馬艷榕，王曉晨，王炳福，金 輝，張立新

（沈陽化工大學 功能分子研究所，遼寧省綠色功能分子設(shè)計與開發(fā)重點實驗室，沈陽市靶向農(nóng)藥重點實驗室，遼寧 沈陽 110142）

丙二酸酯1（圖1）是有機合成中重要的中間體，作為親核試劑在有機催化[1]的不對稱反應中也得到了廣泛應用。但丙二酸酯的α氫酸性相對較弱，較難在溫和條件下烯醇化進行親核反應，使其參與的有機催化反應通常需要較長的反應時間[2]。近年來，單硫代丙二酸酯2（monothiomalonates,MTMs）（圖1）作為高活性的丙二酸酯的類似物在不對稱有機催化中得到了很好的應用。硫酯（thioester）作為一種性質(zhì)活潑的羧酸衍生物，其羰基的C（2p）和S（3p）軌道重疊度較小，因此，其α氫的酸性比氧酯更強[3]，能在溫和的條件下烯醇化。單硫代丙二酸酯的高反應活性使其參與的有機催化不對稱反應可在溫和、較低催化劑量的條件下進行。此外，產(chǎn)物中的硫酯基團還可方便地轉(zhuǎn)化為醛、酮、酯、酰胺等官能團[4，5]，在有機合成中具有重要價值。本文綜述了單硫代丙二酸酯（MTMs）的合成方法及其參與的有機催化不對稱反應的研究進展。

圖1 丙二酸酯和單硫代丙二酸酯Fig.1 Simple thioesters and monothiomalonates

1 單硫代丙二酸酯的制備方法

目前，單硫代丙二酸酯的合成方法主要有3種（圖2）。（1）以丙二酸3為原料，首先進行單酯化生成丙二酸半酯4，然后4再進行硫酯化獲得單硫代丙二酸酯2（圖2a）[6]。但該方法中丙二酸的選擇性單酯化反應并不容易實現(xiàn)，因為很難避免副產(chǎn)物丙二酸酯的生成。（2）丙二酸二硫酯5在水楊酸Cu（Ⅱ）配合物的催化下選擇性地進行單醇解，直接制備單硫代丙二酸酯2[7]（圖2b）。（3）Meldrum酸衍生物6與硫醇發(fā)生親核開環(huán)反應，首先生成丙二酸半硫酯7，再通過O-烷基化得到單硫代丙二酸酯2（圖2c）[8]。

圖2 MTMs的合成方法Fig.2 Synthetic methods for MTMs

2 單硫代丙二酸酯參與的不對稱Michael加成反應

不對稱Michael加成反應是構(gòu)建手性中心最常用的反應之一[9,10]。2012年，Wennemers課題組報道了奎尼丁衍生的硫脲C1催化單硫代丙二酸酯2a與硝基烯烴8的不對稱Michael加成反應（圖3）[6]，得到的加成產(chǎn)物在三氟乙酸條件下選擇性的水解其PMB酯，后經(jīng)堿性條件下的脫羧反應，以高產(chǎn)率（91%～98%）和高ee值（91%～99%）得到了一系列γ-硝基硫酯產(chǎn)物9。在該反應中具有吸電子取代基的芳香硝基烯烴參與的反應效果較好，可在1（mol）%催化劑量下，以ee值高達99%獲得產(chǎn)物。而富電子的芳香硝基烯烴和脂肪族硝基烯烴也能在3%～20（mol）%的催化劑量下，以高立體選擇性得到產(chǎn)物。此外，作者還進行了γ-硝基硫酯產(chǎn)物9的衍生化研究，以證明該方法的應用前景。如γ-硝基硫酯9經(jīng)硝基還原、環(huán)合反應，以95%的產(chǎn)率得到了γ-丁內(nèi)酰胺10。硫酯官能團經(jīng)Fukuyama反應得到了γ-硝基醛11和γ-硝基酮12。

圖3 MTMs與硝基烯烴的Michael加成反應Fig.3 Michael addition reaction of MTMs with nitroolefins

在藥物分子中，引入氟原子可以調(diào)節(jié)其酸度、親油性、代謝穩(wěn)定性等。由于氟原子的以上獨特性質(zhì)，在藥物研究領(lǐng)域引起了研究者們越來越多的關(guān)注。2016年，Wennemers課題組報道了辛可寧衍生的脲C2（1（mol）%）催化α-氟取代單硫代丙二酸酯2b（FMTMs）與硝基烯烴8的Michael加成反應（圖4）[11]，以較好的產(chǎn)率（61%～98%）、高立體選擇性（dr高達＞20∶1，ee值高達99%）合成了具有鄰位季碳-叔碳雙立體中心的α-氟代-γ-硝基硫酯13。值得注意的是，具有挑戰(zhàn)性的脂肪族硝基烯烴作為底物時，反應也能以良好的產(chǎn)率（＞80%）和高立體選擇性（dr≥20∶1，ee≥99%）得到目標產(chǎn)物。最后為了證明α-氟-γ-硝基硫酯的應用價值，作者使用此方法合成了PAR-2激動劑AC-264613的氟代類似物14。

圖4 F-MTMs與硝基烯烴的Michael加成反應Fig.4 Michael addition reaction of F-MTMs with nitroolefins

在自然界中，硫酯化合物的α碳官能團化和SN、S-O?；D(zhuǎn)移反應廣泛存在于多種生物合成途徑中。2018年,金輝和Ryu等[12]通過仿生途徑實現(xiàn)了香豆素衍生的單硫代丙二酸酯2c與β,γ-不飽和-α-酮酸酯15的Michael加成-內(nèi)酯化串聯(lián)反應（圖5）。該反應使用了基于脯氨酸的脲C3作為催化劑，在催化劑量低至1 mol%的條件下，以優(yōu)異的立體選擇性（ee高達99%，單一非對映異構(gòu)體）得到了3,4-二氫香豆素螺3',4'-二氫吡喃酮產(chǎn)物16。產(chǎn)物的絕對構(gòu)型通過X射線單晶衍射得到了確定。

圖5 MTMs與β,γ-不飽和-α-酮酸酯的Michael加成-內(nèi)酯化串聯(lián)反應Fig.5 Michael addition-lactonization reactions of MTMs withβ,γ-unsaturatedα-keto esters

3 單硫代丙二酸酯參與的不對稱Mannich反應

通過單硫代丙二酸酯與亞胺或亞胺等價物的不對稱Mannich反應可以獲得手性β-氨基硫酯等具有重要價值的分子。2014年，Annette Bahlinger[13]等報道了二氫奎寧和奎寧衍生的脲C4和C5催化單硫代丙二酸酯2d與醛亞胺17的高立體選擇性Mannich反應（圖6）。作者首先將α-無取代的單硫代丙二酸酯MTM作為底物，在僅有1（mol）%C4的存在下，與Cbz取代的醛亞胺17反應得到了加成產(chǎn)物18。得到的加成產(chǎn)物18不經(jīng)分離，在三氟乙酸條件下選擇性地水解其PMB酯，后經(jīng)堿性條件下的脫羧反應，以高產(chǎn)率（93%）和高光學純度（ee高達99%）獲得了β-氨基硫酯19。作者又將α-烷基取代的MTM與醛亞胺17反應，在5 mol%C5催化下以高產(chǎn)率（51%～99%）和較好立體選擇性（87%～＞99%ee；5∶1～＞20∶1 dr）獲得了具有鄰位季碳-叔碳雙立體中心的加成產(chǎn)物20。加成產(chǎn)物20同樣在三氟乙酸條件下水解其PMB酯，后經(jīng)堿性條件下的脫羧反應，得到了syn構(gòu)型的β-氨基硫酯產(chǎn)物21，其光學純度得到了保持（99%ee；20∶1 dr）。

圖6 MTMs與醛亞胺的不對稱Mannich反應Fig.6 Asymmetric Mannich reaction MTMs with aldimines

在藥物化學界，季碳中心結(jié)構(gòu)通常與藥物的藥效和代謝穩(wěn)定性有關(guān)。但受限于高度擁擠的化學反應環(huán)境，全碳季碳中心[14]的對映選擇性合成具有很大難度。2015年，Wennemers[15]課題組報道了在溫和條件下使用辛可尼丁衍生的脲C6或Takemoto's催化劑C7催化α-烷基取代的單硫代丙二酸酯（MTMs）2d與靛紅衍生的N-Cbz酮亞胺22的不對稱Mannich反應（圖7），以高產(chǎn)率（51%～95%）、高立體選擇性（87%～＞99%ee；5:1～＞20:1 dr）得到了手性吲哚酮類化合物23。該方法僅需要較低的催化劑使用量（2（mol）%）就可實現(xiàn)鄰位季碳-叔碳雙立體中心的高效構(gòu)建。通過更換催化劑C6和C7，可分別以高立體選擇性獲得兩種對映異構(gòu)體產(chǎn)物23和ent-23。最后作者使用加成產(chǎn)物ent-23合成了具有抗癌等多種生物活性的AG-041R的甲基化衍生物24。

圖7 MTMs與靛紅衍生的酮亞胺的不對稱Mannich反應Fig.7 Asymmetric Mannich reactions of MTMs to isatin-derived N-Cbz ketimines

近年來，多肽藥物的研究受到了廣泛關(guān)注。采用氟化的非天然β-氨基酸合成多肽是增強多肽水解穩(wěn)定性和控制其構(gòu)象的有效手段。因此，開發(fā)高效合成α-氟代-β-氨基酸的方法具有重要意義。2016年，Wennemears[16]課題組報道了奎寧衍生的方酰胺C8催化N-Cbz-和N-boc取代的醛亞胺（17和25）與α-氟代MTMs 2b的不對稱Mannich反應（圖8），以普遍較高的收率（70%～99%）和高立體選擇性得到了α-氟代-β-氨基硫酯26（95%～99%ee;4:1～＞20:1 dr）。該反應中催化劑的使用量僅為1（mol）%，所得加成產(chǎn)物26可在固相和溶液中進行無偶聯(lián)試劑條件下的多肽合成，以66%～82%的產(chǎn)率得到二肽27，并以86%的產(chǎn)率得到了三肽28。在類似于自然化學連接（Native Chemical Ligation，NCL）[5]的條件下用半胱氨酸與26反應，以75%的產(chǎn)率得到了二肽29。

圖8 F-MTMs與醛亞胺的不對稱Mannich反應Fig.8 Asymmetric Mannich reaction between F-MTMs and aldimines

炔丙胺是合成多功能氨基化合物、天然產(chǎn)物及生物活性分子的重要中間體。2015年，邵志會[17]等報道了以C-炔基N-Boc-N,O-羧醛胺30作為一種新的亞胺前體與MTM 2g在Takemoto's催化劑C7的催化下進行的不對稱Mannich反應（圖9），以高對映選擇性得到了手性炔丙胺產(chǎn)物31。在該反應中，催化劑C7作為手性Br nsted堿催化N,O-羧醛胺30原位生成炔基醛亞胺參與Mannich反應。雖然該反應的對映選擇性很高（高達98∶2 er），但由于產(chǎn)物31的α-立體中心容易差向異構(gòu)化，所得產(chǎn)物31均為1∶1的非對映異構(gòu)體混合物。31通過在三氟乙酸條件下PMB酯水解、堿性條件下的脫羧反應，再經(jīng)過N-Boc保護，以高產(chǎn)率（87%）得到了β-炔基-β-氨基硫酯32，且對映異構(gòu)體純度未受損失。此外，作者還嘗試了使用N,O-羧醛胺30為原料一鍋法制備β-炔基-β-氨基硫酯32，總產(chǎn)率為68%，er值與分步法相同，達到了98∶2。

圖9 不對稱Mannich反應合成手性丙炔胺Fig.9 Synthesis of chiral proparynamines with asymmetric Mannich reaction

4 結(jié)論

單硫代丙二酸酯具有α碳親核活性高、硫酯基團易被衍生化、易制備、易儲存等優(yōu)點。近年來在不對稱合成反應中得到了很好的應用，反應中得到的手性產(chǎn)物還被應用在了合成一些如β-氨基酸等具有潛在生物活性的分子中。但目前單硫代丙二酸酯的應用反應類型還局限于不對稱Michael加成反應和Mannich反應中，還有較大的發(fā)展空間。隨著化學家們對單硫代丙二酸酯這一中間體研究的深入，其在不對稱有機合成中將得到越來越多的應用。