富馬酸丙酚替諾福韋治療特殊慢性乙型肝炎的相關(guān)進(jìn)展

宋玉文， 沙麗麗， 陳立震， 李夢(mèng)昆， 王玉榮， 辛永寧

1 青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院 感染性疾病科， 山東 青島 266011; 2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬青島臨床醫(yī)學(xué)院， 南京 210000

據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]估計(jì)，2019年全球慢性乙型肝炎(CHB)感染者達(dá)到2.96億。每年新增HBV感染人數(shù)約為150萬。2019年因HBV相關(guān)疾病死亡人數(shù)約為82萬，主要死亡原因?yàn)楦斡不驮l(fā)性肝癌。新生兒乙型肝炎疫苗普種計(jì)劃以及母嬰阻斷等措施的實(shí)施使新生兒HBV感染率大幅下降，但我國仍為HBV中高感染率(5%～7.99%)地區(qū)[2]，90%以上的HBV感染者是20歲以上的成年人。近年來，我國CHB發(fā)病率有上升趨勢(shì)[3-4]，其中46～60歲人群發(fā)病率最高，占34.4%。

為了延緩和減少肝硬化、原發(fā)性肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)CHB患者的生存時(shí)間，需要對(duì)CHB患者進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]推薦恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)3種強(qiáng)效低耐藥藥物為臨床一線抗病毒治療用藥。本文就TAF在低病毒血癥(low-level viremia,LLV)、耐藥、妊娠期、 HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭、CHB相關(guān)肝移植患者等特殊類型CHB患者中的作用展開綜述。

1 TAF治療LLV的CHB患者

LLV在此描述為：排除依從性問題及病毒耐藥突變后，接受 ETV、TDF、TAF治療48周及以上的CHB患者采用靈敏qPCR法(最低檢測(cè)限為20 IU/mL或10 IU/mL)仍可檢測(cè)到血清HBV DNA，但<2000 IU/mL[6]。LLV的存在被認(rèn)為是肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，與更高的終末期肝病和原發(fā)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8-9]。理想目標(biāo)是LLV患者盡早達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，延緩疾病向終末期肝病和原發(fā)性肝癌進(jìn)展。

Ogawa等[10]的研究中LLV患者換用TAF治療48周后，有97.1%和77.8%達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，平均估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平有小幅度增加，特別是對(duì)于慢性腎臟病(CKD)(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)患者。進(jìn)一步研究[11]發(fā)現(xiàn)，換用TAF 96周后大部分LLV患者達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答[ETV、TDF和核苷(酸)類似物(NUC)聯(lián)合治療組病毒學(xué)應(yīng)答率分別為97.1%、71.4%和80%]。與48周試驗(yàn)結(jié)論相同，CKD患者擁有更高的eGFR改善率。另外兩項(xiàng)研究[12-13]發(fā)現(xiàn)換用TAF治療與繼續(xù)應(yīng)用ETV治療相比，TAF組的患者病毒學(xué)應(yīng)答率和ALT復(fù)常率均高于ETV組的患者。

對(duì)于LLV患者，由ETV換用TAF后，有較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，隨著抗病毒時(shí)間不斷延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率不斷升高。因此，對(duì)于ETV治療48周后仍處于LLV狀態(tài)的患者，及時(shí)換用TAF治療效果顯著。對(duì)于應(yīng)用NUC或者TDF的LLV患者，換用TAF后大部分患者達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，但是當(dāng)前研究數(shù)據(jù)較少(表1)，今后需要更多的研究來驗(yàn)證這一結(jié)論。

表1 TAF在LLV患者中的療效

2 TAF治療對(duì)其他藥物耐藥的CHB患者

隨著抗病毒治療時(shí)間的不斷延長(zhǎng)以及低耐藥屏障藥物的廣泛應(yīng)用，CHB耐藥患者逐年增加。TAF與TDF均具有高耐藥屏障，在骨腎安全性方面TAF優(yōu)于TDF且目前尚沒有關(guān)于TAF耐藥的病例報(bào)道。

Byun等[14]對(duì)多種藥物(拉米夫定、ETV和/或阿德福韋酯)耐藥的CHB患者進(jìn)行了研究，按1∶1隨機(jī)分配至TAF組和TDF組治療48周后發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA檢測(cè)不到(<15 IU/mL)的患者比例在兩組之間沒有顯著差異(92% vs 88.5%)。TAF組顯示脊柱骨密度增加(1.84% vs 0.08%，P=0.01)，平均eGFR增加(8.2% vs 4.5%，P=0.06)。在基線指標(biāo)變化方面，與TDF組相比，TAF組平均體質(zhì)量(0.71 kg vs-0.37 kg，P=0.01)和總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇水平增加(P<0.001)。Grossi等[15]報(bào)告了1例具有范可尼綜合征和多種藥物耐藥史的慢性CHB患者應(yīng)用TAF作為搶救治療方案。在換用TAF治療9周后患者HBV DNA降至<10 IU/mL。在2年的隨訪觀察中沒有發(fā)現(xiàn)腎功能的顯著變化，也沒有出現(xiàn)副作用及不良事件。

TAF與TDF在多重耐藥患者中均有較強(qiáng)的抗病毒效果，TAF擁有更好的骨骼腎臟安全性，但在抗病毒過程中需要檢測(cè)血脂及體質(zhì)量的變化。

3 TAF治療妊娠期CHB患者

在我國，母嬰垂直傳播是HBV主要的傳播途徑。高病毒載量會(huì)導(dǎo)致母嬰阻斷成功率降低，2020年世界衛(wèi)生組織“預(yù)防母嬰HBV傳播——妊娠期抗病毒預(yù)防組織”指南[16]建議高病毒載量(HBV DNA≥200 000 IU/mL)HBsAg陽性的孕婦從妊娠第28周開始需要抗病毒治療，推薦強(qiáng)效、低耐藥的TDF連續(xù)用藥至妊娠結(jié)束。作為TDF的升級(jí)版，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TAF應(yīng)用于妊娠期CHB患者中是安全有效的。

Zeng等[17]的研究中，高病毒載量患者在妊娠28周至分娩期間接受TAF或TDF治療，所有嬰兒進(jìn)行免疫預(yù)防。兩組分娩時(shí)100%的母親HBV DNA<200 000 IU/mL。在嬰兒7個(gè)月隨訪時(shí)，兩組中沒有嬰兒HBsAg陽性，母嬰傳播率為0。Li等[18]的研究中，TAF組和TDF組治療前后病毒載量和HBeAg水平顯著降低，兩組間降低程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿視黃醇結(jié)合蛋白和β2微球蛋白在TAF治療后無明顯變化(P>0.05)，而在TDF治療后顯著升高(P<0.05)，同樣母嬰傳播率為0。在抗病毒及母嬰阻斷方面，其他幾項(xiàng)研究[19-22]也得出相同結(jié)論(表2)。上述研究中，TAF組所有嬰兒出生時(shí)未觀察到先天性缺陷或畸形(1例胎兒因唇腭裂進(jìn)行人工流產(chǎn)，該孕婦有被動(dòng)接觸煙霧史及接觸農(nóng)業(yè)化學(xué)品史，且唇腭裂的發(fā)育過程是在胚胎6～10周，而該孕婦從妊娠12周開始應(yīng)用TAF，所以TAF導(dǎo)致這例胎兒唇腭裂可能性幾乎不成立)，沒有嬰兒在出生5 min時(shí)的Apgar評(píng)分<8，所有嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育均在正常范圍內(nèi)。王巖教授[18]的研究還發(fā)現(xiàn)，TDF組患者臍帶血和母乳中均有藥物殘留，而TAF組中未檢測(cè)到藥物殘留。這為CHB患者在用藥的同時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)提供了有力的證據(jù)。此外，《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南(2020)》[23]推薦高病毒載量孕婦從妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物，大量研究表明在聯(lián)合新生兒免疫預(yù)防的基礎(chǔ)上，28～32周開始用藥能夠保守且有效阻斷母嬰傳播。從經(jīng)濟(jì)及安全的角度出發(fā)，均不建議從24周開始服藥。

表2 妊娠期CHB患者抗病毒治療效果匯總

在妊娠期高病毒載量CHB患者中，TAF可以有效降低病毒載量，實(shí)現(xiàn)母嬰阻斷，不會(huì)造成嬰兒畸形及發(fā)育異常。由于妊娠期婦女骨密度下降，應(yīng)用TAF可以避免更多的鈣質(zhì)流失，起到骨骼保護(hù)作用。

4 TAF治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者

Peng等[24]發(fā)現(xiàn)在HBV-ACLF患者中，應(yīng)用TAF和ETV進(jìn)行抗病毒治療，將患者又分為肝衰竭前期、早期、中期和終末期4個(gè)階段。在治療4周時(shí)發(fā)現(xiàn)TAF組有較低的肌酐水平(P<0.05)和較高的eGFR水平(P<0.05)，治療12周后數(shù)據(jù)表明對(duì)于肝衰竭前期的患者，TAF組擁有較低的肝移植率和病死率(0 vs 13.89%，P<0.05)。兩組對(duì)于肝衰竭早期、中期和終末期患者的肝移植率和病死率無明顯差異。另一項(xiàng)研究[25]將HBV-ACLF患者分為TAF組、TDF組和ETV組進(jìn)行抗病毒治療。第48周時(shí)3組的存活率相似(P=0.262)，HBV DNA達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的比率相似，肝功能均有改善，這可能與應(yīng)用保肝藥物有關(guān)。3組血清肌酐下降和eGFR升高水平?jīng)]有顯著差異，但TAF組的改變幅度更大。

HBV-ACLF合并急性腎損傷會(huì)導(dǎo)致病死率升高[26]。在治療HBV-ACLF過程中，對(duì)腎功能的保護(hù)十分重要。TAF對(duì)于CHB患者腎功能具有保護(hù)作用，能夠降低肌酐水平，提高eGFR水平，尤其適用于具有潛在腎損傷或者合并腎功能不全的HBV-ACLF患者。在肝衰竭前期患者中，TAF與ETV相比能夠降低病死率；在肝衰竭早期、中期和終末期患者中，TAF與ETV作用效果相當(dāng)。

5 TAF治療CHB相關(guān)肝移植患者

對(duì)于終末期肝病患者，肝移植是目前唯一的治療方法。為了減少肝移植后HBV復(fù)發(fā)，移植后需要繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物和/或免疫球蛋白[27]。目前研究最多的是ETV或TDF聯(lián)合免疫球蛋白治療，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[28]顯示，ETV或TDF聯(lián)合免疫球蛋白預(yù)防肝移植后HBV復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于LAM聯(lián)合免疫球蛋白。Saab等[29]研究了肝移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白治療的患者，應(yīng)用TAF或者其他NUC藥物抗病毒治療。使用TAF的患者腎功能指標(biāo)隨著時(shí)間的推移沒有顯著變化；使用其他NUC藥物的患者血清肌酐平均增加0.55 mL/min(P<0.05)。兩組患者均未檢測(cè)到HBV DNA。Rashidi-Alavijeh等[30]的研究中，改為TAF治療前，全部患者腎功能異常(包括血清肌酐水平升高、eGFR下降等情況)，93%的患者同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑，所有患者肝功能穩(wěn)定。換藥1年后TAF對(duì)免疫抑制劑沒有顯著影響，肝腎功能沒有顯著改變，沒有出現(xiàn)HBV DNA再激活。另一項(xiàng)研究[31]中，在轉(zhuǎn)換TAF之前，55%的患者ALT指標(biāo)異常。換用TAF治療48周后，ALT復(fù)常率達(dá)到82%，免疫抑制劑沒有顯著變化，eGFR有改善但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，轉(zhuǎn)換前后均未檢測(cè)到HBV DNA。

在肝移植患者中，TAF和其他NUC藥物都可以達(dá)到預(yù)防HBV復(fù)發(fā)的作用，并不會(huì)對(duì)免疫抑制藥物產(chǎn)生影響。但對(duì)于合并腎功能受損的患者，TAF明顯優(yōu)于其他抗病毒藥物。

6 TAF治療其他特殊類型CHB患者

由于肝源有限而且治療費(fèi)用高，大部分乙型肝炎相關(guān)肝硬化合并嚴(yán)重門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的患者無法接受肝移植治療，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療乙型肝炎相關(guān)肝硬化并發(fā)癥的一種治療手段。Yao等[32]的研究中納入137例乙型肝炎相關(guān)肝硬化門靜脈高壓癥接受TIPS的患者，術(shù)后分別給予患者ETV、TAF和TDF治療24個(gè)月，3組的生存率分別是84.3%、89.6%、86.9%；TAF組的Child-Pugh評(píng)分和終末期肝病模型評(píng)分低于TDF組和ETV組(P<0.05)，eGFR高于TDF組和ETV組(P<0.05)。從治療24個(gè)月的結(jié)果來看，與TDF和ETV相比，TAF在提高肝功能儲(chǔ)備和eGFR方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

在CKD患者當(dāng)中，應(yīng)用TAF可以得到更大的獲益。Papatheodoridis等[33]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患有腎臟和/或骨骼疾病或風(fēng)險(xiǎn)的患者中，TAF治療12～24個(gè)月后eGFR升高，血清磷酸鹽、骨密度和ALT也得到改善，TAF還能夠維持或誘導(dǎo)病毒學(xué)應(yīng)答。在HIV/HBV合并感染的腎功能不全患者中[34]，從TDF換用TAF 1年后eGFR得到改善、尿蛋白下降，ALT異常的患者指標(biāo)正?；?。

7 總結(jié)

TAF具有強(qiáng)效抗病毒、高耐藥屏障以及保護(hù)骨腎的特點(diǎn)，為許多難治性、特殊性、嚴(yán)重性CHB患者提供了新的抗病毒方案。TAF的骨腎保護(hù)作用是由于藥物靶向性高、用藥劑量小，在血液中分解得到的替諾福韋濃度低，使近端腎小管損傷小[35]。目前大部分研究選擇肌酐及eGFR來衡量TAF與其他抗病毒藥物對(duì)腎臟的影響，可能會(huì)低估TAF與其他抗病毒藥物之間的差異。其對(duì)于骨骼具有保護(hù)性的特點(diǎn)，更加適用于妊娠期以及老年等具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者，TAF在老年CHB患者中的骨骼安全性需更多的研究來證明，也缺乏兒童患者中的研究。TAF能夠?qū)е卵绑w質(zhì)量升高，高血脂可以導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生以及脂肪肝的形成，今后需要更多的研究來探索TAF與心腦血管疾病和脂肪肝的關(guān)系。由于NUC抗病毒作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA復(fù)制、cccDNA無法清除以及患者自身免疫能力等因素影響，單一應(yīng)用TAF抗病毒可能無法使全部患者達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，加之其在血脂代謝方面的不足，仍需不斷探索研究新藥以期實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”目標(biāo)，使更多乙型肝炎患者獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：宋玉文負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫文章；沙麗麗、李夢(mèng)昆、王玉榮參與論文起草；陳立震參與起草、修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；辛永寧參與指導(dǎo)，修改撰寫文章并最后定稿。