(dá)。Ⅰ型前膠原肽(procollagen peptide Ⅰ)是骨形成的標(biāo)志物，由骨細(xì)胞的前體細(xì)胞合成。TP1NP作為一種氨基端肽，在骨形成期間由Ⅰ型前膠原進(jìn)行轉(zhuǎn)化時(shí)可被特異性蛋白酶所切除，同時(shí)以等比例的形式釋放入血液循環(huán)，是Ⅰ型膠原合成速率的特異性指標(biāo)，其水平高低可表示Ⅰ型前膠原合成量的多少，在一定范圍內(nèi)反映成骨細(xì)胞活動(dòng)和骨形成能力，是有真正意義的骨形成標(biāo)志物。β-CTX是由Ⅰ型膠原分解轉(zhuǎn)化而來(lái)，是Ⅰ型膠原蛋白的特異性降解產(chǎn)物，骨吸收明顯時(shí)Ⅰ型膠原降解能力增強(qiáng)，其在破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)期間釋放入血液循環(huán)，其水平高低可用于評(píng)估機(jī)體骨吸收情況。這兩種骨標(biāo)志物水平的測(cè)定，較血清iPTH、血鈣、血磷水平能更早、更精確地預(yù)測(cè)、評(píng)估甲狀旁腺亢進(jìn)所繼發(fā)的腎性骨病的情況[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)血清iPTH、血清TP1NP、血清β-CTX、血鈣、血磷水平均較同組術(shù)前顯著降低，PTX組術(shù)后1 d、1周時(shí)血鈣、血磷、血清TP1NP水平均較LA組同時(shí)間點(diǎn)顯著降低，提示PTX組手術(shù)切除甲狀旁腺更徹底，導(dǎo)致術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率更高。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)兩組上述指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與術(shù)后PTX組前臂種植少量甲狀旁腺組織，成活后分泌少量甲狀旁腺激素有關(guān)。LA組系微創(chuàng)手術(shù)，相對(duì)PTX來(lái)說(shuō)，其手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間更短。在并發(fā)癥方面，本研究中LA組低鈣血癥發(fā)生率顯著低于PTX組。由此可見(jiàn)，LA相對(duì)PTX創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，安全性高，能更好地提高SHPT患者的生活質(zhì)量。

LA、微波消融和射頻消融三者屬性相同。有研究[17]結(jié)果表明，LA處理小肝癌可獲得與射頻消融相似的效果，但其在高危位置的病灶處理和不良反應(yīng)(安全性)較射頻消融更具優(yōu)勢(shì)。目前，國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)關(guān)于LA處理SHPT的療效報(bào)道，本研究之所以采用LA，是因其相較其他熱消融技術(shù)，具有滅活更徹底、消融范圍精準(zhǔn)、出血風(fēng)險(xiǎn)低、側(cè)向安全和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，更適用于治療SHPT。

綜上，超聲引導(dǎo)下LA與PTX均能有效治療SHPT，降低血清iPTH、血清β-CTX、血清TP1NP、血鈣、血磷水平，改善患者臨床癥狀。就近期療效而言，LA相對(duì)PTX在手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥等方面具有一定優(yōu)勢(shì)，可在臨床推廣應(yīng)用，尤其適用于不愿接受外科手術(shù)或年老體弱無(wú)法耐受全身麻醉和高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者。但兩種治療方法的遠(yuǎn)期效果有待更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究予以驗(yàn)證。