景亞婉 曾灝 程睿欣 田攀文 李亞倫

近年來，免疫治療（immunotherapy, IO）已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1,2]。IO在晚期NSCLC中獲得了長期應(yīng)答，患者的5年總生存率（overall survival, OS）可達(dá)20%，而在程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）高表達(dá)患者中高達(dá)40%[3]。但是，免疫耐藥不可避免，本文將回顧免疫耐藥的臨床定義及現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制，同時(shí)總結(jié)免疫耐藥后的治療方案。

1 免疫耐藥定義及分類

2017年Sharma等[4]將晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤免疫耐藥模式分為適應(yīng)性耐藥、原發(fā)性耐藥及獲得性耐藥。適應(yīng)性耐藥指腫瘤能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，但它是通過適應(yīng)免疫攻擊來保護(hù)自己的一種耐藥機(jī)制[4]。原發(fā)性耐藥指腫瘤對(duì)IO初始治療無反應(yīng)，患者IO無效[4]。獲得性耐藥指患者最初對(duì)IO有效，但在IO≥6個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展[4,5]。適應(yīng)性免疫耐藥是一種耐藥機(jī)制，其參與保護(hù)正常組織不受免疫反應(yīng)的有害影響，可被腫瘤利用以逃避免疫攻擊，在臨床上可表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥、獲得性耐藥或者二者的混合效應(yīng)[4]。

2 免疫耐藥機(jī)制

免疫耐藥機(jī)制包括：（1）腫瘤內(nèi)源性機(jī)制：包括基因及相關(guān)信號(hào)通路的改變、低腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）與新抗原的減少、腫瘤抗原呈遞減少、PD-L1的表達(dá)、表觀遺傳變化；（2）腫瘤外源性機(jī)制：包括免疫效應(yīng)細(xì)胞、替代免疫檢查點(diǎn)、免疫抑制細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的代謝變化、免疫抑制因子、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）；（3）宿主相關(guān)機(jī)制（圖1）。

圖1 NSCLC免疫耐藥機(jī)制Fig 1 Mechanisms of immune resistance in NSCLC. NSCLC: non-small cell lung cancer; PD-L1: programmed cell death ligand 1; TMB: tumor mutational burden; VEGF: vascular endothelial growth factor; TME: tumor microenvironment.

2.1 腫瘤內(nèi)源性機(jī)制

2.1.1 基因及相關(guān)信號(hào)通路的改變 基因突變可直接或間接通過影響相關(guān)信號(hào)通路導(dǎo)致NSCLC免疫耐藥。10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10,PTEN）缺失是激活磷脂酰肌醇-3-激酶（posphoinositide 3-kinase, PI3K）通路的最常見方式[6]，從而抑制γ-干擾素（interferon-γ, IFN-γ）、顆粒酶B的表達(dá)和T細(xì)胞的募集[7]。此外，PTEN缺失還導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)，最終抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能[8]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合通過激活PI3K/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）通路減少新抗原的產(chǎn)生，使免疫抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致免疫耐藥[9,10]。約10%的NSCLC具有SMARCA4的異常表達(dá)[11]，SMARCA4又稱轉(zhuǎn)錄激活因子，是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的ATP依賴性催化亞基，SWI/SWF復(fù)合物通過加強(qiáng)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)TME以影響IO療效[12]，具有SMARCA4單純突變的NSCLC患者對(duì)程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-L1抑制劑反應(yīng)良好[13,14]；鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）突變通過增加PD-L1的表達(dá)以促進(jìn)免疫逃逸[15]，卻對(duì)激活免疫抑制細(xì)胞沒有明顯作用[16]，具有KRAS單純突變[17-19]的NSCLC患者對(duì)IO反應(yīng)也較好；但是，對(duì)于BRG1與KRAS共突變的NSCLC患者，IO反應(yīng)卻更差[20,21]。JAK1/2突變已被證實(shí)與繼發(fā)性免疫耐藥相關(guān)，由于其導(dǎo)致IFN-γ信號(hào)丟失，并在IFN-γ暴露時(shí)阻止適應(yīng)性PD-L1表達(dá)，還可導(dǎo)致原發(fā)性免疫耐藥[22]。

基因突變還可通過影響TME導(dǎo)致NSCLC免疫耐藥。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）通過上調(diào)PD-L1表達(dá)、導(dǎo)致免疫抑制性TME及減少抗原呈遞和新抗原的產(chǎn)生，從而發(fā)生原發(fā)性免疫耐藥[23,24]。絲/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11,STK11）基因突變負(fù)調(diào)控哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路并使細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤減少[25]，導(dǎo)致抑制性TME。研究[26-28]表明，STK11突變與PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的耐藥性相關(guān)，這表明STK11突變是NSCLC患者免疫耐藥的潛在驅(qū)動(dòng)因素。

2.1.2 低TMB與新抗原的減少 TMB指腫瘤基因外顯子區(qū)域每兆堿基的突變總數(shù)[29]。腫瘤新抗原是指在正常組織中不表達(dá)而僅存在于腫瘤組織中的抗原[29]。TMB增高、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失及高基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定性均可增加腫瘤抗原表達(dá)并提高免疫療效[30-32]。在NSCLC相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，TMB與新抗原的產(chǎn)生、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）的浸潤及T細(xì)胞受體的多樣性呈正相關(guān)[33,34]，通過抗腫瘤反應(yīng)的免疫選擇可導(dǎo)致新抗原丟失變體的生長和腫瘤免疫逃逸，導(dǎo)致免疫耐藥[35]。這種新抗原的進(jìn)化也可能發(fā)生在IO過程中，導(dǎo)致耐藥性[36]。研究[36]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)帕博利珠單抗治療且無持續(xù)臨床獲益的NSCLC患者的新抗原載量明顯降低；該研究還發(fā)現(xiàn)，參與編碼腫瘤抗原的新突變比例下降及新抗原丟失，從而導(dǎo)致獲得性耐藥。

2.1.3 腫瘤抗原呈遞減少 CD8+T細(xì)胞通過由人類白細(xì)胞抗原I（human leukocyte antigen I,HLA-I）基因編碼的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）I類分子呈遞新抗原來識(shí)別腫瘤細(xì)胞[37]，B2M基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞表面MHC I類分子丟失，進(jìn)而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞識(shí)別功能障礙，誘導(dǎo)NSCLC患者發(fā)生免疫耐藥[38]。HLA-I基因雜合性的丟失導(dǎo)致NSCLC免疫耐藥，并與IO預(yù)后較差相關(guān)[38-41]。此外，TILs中MHC II類分子表達(dá)缺失的NSCLC患者，由于無法有效激活輔助T細(xì)胞及腫瘤抗原呈遞減少，也可發(fā)生免疫耐藥[42]。

2.1.4 PD-L1的表達(dá) IO中PD-1/PD-L1抑制劑主要通過阻斷PD-1/PD-L1通路以發(fā)揮作用，因此，TME中缺乏PD-L1的表達(dá)是一種直接的耐藥機(jī)制[43]。Gao等[44]研究揭示了PD-L1通過去乙?；蕾囆院宿D(zhuǎn)位控制免疫應(yīng)答相關(guān)基因表達(dá)，并調(diào)控免疫反應(yīng)相關(guān)通路，包括I型和II型干擾素信號(hào)通路、核因子κB信號(hào)通路和抗原呈遞通路，從而介導(dǎo)PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥。其中，IFN-γ是上調(diào)和維持TME中PD-L1表達(dá)的主要細(xì)胞因子，而上調(diào)的PD-L1誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙[45]。此外，干擾素也是參與抗腫瘤免疫的重要細(xì)胞因子，盡管腫瘤特異性T細(xì)胞向TME不斷分泌IFN-γ可能導(dǎo)致免疫逃逸[46]，但其適度表達(dá)通過增強(qiáng)抗原呈遞、募集免疫細(xì)胞和誘導(dǎo)凋亡，在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)[47]，干擾素通路相關(guān)基因的遺傳缺陷與IO的原發(fā)性和獲得性耐藥均有關(guān)[38]。

2.1.5 表觀遺傳變化 表觀遺傳機(jī)制將腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的環(huán)境重新編程為免疫抑制狀態(tài)[48]，其影響免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，破壞抗原呈遞過程，抑制T細(xì)胞向TME的募集和T細(xì)胞的活化[49]。NSCLC中啟動(dòng)子超甲基化使含有新抗原突變的基因優(yōu)先抑制，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄組新抗原耗竭[35]，而新抗原的耗竭介導(dǎo)免疫耐藥。此外，外泌體中的長鏈非編碼RNA、微小RNA和環(huán)狀RNA與NSCLC等多種癌癥的免疫抑制、遷移、增殖及侵襲密切相關(guān)，從而介導(dǎo)免疫耐藥[50-54]。癌細(xì)胞衍生的外泌體circUSP7通過調(diào)節(jié)NSCLC中miR-934/SHP2軸誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞功能障礙及抗PD-1治療耐藥[55]。N6-甲基腺苷修飾的circIGF2BP3抑制CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，通過誘導(dǎo)PD-L1的去泛素化，導(dǎo)致NSCLC腫瘤細(xì)胞免疫逃避以介導(dǎo)免疫耐藥[54]。

2.2 腫瘤外源性機(jī)制

2.2.1 免疫效應(yīng)細(xì)胞 TME是指免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其他非細(xì)胞成分組成的高度復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的局部環(huán)境[56,57]。TME中免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤較少和耗竭導(dǎo)致免疫抑制和免疫逃逸，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）、自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs）等。其中CTL通過多種機(jī)制［包括IFN-γ、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α,TNF-α）、穿孔素和顆粒酶B的活性］識(shí)別和直接殺傷癌細(xì)胞，然而TME中的CTL可能存在功能失調(diào)[58]，并且隨著時(shí)間的推移發(fā)展出免疫逃逸機(jī)制，如PD-L1表達(dá)增加，從而導(dǎo)致適應(yīng)性免疫耐藥。此外，TME中的腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞都有助于T細(xì)胞的排斥[59]，形成物理隔絕而無法殺傷癌細(xì)胞。此外，在NSCLC的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠淋巴結(jié)中的T淋巴細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)功能失調(diào)，從而無法在腫瘤組織中發(fā)揮其免疫作用[60]，這可能導(dǎo)致免疫耐藥。

2.2.2 替代免疫檢查點(diǎn) 多個(gè)替代免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)與T細(xì)胞耗竭相關(guān)，從而導(dǎo)致NSCLC免疫耐藥[61-63]。其中，淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3,LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3蛋白（T-cell immunoglobulin, mucin domain 3 protein, TIM-3），通過抑制效應(yīng)性T細(xì)胞（effective T cells, Teffs）及DCs的活化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Tregs）及髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的活化及增殖，發(fā)揮免疫抑制作用[64]。有研究[38]對(duì)8例NSCLC免疫耐藥患者腫瘤組織進(jìn)行活檢，其中5例在TILs上的LAG-3表達(dá)增加，3例出現(xiàn)了TIM-3表達(dá)增加。T細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域（V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T-cell activation, VISTA）是NSCLC中具有調(diào)節(jié)免疫功能及免疫耐藥性的另一種替代免疫檢查點(diǎn)，可作為應(yīng)對(duì)免疫耐藥的潛在靶點(diǎn)[65]。

2.2.3 免疫抑制細(xì)胞 在NSCLC臨床前癌癥模型中發(fā)現(xiàn)，Tregs[66]、MDSCs[67]和TAMs[68]損害抗腫瘤免疫應(yīng)答。Tregs可抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，抑制幼稚和記憶T細(xì)胞的功能，也被可以表達(dá)自身抗原的腫瘤細(xì)胞利用以逃避免疫監(jiān)視[69]，從而導(dǎo)致免疫耐藥。既往已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者腫瘤實(shí)質(zhì)和TME中Tregs明顯增高[70-73]，從而導(dǎo)致較差的免疫反應(yīng)和臨床療效[70,74-76]。

MDSCs是被招募到TME的異質(zhì)骨髓細(xì)胞，具有免疫抑制功能[67]，可通過多種方式介導(dǎo)免疫逃逸和免疫耐藥[77]。晚期NSCLC患者M(jìn)DSCs異常積累與免疫耐藥密切相關(guān)[78-80]。MDSCs通過分泌IFN-γ和白細(xì)胞介素10（interleukin-10, IL-10）促進(jìn)FOXP3+Tregs細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制Teff增殖；還通過阻斷淋巴細(xì)胞歸巢和調(diào)節(jié)腺苷代謝所需的酶來發(fā)揮免疫抑制作用[78,81]。臨床前研究[82-85]表明，靶向MDSCs可以增強(qiáng)包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的IO反應(yīng)。

在NSCLC的基礎(chǔ)研究中顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAMs）的聚集與趨化因子C-C基元配體2（chemokine C-C motif ligand 2, CCL2）的水平呈正相關(guān)[86]，其通過減弱抗原提呈能力及釋放IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β, TGF-β）等免疫抑制因子，從而抑制T細(xì)胞功能[87]。TAMs與血管和淋巴管生成顯著相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致NSCLC免疫治療耐藥[88]。TAMs相關(guān)受體激活也會(huì)導(dǎo)致NSCLC小鼠模型發(fā)生免疫耐藥[89]。因此，靶向TAMs受體是克服NSCLC免疫耐藥的潛在治療策略，相關(guān)I期及II期臨床研究正在進(jìn)行中[90]。

2.2.4 TME中的代謝變化 TME中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝及它們之間的相互作用均會(huì)導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[91-94]。精氨酸酶主要由MDSCs在局部刺激（如免疫抑制細(xì)胞因子、缺氧、酸中毒）下產(chǎn)生，可阻礙T細(xì)胞功能，并抑制T細(xì)胞增殖和分化[95]。有研究[96,97]在NSCLC耐藥模型和人群的腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)中觀察到精氨酸酶顯著升高，并在肺癌小鼠模型中驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)精氨酸酶是可調(diào)節(jié)的免疫靶點(diǎn)。但是目前的證據(jù)大多來自于臨床前研究，尚需進(jìn)一步探索TME中的代謝失衡與免疫耐藥機(jī)制的相關(guān)性。

2.2.5 免疫抑制因子 腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞通過產(chǎn)生免疫抑制因子，如TGF-β、腺苷、吲哚胺2,3-雙加氧化酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），形成免疫抑制性TME，從而損傷免疫應(yīng)答。

TME中的癌細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）和其他細(xì)胞釋放的TGF-β通過塑造腫瘤結(jié)構(gòu)、抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性、促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和擴(kuò)散、誘導(dǎo)癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境及腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致免疫耐藥[98-101]。目前，在NSCLC等多種癌癥類型中TGF-β聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[101]。

腺苷可抑制Teff和NK細(xì)胞、增加Tregs和MDSCs的浸潤、促進(jìn)CAFs的增殖，從而導(dǎo)致抑制性TME[92]。因此，阻斷腺苷通路是應(yīng)對(duì)免疫耐藥可行的方法。DPCPX（一種腺苷受體拮抗劑）已顯示出與PD-1抗體在NSCLC患者中的協(xié)同作用[102]。此外，通過阻斷CD39和CD73的活性來消耗細(xì)胞外腺苷，也可能阻斷腺苷信號(hào)通路，相關(guān)I期/II期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT03381274, NCT03454451）。

IDO過表達(dá)導(dǎo)致犬尿氨酸的積累和色氨酸的消耗，從而促進(jìn)Tregs和MDSCs生成，并且抑制Teff的增殖和激活[103]。研究[104]表明，在臨床前PD-1/PD-L1抑制劑治療肺腺癌耐藥模型中，TILs中IDO1高表達(dá)與抗PD-1/PD-L1治療耐藥有關(guān)，IDO抑制劑的應(yīng)用可下調(diào)IDO的表達(dá)并增加CD8+T細(xì)胞的浸潤，從而重新激活T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

2.2.6 VEGF VEGF是誘導(dǎo)腫瘤微血管系統(tǒng)生成的主要介質(zhì)，可以通過干擾DCs成熟而抑制抗原呈遞，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭，激活Tregs和TAMs，從而導(dǎo)致免疫抑制TME，與NSCLC的進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和免疫耐藥有關(guān)[105-108]。目前，VEGF或VEGF受體（VEGF receptor,VEGFR）的中和抗體和受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）作為克服免疫耐藥的策略，不管單獨(dú)或者聯(lián)合IO，已在NSCLC患者中成熟應(yīng)用[107,109-111]。

2.3 宿主相關(guān)機(jī)制 腸道微生態(tài)在局部和全身宿主免疫應(yīng)答中起重要作用[112]。NSCLC對(duì)免疫治療的反應(yīng)與腸道微生物群密切相關(guān)[113-115]。Routy等[114]研究了嗜黏蛋白阿克曼菌在NSCLC中對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)和耐藥性的預(yù)測作用，發(fā)現(xiàn)其相對(duì)豐度高可能提示對(duì)IO耐藥。Oster等[116]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌血清陽性與抗PD-1治療的NSCLC患者生存率及無進(jìn)展生存率明顯降低相關(guān)。研究[117]發(fā)現(xiàn)，人參多糖（Ginseng polysaccharides, GPs）聯(lián)合αPD-1單抗可將NSCLC小鼠模型腸道微生物群從無應(yīng)答型重塑為應(yīng)答型，可能是NSCLC患者克服PD-1抑制劑耐藥的潛在治療策略?；谝陨涎芯炕A(chǔ)，腸道菌群移植、活性益生菌、膳食纖維及益生元等多種調(diào)控腸道菌群的策略可能為克服NSCLC免疫耐藥帶來新的希望，部分針對(duì)NSCLC患者的I期/II期臨床研究正在進(jìn)行中（NCT03637803）。

此外，吸煙、性別及體型肥胖也與NSCLC患者IO治療療效相關(guān)。研究[118-120]顯示，吸煙患者比不吸煙患者對(duì)IO應(yīng)答更好，這可能與香煙中的苯并芘能夠介導(dǎo)肺上皮細(xì)胞PD-L1表達(dá)增加以及吸煙者基因突變頻率比不吸煙者高10倍以上有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)接受ICI治療的腫瘤患者的meta分析[121]顯示男性患者接受IO效果更佳。體型肥胖的患者接受PD-L1抑制劑治療，其OS顯著提高，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低[122]。

3 免疫耐藥后的應(yīng)對(duì)策略

3.1 針對(duì)免疫治療后特殊反應(yīng)類型的應(yīng)對(duì)策略 當(dāng)免疫治療出現(xiàn)“假性進(jìn)展、分離反應(yīng)、延遲反應(yīng)”的非典型反應(yīng)特征后[123-126]，繼續(xù)IO仍然能夠提高臨床獲益[127-129]，但必須評(píng)估符合繼續(xù)IO的患者。OAK研究[128]提示，進(jìn)展后繼續(xù)使用阿替利珠單抗治療組，相比于換用其他治療或無治療組，獲益顯著，18個(gè)月OS率為37%，中位OS為12.7個(gè)月。基于IO的非典型反應(yīng)特征，III期臨床研究中針對(duì)特定人群，允許IO進(jìn)展后繼續(xù)治療[130,131]。因此，免疫治療后在特殊反應(yīng)類型中再挑戰(zhàn)IO是一種可行的策略[132]。

3.2 針對(duì)免疫治療后寡進(jìn)展的應(yīng)對(duì)策略 臨床中IO獲得性耐藥以寡進(jìn)展為主，寡進(jìn)展的患者有望從局部消融治療（local ablation treatment, LAT）中獲益[133]，是克服獲得性耐藥的潛在治療策略。目前已有關(guān)于LAT在IO后NSCLC患者中應(yīng)用的研究，包括放療、熱消融[134]，但臨床證據(jù)主要來自于回顧性研究[135,136]。為了使局部治療的獲益最大化，優(yōu)勢人群的選擇、局部治療的模式選擇（放療與其他消融技術(shù)）至關(guān)重要。針對(duì)接受IO后寡進(jìn)展的晚期NSCLC患者，多項(xiàng)臨床研究正在探索中[137]。

3.3 針對(duì)免疫治療后廣泛進(jìn)展的應(yīng)對(duì)策略 針對(duì)NSCLC免疫耐藥廣泛進(jìn)展的應(yīng)對(duì)策略正在迅速發(fā)展，多種治療手段協(xié)同作用以克服免疫耐藥[138-140]，包括IO聯(lián)合免疫共刺激信號(hào)（CD40、OX40、GITR等）、IO聯(lián)合TME調(diào)節(jié)治療（VEGFR-TKIs、TGF-β/PD-L1雙特異性抗體、NKTR-214等）、IO聯(lián)合T細(xì)胞相關(guān)治療［放療、化療、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）、癌癥疫苗等］、IO聯(lián)合共抑制信號(hào)［LAG-3、TIM-3、VISTA、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）等］、IO聯(lián)合基于微生物組的治療，見表1。探索新的檢查點(diǎn)抑制劑和治療組合的臨床試驗(yàn)也在不斷進(jìn)行中，見表2。晚期NSCLC免疫治療耐藥后，根據(jù)不同進(jìn)展類型的治療策略如圖2。

表1 基于耐藥機(jī)制的NSCLC免疫耐藥應(yīng)對(duì)策略Tab 1 Strategies of overcoming immune resistance in NSCLC based on resistance mechanisms

表2 應(yīng)對(duì)NSCLC免疫耐藥策略的部分臨床研究匯總Tab 2 Summary of some clinical trials investigating new strategies to overcome immune resistance in NSCLC

圖2 晚期NSCLC免疫耐藥后的治療選擇流程圖Fig 2 Flow chart of regime selection for advanced NSCLC after immune resistance. IO: immunotherapy; LAT: local ablation treatment.

4 結(jié)語

目前NSCLC免疫耐藥機(jī)制的研究仍在不斷探索中，再活檢率低和生物樣本量有限是免疫耐藥機(jī)制研究中的難點(diǎn)。未來需要繼續(xù)深入探索免疫耐藥機(jī)制及相關(guān)通路，評(píng)估耐藥機(jī)制的分層及主導(dǎo)地位以及與TME的相互關(guān)系，明確TME向免疫促進(jìn)方向轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為患者選擇和逆轉(zhuǎn)免疫耐藥的應(yīng)對(duì)策略提供新思路。