曾 躍 王振花 陳 軍

1 廣東醫(yī)科大學(xué),廣東省湛江市 524000； 2 廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)是一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的多功能復(fù)合體,具有多種脂質(zhì)及蛋白成分,是被公認(rèn)的抑制動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)進(jìn)展的重要防御因素,具有介導(dǎo)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(Cholesterol reverse transport,RCT)、膽固醇外流(Cholesterol efflux capacity,CEC)、抗炎、抗氧化及血管內(nèi)皮保護(hù)等生物學(xué)功能。臨床上常以HDL膽固醇(HDL cholesterol,HDL-C)作為衡量冠心病嚴(yán)重程度的負(fù)相關(guān)指標(biāo),但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),HDL-C與冠心病之間呈非線性相關(guān),盡管極高水平的HDL-C與罹患風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān),但稍高水平的HDL-C也與低罹患風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。相關(guān)試驗(yàn)也表明,一些藥物(如evacetrapib)雖然可以提高HDL-C水平,但未能改善動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)后[2]。因此,個(gè)體HDL-C水平并不能解釋心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期,全面了解HDL組分和功能,而非僅僅HDL-C 水平,能更好地探討動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的診斷靶標(biāo)及治療策略。

1 高密度脂蛋白組分與ASCVD相關(guān)性

1.1 載脂蛋白與ASCVD 載脂蛋白(Apolipoprotein,Apo)是HDL的主要蛋白成分,其中占主要的是ApoA-Ⅰ(約占HDL總蛋白含量的70%)以及ApoA-Ⅱ(約占HDL總蛋白含量的20%),一些HDL顆粒還含有少量的其他載脂蛋白如ApoA-Ⅳ、ApoA-Ⅴ、ApoC、ApoD、ApoE、ApoJ和ApoL等。作為載脂蛋白占比最大的亞類(lèi),ApoA-Ⅰ與ATP結(jié)合盒A1(ABCA1)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用促進(jìn)膽固醇外流,還與卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)相互作用促進(jìn)膽固醇酯化,促使細(xì)胞磷脂和膽固醇轉(zhuǎn)移到ApoA-Ⅰ,最后完成小顆粒HDL向成熟HDL過(guò)渡,是HDL生物合成的初始步驟。成熟HDL運(yùn)載膽固醇酯(CE)被肝臟HDL 受體, 即清道夫受體BI (SR-BI)選擇性攝取入肝細(xì)胞,在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽汁酸或直接以游離膽固醇形式外排到膽道。其次,血漿HDL-CE也可經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)轉(zhuǎn)移至極低密度脂蛋白,進(jìn)而轉(zhuǎn)為低密度脂蛋白進(jìn)入肝細(xì)胞代謝,最后,機(jī)體通過(guò)HDL介導(dǎo)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,將血管壁細(xì)胞的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟外,從而發(fā)揮抗AS的心血管保護(hù)作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)ApoA-Ⅰ濃度與CAD風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期呈負(fù)相關(guān),且第一次ApoA-Ⅰ試驗(yàn)表明,通過(guò)對(duì)機(jī)體輸注ApoA-Ⅰ Milano/磷脂復(fù)合物有可能會(huì)逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[3-4]。CSL112是一種人血漿源性載脂蛋白A-Ⅰ，旨在通過(guò)增加膽固醇外排來(lái)降低急性心肌梗死患者在指數(shù)事件后90d內(nèi)復(fù)發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),已完成的2b期Apo-Ⅰ缺血綜合征Ⅰ事件減少(AEGIS-Ⅰ)臨床試驗(yàn)表明,CSL112可穩(wěn)健且快速地增強(qiáng)膽固醇流出能力,抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,進(jìn)而改善ASCVD患者預(yù)后[5]。目前,隨著對(duì)載脂蛋白研究增加,更加明確載脂蛋白與ASCVD之間關(guān)系密切,是評(píng)價(jià)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)及改善其預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

1.2 鞘氨醇-1-磷酸與ASCVD 鞘氨醇-1-磷酸(Phosphate-1-Sphingosine,S1P)是鞘磷脂中的一種生物活性代謝產(chǎn)物,也是HDL的主要組成成分,通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)上的鞘氨醇激酶受體1-3(S1PR1-3)激活一系列信號(hào)級(jí)聯(lián),從而在內(nèi)皮屏障維持、抗炎、抗氧化和血管生成中發(fā)揮重要作用,被認(rèn)為是心血管疾病、缺血性中風(fēng)、癌癥和2型糖尿病疾病的潛在治療性生物標(biāo)記物[6]。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí),S1P通過(guò)激活S1PR1和S1PR3促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá),增加NO分泌,保護(hù)血管內(nèi)皮,起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。其次,HDL結(jié)合的S1P通過(guò)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS),參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程。而HDL未結(jié)合的S1P[肝細(xì)胞核因子1a(HNF1a)-/-]則會(huì)失去這種酶的抑制作用,加速促炎及促動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,但可在重新加載S1P后恢復(fù)抗炎特性[7]。此外,還可由HDL相關(guān)的S1P通過(guò)激活S1PR2途徑抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)信號(hào)傳導(dǎo),以及載脂蛋白M結(jié)合的S1P激活S1PR2介導(dǎo)的PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)抑制ECs中的炎癥。Feuerborn等[7]的相關(guān)研究對(duì)S1PR2缺陷的小鼠喂食西方飲食14周,發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性S1P升高可減少約一半的動(dòng)脈粥樣硬化病變形成,主要機(jī)制可能與S1P降低白細(xì)胞對(duì)毛細(xì)血管壁的黏附,并降低內(nèi)皮對(duì)熒光標(biāo)記的低密度脂蛋白的通透性等調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能相關(guān)。因此,S1P通過(guò)介導(dǎo)受體途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗炎功能,與ASCVD密切相關(guān),是監(jiān)測(cè)及降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的重要生物標(biāo)記物,但基于人類(lèi)研究和心血管疾病靶向試驗(yàn)仍然相對(duì)匱乏,需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明基于S1P的療法的可用性,這可能為其在心血管疾病中的未來(lái)應(yīng)用提供見(jiàn)解。

1.3 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與ASCVD 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2),亦稱(chēng)血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH),主要是從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中釋放出的巨噬細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞,是高密度脂蛋白發(fā)揮酶活性功能的重要部分。Lp-PLA2發(fā)揮心血管保護(hù)作用的主要途徑是通過(guò)發(fā)揮其酶活性,在低密度脂蛋白中水解氧化磷脂生成脂質(zhì)促炎物質(zhì)(如無(wú)酯化氧化脂肪酸),產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)(如產(chǎn)生細(xì)胞因子和黏附因子、內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞死亡),其次,還通過(guò)與HDL結(jié)合形成HDL-Lp-PLA2復(fù)合物,使LDL的氧化磷脂失活從而發(fā)揮抗AS作用[8]。Wang等[9]的研究表明,冠心病患者血漿Lp-PLA2濃度與冠心病嚴(yán)重程度及不良心血管事件密切相關(guān),對(duì)臨床評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值,且該研究采用線性相關(guān)分析來(lái)檢測(cè)血漿Lp-PLA2濃度與冠脈狹窄程度評(píng)分(Gensini評(píng)分)的相關(guān)性,從結(jié)果中收集到血漿Lp-PLA2濃度與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),表明血漿Lp-PLA2濃度與冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度成正比,這暗示了兩者對(duì)CHD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的潛在應(yīng)用價(jià)值。不僅如此,在代謝綜合征(MetSynd)存在情況下,Lp-LPA2有助于CAD，并且可用作伴有MetSynd的CAD病例的預(yù)測(cè)因子[10]。Liu等[11]的通過(guò)研究小劑量葉酸對(duì)高同型半胱氨酸血癥冠心病患者LP-PLA2和收縮壓變異性的近期影響，發(fā)現(xiàn)較高劑量葉酸補(bǔ)充劑有益于增加ApoA、降低Lp-PLA2和改善收縮壓變化,從而改善患者預(yù)后。Baziar等[12]通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者補(bǔ)充α硫辛酸的臨床試驗(yàn)中觀察到,α硫辛酸可通過(guò)減少ox-LDL和Lp-PLA2的質(zhì)量并改善Lp-PLA2在2型糖尿病患者中脂蛋白之間的分布來(lái)降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。因此,可推斷出Lp-PLA2與ASCVD患者兩者間關(guān)系密切,可作為新的血管炎性標(biāo)志物,對(duì)ASCVD患者預(yù)后有重要意義。

2 高密度脂蛋白功能與ASCVD的相關(guān)性

2.1 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)與ASCVD 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(cholesterol reverse transport,RCT)被定義為膽固醇從外周組織細(xì)胞(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞)中移出,隨后進(jìn)入循環(huán),最終進(jìn)入糞便排泄的過(guò)程。其中主要途徑包括細(xì)胞膽固醇從表達(dá)ABCA1的外周細(xì)胞流出到無(wú)脂/低脂的ApoA-I,新生HDL形成,LCAT對(duì)新生HDL中游離膽固醇(FC)的酯化,酯化膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移到肝臟，HDL衍生的膽固醇以膽鹽形式排泄到膽汁的過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)RCT途徑增加膽固醇流量可以減少動(dòng)物模型中的動(dòng)脈粥樣硬化,雖然這些發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化速度很慢,但最近發(fā)表了一項(xiàng)使用綜合方法量化人類(lèi)整個(gè)RCT途徑的研究,可能為詳細(xì)研究HDL對(duì)人類(lèi)RCT和ASCVD的調(diào)節(jié)鋪平道路[13]。目前已提出三種強(qiáng)化RCT概念：(1)增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外溢,(2)提高HDL功能(即膽固醇吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)),(3)提高肝內(nèi)膽固醇吸收及膽汁排泄,發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn),一種通過(guò)激活T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)和T細(xì)胞的關(guān)鍵分子如淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(LCK),對(duì)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)產(chǎn)生不利影響,從而在體外改善AS。Liu等[14]的研究通過(guò)將 LCK抑制劑注入小鼠喂食食物中發(fā)現(xiàn),小鼠內(nèi)動(dòng)脈硬化斑塊不受食物中LCK抑制劑影響,進(jìn)一步分析小鼠體內(nèi)斑塊含量后,發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞的積累減少,而膠原和平滑肌細(xì)胞的含量增加,表明抑制LCK可提高斑塊穩(wěn)定性,不僅如此,該研究還發(fā)現(xiàn)LCK抑制劑具有改善HDL的膽固醇外流能力,并上調(diào)脾臟中的RCT調(diào)節(jié)蛋白,發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化效能。雖然膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)促進(jìn)膽固醇外排、巨噬細(xì)胞遷移抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,進(jìn)而改善ASCVD患者風(fēng)險(xiǎn),但兩者之間聯(lián)系是復(fù)雜的,可能隨不同臨床表型及發(fā)展階段出現(xiàn)不同相關(guān)性,其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2 膽固醇流出力與ASCVD 膽固醇流出力(Cholesterol efflux capacity,CEC)是血漿HDL膽固醇促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出的能力,通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從泡沫細(xì)胞中排泄膽固醇,不僅有效防止泡沫細(xì)胞的形成,還可起到減少炎癥的積極作用,被稱(chēng)為RCT的“看門(mén)人”。CEC主要通過(guò)ABCA1和ABCG1介導(dǎo),其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理對(duì)膽固醇排出有重要作用。例如,ABCA1-CEC是由小的前β-1高密度脂蛋白顆粒促進(jìn),且前β-1顆粒濃度與ABCA1-CEC之間存在著正相關(guān),即使在調(diào)整HDL-C、ApoA-Ⅰ和HDL顆粒數(shù)后也是如此。研究表明,CEC與未來(lái)的心血管事件呈負(fù)相關(guān),與HDL-C濃度和其他傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān),且CEC水平低的患者其復(fù)合心血管事件的發(fā)生率顯著增加,這種相關(guān)關(guān)系強(qiáng)于冠脈鈣化、冠心病家族史及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子[15]。Ye等[16]的薈萃分析中也表明CEC降低是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可預(yù)測(cè)冠心病患者的全因死亡率和心血管死亡率。但并非所有研究CEC與ASCVD事件相關(guān)性都顯示類(lèi)似的結(jié)果,Parveen等[17]研究發(fā)現(xiàn)由HDL介導(dǎo)的膽固醇外排與臨床和亞臨床PAD事件并沒(méi)有顯著相關(guān)性。Tatjana等[18]的一項(xiàng)在533名CVD和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高的患者隊(duì)列中,觀察到HDL-CEC與動(dòng)脈粥樣硬化或CVD/CVE無(wú)關(guān),無(wú)論是在整個(gè)人群中還是在糖尿病前期患者中,其他HDL特征即ApoA-Ⅰ、HDL大小、HDL顆粒數(shù)等顯示出動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)相關(guān)性。事實(shí)上,尤其是在2型糖尿病患者中,較高的ApoAⅠ和HDL-C濃度與(前期)糖尿病患者的心血管疾病較少相關(guān),與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān),這是一個(gè)意外的觀察結(jié)果,可能與這些患者更強(qiáng)烈的心血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和意識(shí)有關(guān)。因此,文獻(xiàn)中的復(fù)雜性和不一致的數(shù)據(jù)使得很難解釋HDL-CEC對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)的確切影響,而CEC是否可以作為獨(dú)立于HDL的生物標(biāo)志物用于ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)仍然存在爭(zhēng)議。

3 “失功能”HDL

有證據(jù)表明,HDL功能障礙,而不是高密度脂蛋白水平的降低,與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加相關(guān),且人群中ApoAⅠ、ABCA1、LCAT、對(duì)氧磷酶1(PON-1) 等基因多態(tài)性有可能直接改變HDL 結(jié)構(gòu)組成或抑制HDL 代謝途徑,致使 As 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[19-20]。隨著近年越來(lái)越多的研究揭示,感染、糖尿病、冠心病、代謝綜合征等異常代謝下會(huì)引起機(jī)體慢性炎癥和急性期反應(yīng),導(dǎo)致HDL 的結(jié)構(gòu)修飾和組分改變,從而降低其正常生物學(xué)功能, 甚至轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆Чδ蹾DL”[21]?！笆Чδ蹾DL ”表現(xiàn)為介導(dǎo)RCT、抗 氧化、抗炎、內(nèi)皮保護(hù)等功能降低或喪失, 以及促進(jìn)血栓形成等,導(dǎo)致促As 效應(yīng)。HDL 功能喪失的程度可能因其生物活性蛋白質(zhì)降低及炎性物質(zhì)積累程度的不同而不同,例如：慢性炎癥時(shí),HDL的結(jié)構(gòu)和循環(huán)水平發(fā)生深刻變化,其中PON1、ApoAⅠ、LACT和CETP的濃度降低,同時(shí)血清SAA濃度也會(huì)升高,所有這些變化都會(huì)影響膽固醇的細(xì)胞內(nèi)代謝,增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此,探索慢性炎癥、異常代謝及疾病下的“失功能HDL”的機(jī)制及生物學(xué)活性改變對(duì)預(yù)防心血管事件意義重大。

4 高密度脂蛋白的治療應(yīng)用

4.1 藥物 早期很多如煙酸、貝特以及他汀類(lèi)等傳統(tǒng)藥物應(yīng)用于臨床降低甘油三酯及低密度脂蛋白水平,并且增加HDL水平來(lái)抵抗動(dòng)脈硬化進(jìn)展。近年來(lái)HDL領(lǐng)域最有希望的藥物開(kāi)發(fā)之一集中在CETP抑制上, CETP是一種含有476個(gè)殘基的親脂性糖蛋白,有助于將膽固醇酯和磷脂從保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到致動(dòng)脈粥樣硬化的低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白,而抑制CETP會(huì)導(dǎo)致HDL膽固醇升高和LDL膽固醇、甘油三酯降低,從而被認(rèn)為是治療高脂血癥及其合并癥的良好靶點(diǎn)。為了驗(yàn)證CETP抑制的治療潛力,幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)都隨之開(kāi)展[2，22],但這比預(yù)期的更具挑戰(zhàn)性,雖然CETP抑制劑可以提高HDL膽固醇水平,但對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展以及疾病預(yù)后并沒(méi)有得到預(yù)期效果,最終,CETP抑制劑的治療以失敗而告終。其次,有學(xué)者關(guān)注傳統(tǒng)中藥對(duì)HDL結(jié)構(gòu)及功能的影響,Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)健脾祛痰方藥可以糾正脾虛痰濁證小型豬“失功能HDL”的SAA、 ApoA-Ⅰ、PON1及S1P等結(jié)構(gòu)組分,助其恢復(fù)正常功能。

4.2 直接注入 除上述方法之外,還可以通過(guò)直接注入重組HDL、ApoAⅠ模擬肽和重組LCAT來(lái)作為治療靶點(diǎn),目前在體外和臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn),并獲得了顯著效果,如顯示可減少人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子表達(dá)的肽5A,或顯示可減少小鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成的載脂蛋白AⅠ模擬肽4F,以及具有抗氧化特性的嵌合高密度脂蛋白模擬肽HM-10/10[24-26]。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的重組LCAT相關(guān)Ⅱb期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),重組LCAT對(duì)于在家族性LCAT缺乏癥中用作酶替代品也很有吸引力,但其目標(biāo)是預(yù)防這些患者腎病的發(fā)展和進(jìn)展,對(duì)心血管疾病方面作用微弱[27]。除此之外,一種溴代烷和末端外蛋白(BET)的抑制劑——Apabetalone(RVX208),通過(guò)干擾組織乙?；瘉?lái)調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá),從而提高HDL-C和ApoA-Ⅰ水平,抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在人類(lèi)中,單獨(dú)使用Apabetalone治療可導(dǎo)致HDL-C和ApoA-Ⅰ水平適度升高,但也可降低CRP水平,然而,在最近一項(xiàng)對(duì)急性冠脈綜合征和2型糖尿病患者進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)中表明,與安慰劑相比,BET抑制劑的開(kāi)發(fā)沒(méi)有減少臨床事件的發(fā)生[28]。因此,由于HDL 結(jié)構(gòu)組成的異質(zhì)性,以及在生理和不同病理?xiàng)l件下的代謝復(fù)雜性,目前對(duì)其動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的研究還有待進(jìn)一步的解析,以利于針對(duì)HDL的特征性變化開(kāi)發(fā)靶向藥物;其次,在重組HDL、重組 ApoA-Ⅰ、ApoE 擬肽等的研發(fā)中如何獲得接近于天然功能、安全、穩(wěn)定、長(zhǎng)效的生物制劑; 是否能設(shè)計(jì)靶向ABCA1、LCAT和SR-BⅠ等功能調(diào)節(jié)分子而改善HDL代謝,以及健全科學(xué)、實(shí)用的HDL功能與藥效評(píng)價(jià)體系方面,都還有許多工作亟待深入研究。

5 小結(jié)與展望

ASCVD是與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)的一類(lèi)疾病,雖然血漿HDL-C 水平一定程度上可反映膽固醇外流狀態(tài),目前仍是臨床CHD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo),但 HDL 的分子組成與功能、代謝及其分子調(diào)控是復(fù)雜的,既往研究表明,高密度脂蛋白與ASCVD之間存在U型相關(guān),但大量遺傳和藥物研究表明僅提高HDL的“量”而忽視其“質(zhì)”并未能取得理想的療效,也不能解釋動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期。因此,高密度脂蛋白功能或許是ASCVD事件的新研究方向,包括由HDL介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、膽固醇外流以及其他蛋白、脂質(zhì)(如ApoA-Ⅰ、Lp-PLA2、S1P)所發(fā)揮的抗動(dòng)脈硬化、抗氧化和抗炎等作用,且已被證實(shí)在ASCVD患者中獲益。雖說(shuō)從HDL水平假說(shuō)跨越到HDL功能假說(shuō),對(duì)HDL研究已上升到一個(gè)新臺(tái)階,但關(guān)于HDL功能與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的關(guān)系,以及通過(guò)HDL作為治療靶點(diǎn)來(lái)進(jìn)行預(yù)防和治療方面,國(guó)內(nèi)研究開(kāi)展相對(duì)較少。因此,分析我國(guó)高密度脂蛋白功能及其各種亞類(lèi)與ASCVD之間的作用機(jī)制,以及挖掘、建立用于 HDL 功能監(jiān)測(cè)的實(shí)用指標(biāo)(如酶活性或亞類(lèi)測(cè)定),以利于進(jìn)行臨床風(fēng)險(xiǎn)分層及開(kāi)發(fā)新的HDL 功能靶向療法,從而實(shí)現(xiàn)更好的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和疾病個(gè)體化臨床防治。