關(guān)于《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》的幾點(diǎn)思考

劉智泓， 梁攜兒， 侯金林

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科暨肝病中心， 廣州 510515； 2 廣東省肝臟疾病研究所， 廣州 510515

今年2月，《中華肝臟病雜志》刊登了《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》[1]。這是基于我國(guó)口服抗HBV藥物價(jià)格大幅降低的背景下，對(duì)現(xiàn)今HBV診療領(lǐng)域最重要的推薦意見(jiàn)?；诠P者團(tuán)隊(duì)既往在慢性乙型肝炎(CHB)臨床研究領(lǐng)域的一些經(jīng)驗(yàn)，本文就《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》提出幾點(diǎn)思考，以供討論。

1 關(guān)于臨床干預(yù)措施必要性和有效性的思考

如何建立有效的臨床診療干預(yù)措施是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的核心問(wèn)題。臨床醫(yī)生是患者診療過(guò)程中的真正決策者，因此，在對(duì)患者開展某項(xiàng)干預(yù)以前，應(yīng)充分掌握其必要性和有效性的相關(guān)證據(jù)。1996年，被譽(yù)為“循證醫(yī)學(xué)之父”的Sackett教授提出了廣為接受的循證醫(yī)學(xué)定義：“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的最好研究證據(jù)來(lái)確定個(gè)體患者的治療措施”。而隨著現(xiàn)代概率統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用，循證醫(yī)學(xué)的科學(xué)性得到了大幅度提高。在研究中所選取的樣本是否能代表總體的特點(diǎn)和狀況，是建立合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)推論的關(guān)鍵，這與研究結(jié)論能否外推密切相關(guān)。此外，終點(diǎn)事件的選擇也非常重要。臨床研究既往有一個(gè)廣受認(rèn)可的原則，即“以終為始”(圖1)。該原則強(qiáng)調(diào)需要以有效改變終點(diǎn)事件作為最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。就CHB而言，肝癌、肝硬化失代償使患者生存預(yù)期大幅縮減，是可靠的終點(diǎn)事件。但CHB自然病程較長(zhǎng)，直接觀察這些終點(diǎn)事件意味著巨大的成本，而選擇病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答或組織學(xué)應(yīng)答等替代指標(biāo)，是一種必然技術(shù)路線。需要注意的是，替代指標(biāo)和終點(diǎn)事件相關(guān)性也是基于特定樣本建立的，因此，在不同的人群中，改善替代指標(biāo)是否仍等同于改善臨床終點(diǎn)，也值得考量。另一方面，需要從不同的角度拓展干預(yù)的目標(biāo)人群并在真實(shí)世界中優(yōu)化組織實(shí)施。這要求臨床醫(yī)師關(guān)注到特殊人群的治療需求，并在隨機(jī)對(duì)照研究外開展真實(shí)世界的研究。本文嘗試總結(jié)了開展臨床研究、評(píng)價(jià)臨床證據(jù)的一種思維框架，并對(duì)于擴(kuò)大CHB抗病毒治療中的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，開展一些相關(guān)的討論。

圖1 一種開展臨床研究、評(píng)價(jià)臨床證據(jù)的思維框架

2 關(guān)于降低CHB治療適應(yīng)證的ALT閾值

“推薦意見(jiàn)3：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)高于治療閾值(男性30U/L、女性19U/L)，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療?！盵1]

2.1 干預(yù)的必要性 慢性HBV感染自然病程可劃分為：HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染、HBeAg陽(yáng)性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB。其中，CHB期以患者肝內(nèi)持續(xù)存在炎癥活動(dòng)為特征，并因肝組織纖維化而導(dǎo)致病情進(jìn)展。但此期部分患者可在短期出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換并獲得病情的緩解[2]。因此，并非所有肝功能異常的患者，均需立即啟動(dòng)抗病毒治療。另一方面，由于ALT異常并非CHB所特有，排除其他原因?qū)е碌腁LT異常仍有重要意義[3]。中國(guó)CHB防治指南自2015年更新以來(lái)，就已強(qiáng)調(diào)在啟動(dòng)抗病毒治療前，需要持續(xù)檢測(cè)肝功能，并排除其他原因?qū)е碌腁LT升高。值得注意的是，本次擴(kuò)大治療適應(yīng)證的專家共識(shí)，對(duì)于ALT持續(xù)異常的判定，以及排除其他病因?qū)е翧LT升高的要求，并無(wú)改變。

自2017年以來(lái)，國(guó)際指南對(duì)ALT的正常值范圍上限(ULN)和啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值存在不同意見(jiàn)。如表1所總結(jié)，歐洲肝病學(xué)會(huì)仍建議維持40 U/L的ULN標(biāo)準(zhǔn)[5]，但對(duì)于HBeAg陽(yáng)性且ALT為1～2倍ULN的患者，需要存在顯著組織學(xué)改變才推薦抗病毒治療；美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南曾將ULN降至男性30 U/L，女性19 U/L[8]，后又修訂為男性35 U/L，女性25 U/L[6]，但一直維持ALT≥2倍ULN才啟動(dòng)抗病毒治療。對(duì)于這些分歧，我國(guó)莊輝教授在《慢性乙型肝炎啟動(dòng)治療的ALT閾值應(yīng)否修訂？》[9]一文中做了詳盡的解釋，在此歸納為：(1)關(guān)于ALT本身的正常值范圍，由于過(guò)去的流行病學(xué)調(diào)查未排除多種與ALT水平獨(dú)立相關(guān)的疾病(如血脂異常、脂肪肝或糖尿病等)，因此ALT的正常值范圍應(yīng)采納排除上述疾病后的研究結(jié)果；(2)降低ALT作為啟動(dòng)CHB治療的閾值也是必要的，多項(xiàng)研究表明，更低水平的ALT(例如<0.5倍ULN)的CHB人群具有更低的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于ALT>30 U/L(女性為19 U/L)但低于各地實(shí)驗(yàn)室2倍ULN的CHB患者，干預(yù)的必要性是充分的。

雖然ALT與CHB患者的預(yù)后密切相關(guān)，但CHB患者本身的肝臟疾病嚴(yán)重程度(以組織學(xué)變化為主)，仍是決定是否啟動(dòng)抗病毒治療的首要因素，這在各國(guó)際指南中均得到公認(rèn)。而對(duì)無(wú)創(chuàng)纖維化診斷技術(shù)的重視，則在2017年更新的歐洲肝病學(xué)會(huì)指南中得到了強(qiáng)調(diào)(表1)[5]。在我國(guó)臨床實(shí)踐中，慢性HBV感染者既往未規(guī)律隨訪的情況非常普遍。同時(shí)，當(dāng)CHB患者ALT輕度異常時(shí)，往往出現(xiàn)間斷升高的情況。這兩點(diǎn)均使單獨(dú)根據(jù)ALT水平判斷患者是否具有治療適應(yīng)證存在困難。而依據(jù)無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷結(jié)果啟動(dòng)抗病毒治療，則可能是一種在臨床實(shí)踐中更為可行、高效的策略。

表1 不同地區(qū)CHB診療指南中對(duì)于非肝硬化患者啟動(dòng)抗病毒治療的推薦意見(jiàn)(經(jīng)原文作者同意后轉(zhuǎn)載，有修訂[4])：

2.2 干預(yù)的有效性 基于現(xiàn)有核苷(酸)類似物(NUC)治療男性ALT 30 U/L(女性為19 U/L)至2倍常規(guī)ULN的CHB患者，其有效性也值得探討。2004年Liaw等[10]報(bào)告拉米夫定治療可顯著減少CHB患者的肝硬化失代償和肝癌的發(fā)生率，證實(shí)了NUC治療能減少終點(diǎn)事件發(fā)生。但需要注意，在該研究中，并未限定入組患者的ALT水平，而是以肝穿刺結(jié)果提示至少存在進(jìn)展期纖維化(Ishak評(píng)分≥4分)作為納入治療的標(biāo)準(zhǔn)。在阿德福韋酯的兩項(xiàng)注冊(cè)研究[11-12]中，僅納入ALT>1.2倍ULN的CHB患者。而恩替卡韋(ETV)，則在其HBeAg陽(yáng)性人群的3期注冊(cè)研究中，僅納入ALT 1.3～10倍ULN的患者[13]。替諾福韋二吡呋酯(TDF)以及替諾福韋艾拉酚胺(TAF)在其3期注冊(cè)研究中，均納入ALT> 2倍ULN的患者(雖然TAF的3期注冊(cè)研究采用了更低的ULN)[14-17]。因此，對(duì)于擴(kuò)大本條適應(yīng)證納入的人群，既往研究人群均未完整覆蓋。

對(duì)于ALT正?；蛘咻p度異常的HBeAg陽(yáng)性患者，既往觀點(diǎn)并不推薦啟動(dòng)抗病毒治療。其依據(jù)是既往研究結(jié)果提示該類人群疾病進(jìn)展緩慢且療效不佳。陳力元教授等[18]曾開展一項(xiàng)使用TDF治療ALT正常(男性<43 U/L，女性<34 U/L)CHB患者的研究，該研究中，在接受了192周TDF單藥治療的患者中，僅有55%獲得病毒學(xué)應(yīng)答，且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為5%。既往并無(wú)安慰劑對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)于ALT水平較低的CHB患者予以抗病毒治療能顯著減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。最近，一項(xiàng)TORCH-B研究[19]提供了相關(guān)證據(jù)，在該項(xiàng)雙盲、安慰劑模擬、兩次肝活檢的隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)于非肝硬化，ALT在近半年均為輕度異常(1～2倍ULN；ULN：40 U/L)的CHB患者，TDF治療3年被證實(shí)能較安慰劑顯著減少肝纖維化的進(jìn)展。雜志同時(shí)刊發(fā)評(píng)論：認(rèn)為該研究已為是否治療ALT輕度異常CHB患者的討論劃上句號(hào)[20]。另外，我國(guó)于2018年開展的艾米替諾福韋(TMF)3期注冊(cè)研究[21]，也曾降低了相關(guān)的入組標(biāo)準(zhǔn)：允許ALT水平為1～2倍ULN的患者入選研究。在該項(xiàng)研究中，有42例患者可能符合過(guò)去對(duì)于免疫耐受的定義(HBV DNA> 7 log10IU/mL, 肝臟硬度值< 7.3 kPa，且ALT低于2倍ULN)。在經(jīng)過(guò)48周治療后，該亞組患者的病毒定量下降幅度為5.87 log10IU/mL，與整體治療人群的下降幅度類似。需要注意的是，上述兩項(xiàng)研究雖然納入了ALT輕度異常的人群，但所采用ULN也并非目前專家意見(jiàn)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，因此未來(lái)仍需要開展更多的相關(guān)研究。另一方面，未來(lái)治療CHB的新藥臨床試驗(yàn)中，也應(yīng)考慮按照ALT>1倍ULN(男性30 U/L，女性19 U/L)納入受試者并單獨(dú)報(bào)告其應(yīng)答情況。

干預(yù)該類患者的有效性，除了評(píng)價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，也應(yīng)考慮以ALT復(fù)常為代表的生化學(xué)應(yīng)答。近年來(lái)比較替諾福韋一代前體藥物和二代前體藥物的療效及安全性的多項(xiàng)研究[22-24]中均報(bào)告，當(dāng)以更低的ULN標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)ALT復(fù)常率時(shí)，二代替諾福韋藥物(TAF及TMF)均較一代藥物(TDF)具有更高的ALT復(fù)常率，提示二代替諾福韋藥物能將ALT降至更低的水平。此外，若使用ALT<30 U/L(女性為19 U/L)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)ALT復(fù)常，將可能發(fā)現(xiàn)更多的患者未能在病毒學(xué)應(yīng)答后獲得ALT復(fù)常。上述問(wèn)題，均值得在今后作進(jìn)一步深入的探討。

2.3 小結(jié) 基于現(xiàn)有研究證據(jù)，筆者認(rèn)為降低ALT的ULN是必要的。同時(shí)，采用男性≥30 U/L，女性≥19 U/L作為CHB啟動(dòng)抗病毒治療閾值的必要性證據(jù)也較為充分。需注意，持續(xù)監(jiān)測(cè)、排除其他病因仍是判斷是否啟動(dòng)CHB抗病毒治療的核心原則。另外，肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)于處理ALT輕度、間斷異常的患者，可能更具現(xiàn)實(shí)意義。

在干預(yù)該人群的有效性方面， 既往驗(yàn)證NUC療效的隨機(jī)對(duì)照研究均未納入ALT輕度異常的患者，部分研究提示這類患者對(duì)NUC治療應(yīng)答不佳。近期已有研究證實(shí)NUC干預(yù)能顯著減少這類患者的纖維化進(jìn)展，但治療更低ALT水平患者的有效性證據(jù)以及如何提高其有效性，仍需進(jìn)一步研究。

3 關(guān)于進(jìn)一步干預(yù)低病毒血癥(low-level viremia，LLV)

“推薦意見(jiàn)6：對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在LLV的CHB患者，建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥NUC(恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋)治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)治療?！盵1]既往的多個(gè)區(qū)域性肝病指南，均未明確提出對(duì)于接受抗病毒治療的人群應(yīng)在什么時(shí)限內(nèi)獲得病毒學(xué)應(yīng)答。

3.1 干預(yù)的必要性 2017年，韓國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)[25]報(bào)告了初治CHB患者在接受ETV治療8年后，LLV人群的肝癌累積發(fā)生率顯著高于完全維持應(yīng)答(maintained virological response，MVR)人群，該項(xiàng)研究共納入936例受試者，經(jīng)過(guò)中位時(shí)長(zhǎng)4.5年的隨訪后，LLV人群(366例)3年和5年肝細(xì)胞癌(HCC)累積發(fā)生率分別為6.2%和14.3%，顯著高于MVR人群的3.2%和7.5%，同時(shí)多因素回歸分析結(jié)果提示LLV是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，初步揭示了干預(yù)LLV人群的必要性。但值得注意的是：在該研究的非肝硬化亞組中，LLV和MVR人群的HCC累積發(fā)生率并無(wú)顯著差異，LLV也并非該亞組人群發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于非肝硬化的LLV人群，是否具有干預(yù)的必要性，仍需進(jìn)一步探索。

對(duì)于LLV人群的具體定義，目前仍未統(tǒng)一。其中，對(duì)于接受多長(zhǎng)時(shí)間抗病毒治療后仍未應(yīng)答才符合LLV人群，是一個(gè)備受關(guān)注的問(wèn)題。我國(guó)專家既往曾總結(jié)LLV的研究現(xiàn)狀，表示將所有治療48周未應(yīng)答的患者全部判定為L(zhǎng)LV人群可能會(huì)與部分應(yīng)答者存在重合[26]。筆者團(tuán)隊(duì)[27]既往曾參與全球樣本量最大的ETV隨機(jī)對(duì)照研究(080研究)，其研究結(jié)果提示ETV治療后的應(yīng)答率(HBV DNA<50 IU/mL)在前5年均逐步提高：在第1年、第3年、第5年分別為64%、80%及82%。而在TAF對(duì)比TDF治療CHB人群的注冊(cè)研究中，e抗原陽(yáng)性人群在第1年實(shí)現(xiàn)HBV DNA<69 IU/mL的比例約為72%，在完成3年治療后，應(yīng)答率將提高至96%[28]。由此可見(jiàn)，部分應(yīng)答的患者，可能在后續(xù)治療中取得應(yīng)答，因此是否應(yīng)將48周未獲得完全應(yīng)答的人群全部予以進(jìn)一步干預(yù)，仍有待商榷。

對(duì)LLV人群，另一個(gè)討論點(diǎn)在于如何排除耐藥患者。LLV作為新的定義，應(yīng)與過(guò)去的概念區(qū)分，國(guó)內(nèi)專家普遍認(rèn)同不應(yīng)將耐藥患者納入LLV人群[26]。但現(xiàn)有的相關(guān)研究證據(jù)，似乎并未嚴(yán)格排除耐藥患者的存在。筆者曾以“乙型病毒性肝炎”及“低病毒血癥 ”的關(guān)鍵詞進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧，在所獲取的51篇中英文文獻(xiàn)中，一線抗病毒藥物治療的相關(guān)研究共7項(xiàng)(5項(xiàng)為ETV，2項(xiàng)未報(bào)告)[25,29-34]。其中6項(xiàng)只排除出現(xiàn)病毒學(xué)突破(通常定義為HBV DNA較最低水平反彈超過(guò)1 log10IU/mL)的患者，而并未采用深度測(cè)序的方法，嚴(yán)格排除耐藥株的存在。既往研究[35]曾證實(shí)，存在耐藥株的患者可表現(xiàn)為持續(xù)LLV，而并非必然呈現(xiàn)病毒學(xué)突破，因此上述研究可能仍存在耐藥患者混雜的情況。另外，替諾福韋類藥物治療CHB臨床無(wú)耐藥，但其相關(guān)的LLV研究罕見(jiàn)。因此，對(duì)于嚴(yán)格排除耐藥后的LLV人群，其終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是否依然升高，值得進(jìn)一步的探索。

3.2 干預(yù)的有效性 雖然對(duì)于LLV人群的定義和進(jìn)一步干預(yù)的必要性仍存在一定爭(zhēng)議，但已有多項(xiàng)關(guān)于進(jìn)一步干預(yù)ETV經(jīng)治LLV人群的研究報(bào)道。紀(jì)冬教授團(tuán)隊(duì)[31]比較了初治接受ETV治療1年后存在LLV的CHB患者，分別轉(zhuǎn)換為TAF或繼續(xù)ETV治療后的病毒學(xué)應(yīng)答情況。研究結(jié)果提示， TAF轉(zhuǎn)換治療12周和24周后，病毒學(xué)應(yīng)答率為54.7%和62.7%，而維持ETV治療組則僅為6.7%和9.3%。雖然該研究?jī)H有25%的患者接受了深度測(cè)序以排除耐藥，但兩組間療效差異非常顯著。在臨床實(shí)踐中，準(zhǔn)確無(wú)誤地收集患者既往治療經(jīng)歷往往存在困難，而通過(guò)深度測(cè)序排除耐藥似乎并無(wú)必要，因此，對(duì)于ETV治療后存在LLV的患者，直接轉(zhuǎn)換為替諾福韋類藥物應(yīng)是一種可行的策略。

雖然現(xiàn)有證據(jù)主要為ETV治療后LLV的患者，但替諾福韋類藥物治療后應(yīng)答不佳的情況也有報(bào)道。如在上文提及的陳力元教授等[18]對(duì)ALT正常的CHB人群開展的研究。在該項(xiàng)研究中，接受TDF單藥治療的患者，其病毒學(xué)應(yīng)答率(HBV DNA<69 IU/mL)在治療192周后僅為55%，且應(yīng)答率自72～192周均未顯著提高。另外，同樣上述所提到的TORCH-B研究中[19]，基線ALT水平輕度異常(40～80 U/L)的患者，在接受TDF治療3年后，病毒學(xué)應(yīng)答率僅為85%，仍有15%的患者未能獲得病毒學(xué)應(yīng)答。由此可見(jiàn)，基線ALT水平低下，很可能是導(dǎo)致患者應(yīng)答不佳的原因。這一現(xiàn)象可能與NUC的作用機(jī)制相關(guān)：主要阻斷病毒的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，而與直接殺滅細(xì)菌的抗生素不同，血循環(huán)中已合成的子代病毒則依賴免疫系統(tǒng)進(jìn)行清除。過(guò)去曾有一些臨床前或1期臨床試驗(yàn)對(duì)NUC的劑量作了探索，結(jié)果提示NUC普遍存在療效的飽和，并非劑量越大療效越高。又例如，TAF和TMF均是25 mg的治療劑量，實(shí)際靶細(xì)胞內(nèi)藥物效應(yīng)成分的濃度都是TDF 300 mg治療劑量的數(shù)倍[36]，但臨床上并不能觀測(cè)到TAF或TMF對(duì)TDF的療效優(yōu)勢(shì)。我國(guó)專家曾對(duì)LLV機(jī)制進(jìn)行了回顧和討論，認(rèn)為宿主免疫弱及體內(nèi)脫氧核苷酸豐富導(dǎo)致NUC競(jìng)爭(zhēng)性抑制是主要的原因[26]。因此，聯(lián)合或轉(zhuǎn)換其他NUC藥物干預(yù)LLV可能從機(jī)制上存在不足，并非最終解決方案。近期，陳新月教授等[37]報(bào)告，LLV人群聯(lián)用長(zhǎng)效干擾素(PEG-IFN)治療48周，將較聯(lián)用NUC獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答率(97.50% vs 85.90%，P=0.001)?？紤]到PEG-IFN對(duì)免疫系統(tǒng)的激活作用，這應(yīng)該是有效干預(yù)LLV的合理方案。此外，一種新型的核衣殼抑制劑——Vebicorvir(VBR)在其二期研究中，證明了VBR聯(lián)用NUC治療24周均能使更多患者的HBV DNA水平降至5 IU/mL以下(通過(guò)一種新的高敏檢測(cè)方法)[38-39]，也提示新靶點(diǎn)的藥物在干預(yù)LLV方面的潛力。不過(guò)，考慮該研究的時(shí)長(zhǎng)僅有24周，聯(lián)用VBR能否長(zhǎng)時(shí)間維持病毒學(xué)抑制方面的優(yōu)勢(shì)，并減少終點(diǎn)事件的發(fā)生，還有待進(jìn)一步研究。值得注意的是，該項(xiàng)研究所納入的經(jīng)治患者在基線前已至少維持HBV DNA<10 IU/mL(羅氏COBAS TaqMan 2.0)超過(guò)6個(gè)月，但通過(guò)新的檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)83%的HBeAg陽(yáng)性患者和31%的HBeAg陰性患者仍存在HBV DNA>5 IU/mL，可見(jiàn)隨著HBV DNA檢測(cè)方法的發(fā)展，將會(huì)進(jìn)一步改變LLV的相關(guān)研究現(xiàn)狀。

3.3 小結(jié) 已有證據(jù)提示NUC治療后LLV將會(huì)增加患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)該部分患者的進(jìn)一步干預(yù)值得關(guān)注。但目前該領(lǐng)域仍存在定義不統(tǒng)一，具體機(jī)制未被闡明的情況，因此相關(guān)證據(jù)有待進(jìn)一步充實(shí)。從臨床實(shí)踐的角度考慮，對(duì)LLV人群的進(jìn)一步干預(yù)仍很可能改變?cè)S多CHB患者的預(yù)后。

對(duì)于ETV經(jīng)治患者，替諾福韋類藥物的轉(zhuǎn)換治療是有效的，但這類藥物的機(jī)制局限性使其并非有效干預(yù)LLV人群的最終答案。目前，聯(lián)合PEG-IFN或新靶點(diǎn)藥物的治療方案均初步證實(shí)有效，值得進(jìn)一步探索。此外，更靈敏的HBV DNA檢測(cè)方法可能極大的改變LLV相關(guān)的研究現(xiàn)狀。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉智泓負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；梁攜兒負(fù)責(zé)審閱文稿；侯金林負(fù)責(zé)審閱文稿及最后定稿。

志謝：感謝2022年“辯以明思”辯論賽南區(qū)辯論隊(duì)許敏教授及吳彪教授在“擴(kuò)大治療低病毒血癥患者”部分提供的寶貴意見(jiàn)。