逼尿肌無力的治療進(jìn)展*

朱曉雨 陶方澤 綜述 王安喜 審校

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中醫(yī)院泌尿外科,江蘇 南京 210000)

逼尿肌無力(Detrusor underactivity,DU)約占下尿路癥狀中的11%～40%,男女性都比較普遍,國際尿控協(xié)會將其定義為“膀胱收縮力降低,造成膀胱排空時(shí)間延長或膀胱正常時(shí)間內(nèi)無法排空”[1]。逼尿肌是由平滑肌纖維細(xì)胞組成的位于膀胱壁的肌層,其收縮時(shí)能使膀胱內(nèi)的壓力迅速上升,進(jìn)而完成排尿,在整個(gè)排尿過程中,作為排尿動力的逼尿肌收縮發(fā)揮著舉足輕重的作用。導(dǎo)致DU的病因分為特發(fā)性、神經(jīng)源性和肌源性。既往研究顯示,隨著年齡的增大,逼尿肌的收縮功能逐漸減退[2]。腦梗塞、帕金森病、脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的DU為神經(jīng)源性,膀胱出口梗阻導(dǎo)致的DU為肌源性,除神經(jīng)源性、解剖異常等這些明確病因外,則可以診斷為特發(fā)性。在整個(gè)病情演變過程中,膀胱逼尿肌會逐步出現(xiàn)3個(gè)病理變化:肥大、代償和失代償[3]。下尿路癥狀可因長時(shí)間的逼尿肌功能失調(diào)而加重,繼發(fā)造成尿潴留,甚至?xí)诩膊『笃趯?dǎo)致腎臟功能受損。目前臨床對DU的研究較少,治療方法較為局限,療效尚不確定,屬于泌尿外科較為偏僻的領(lǐng)域。現(xiàn)將目前國內(nèi)外治療膀胱逼尿肌無力的進(jìn)展做出綜述。

1 康復(fù)治療

患者自行間歇性清潔導(dǎo)尿(Clean intermittent catheterization,CIC)已被臨床廣泛運(yùn)用,理想情況下,控制每日飲水量在1 500～2 000 mL,一般每3～4 h導(dǎo)尿一次,每次尿量不應(yīng)超過400～500 mL。CIC是家庭式管理膀胱DU的有效方法,也成為大部分患者引流尿液,延緩上尿路損傷最簡單的辦法[4]。歐洲泌尿外科協(xié)會(European association of urology,EAU)指南指出,對于膀胱不能有效排空的病人,CIC是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理方案。周君桂等[5]治療脊髓損傷DU患者,通過與傳統(tǒng)留置導(dǎo)尿管聯(lián)合膀胱訓(xùn)練相比,CIC聯(lián)合膀胱訓(xùn)練效果更為顯著。Taylor等[6]對DU患者行CIC聯(lián)合膀胱功能訓(xùn)練,3個(gè)月內(nèi)均不同程度的恢復(fù)了自主排尿。但是長期使用一次性導(dǎo)尿管,尤其是男性患者,大大增加了尿道損傷及尿路感染甚至急性前列腺炎的風(fēng)險(xiǎn),帶來各種其他的下尿路癥狀的同時(shí)并不能治療逼尿肌無力疾病本身,且需隨時(shí)攜帶導(dǎo)尿管,會降低患者的生活質(zhì)量,并導(dǎo)致情緒緊張。

盆底肌訓(xùn)練(Pelvic floor muscle training,PFMT)又稱凱格爾運(yùn)動,屬于膀胱功能訓(xùn)練范疇,是1948年由美國婦產(chǎn)科醫(yī)生阿諾德·凱格爾(ArnoldKegel)首先提出的[7],囑咐患者通過對肛提肌為主的盆底肌肉群進(jìn)行主動的收縮和舒張,增強(qiáng)支持尿道、膀胱的盆底肌張力,從而加強(qiáng)尿控能力[8]。關(guān)紫嫦等[9]對脊髓損傷后出現(xiàn)DU的患者,采用CIC結(jié)合盆底肌訓(xùn)練,患者膀胱功能及尿管拔除成功率均獲得明顯改善。潘勝桂等[10]將脊髓損傷神經(jīng)源性膀胱病人分為常規(guī)CIC組和加用盆底肌訓(xùn)練組,經(jīng)治療后在B超殘余尿量、最大膀胱容量、最大尿流率方面,加用盆底肌訓(xùn)練組明顯優(yōu)于僅采用CIC組。錢雪旗等[11]采用針刺八髎穴聯(lián)合盆底肌訓(xùn)練治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱,患者膀胱功能積分和排尿功能經(jīng)治療后有明顯改善。

近年來,盆底肌生物反饋電刺激(Pelvic floor electrical stimulation,PES)在DU中的應(yīng)用價(jià)值也日益受到重視。PES是通過肌肉刺激形成神經(jīng)沖動,再作用于逼尿肌從而調(diào)節(jié)排尿沖動。陳海平等[12]利用PES結(jié)合針刺治療行前列腺電切術(shù)后仍有排尿障礙的患者,尿流動力學(xué)結(jié)果提示明顯好轉(zhuǎn)。唐虹等[13]對脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱患者采用PES聯(lián)合針刺治療,患者膀胱殘余尿及CIC次數(shù)均明顯下降。周慧青等[14]在常規(guī)盆底肌訓(xùn)練的基礎(chǔ)上加用PES治療DU患者,患者最大排尿量及最大尿流率較治療前明顯上升。王龍華等[15]將最大尿流率、單次最大排尿量作為觀察指標(biāo),對脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱患者在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用PES,結(jié)果明顯優(yōu)于常規(guī)康復(fù)治療。

2 藥物治療

DU藥物治療的目的是增加膀胱內(nèi)壓力和逼尿肌收縮力,同時(shí)降低膀胱出口阻力,目前國內(nèi)外指南用藥尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。常見的藥物包括α受體阻滯劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、副交感神經(jīng)藥物、前列腺素E2(PGE2)等。

α受體阻斷劑能降低膀胱頸部的平滑肌張力,減少膀胱出口阻力,促進(jìn)逼尿肌的收縮。在EAU指南中,強(qiáng)調(diào)了α受體阻滯劑是治療膀胱出口梗阻有效藥物,對于DU患者,應(yīng)在初期考慮使用α受體阻滯劑[16]。α受體阻滯劑在排尿困難和最大排尿速度低于正常值的女性患者中的有效性已得到證實(shí)。在Chang等[17]的一項(xiàng)試驗(yàn)中,用0.2 mg α受體阻滯劑(坦索羅辛)治療6周后,35.1%的DU患者排尿癥狀評分降低>50%,Qmax增加>30%。蒲江波等[18]采用α1受體阻滯劑治療男性神經(jīng)源性逼尿肌尿道外括約肌功能失調(diào) (NDSD) ,能明顯緩解患者的排尿障礙癥狀。劉軍等[19]研究發(fā)現(xiàn),對行前列腺電切術(shù)(Transurethral resection of prostate,TURP)合并膀胱造瘺術(shù)的DU患者,口服α受體阻滯劑,可使逼尿肌壓力明顯恢復(fù)。

乙酰膽堿酯酶抑制劑能競爭性地與膽堿酯酶結(jié)合,抑制其活性,使神經(jīng)-肌肉連接處的乙酰膽堿濃度增高,從而使膽堿能神經(jīng)活性增加,膀胱逼尿肌收縮力增加[20]。向文霞等[21]對糖尿病神經(jīng)源性膀胱患者使用乙酰膽堿酯酶抑制劑(溴比斯的明),可明顯緩解患者DU的癥狀。王志勇等[22]對脊髓損傷后DU型膀胱使用溴吡斯的明聯(lián)合坦索羅辛治療,對患者的排尿功能有明顯的改善作用。童曉軒等[23]使用溴吡斯的明聯(lián)合酚芐明(α受體阻滯劑)治療脊髓損傷后出現(xiàn)DU患者,尿流動力學(xué)結(jié)果提示能有效降低尿道阻力,增加膀胱逼尿肌收縮力。阿考替胺作為新型膽堿酯酶抑制劑,首先被臨床運(yùn)用于消化道疾病。最新研究表明其對DU也有較好療效,是治療DU頗具前景的藥物。Sugimoto等[24]首先將阿考替胺應(yīng)用在DU上,對19例入組患者口服溴吡斯的明聯(lián)合阿考替胺治療,結(jié)果顯示患者殘余尿量明顯降低。Singh等[25]用阿考替胺行膀胱逼尿肌體外實(shí)驗(yàn),證實(shí)了阿考替胺確實(shí)明顯增強(qiáng)了肌肉收縮。但目前尚缺乏更多臨床應(yīng)用的報(bào)道。

對體內(nèi)副交感神經(jīng)系統(tǒng)有刺激作用的一類物質(zhì),如氯貝膽堿、卡巴膽堿等,它們能直接刺激毒蕈堿受體(M 受體)促進(jìn)乙酰膽堿釋放而起作用,從而增加逼尿肌張力和膀胱收縮力。因這些藥物有明顯的副作用,如惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸系統(tǒng)痙攣、出汗、支氣管痙攣和視覺障礙等[26]。故EAU指南強(qiáng)調(diào),這些具有副交感神經(jīng)作用的藥物不應(yīng)用于DU。Moro等[27]對相關(guān)文獻(xiàn)做出回顧后分析得出,不能從已有的證據(jù)中證明DU患者服用副交感神經(jīng)藥物能獲得長期受益。

PGE2在心臟病學(xué)中常被用來增加平滑肌的活力,PGE2阻止交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素。有研究顯示PGE2對膀胱逼尿肌的收縮也起著不可忽略的作用[28]。目前有關(guān)PGE2治療DU的研究尚集中在動物實(shí)驗(yàn),只有少量的臨床報(bào)道。Matsuya等[29]研究PGE2/3雙受體雙激動劑ONO-8055對逼尿肌乏力的猴模型的影響,結(jié)果顯示ONO-8055對動物的排尿量和最大尿流率有明顯的改善作用。Stromberga等[30]用運(yùn)用前列腺素刺激豬的離體逼尿肌肌條,發(fā)現(xiàn)可引發(fā)收縮,從而證明前列腺素受體系統(tǒng)是膀胱收縮力的潛在調(diào)節(jié)器。Granato等[31]通過離體實(shí)驗(yàn),證明PGE2的刺激可顯著提高大鼠膀胱的興奮作用,促進(jìn)逼尿肌的收縮。Hindley等[32]研究了口服M受體激動劑和膀胱內(nèi)PGE2灌注聯(lián)合治療DU的療效,與安慰劑組相比,經(jīng)尿道向膀胱內(nèi)灌注適量PGE2后,膀胱逼尿肌收縮力會有增強(qiáng),但也會產(chǎn)生例如子宮收縮在內(nèi)的一些副作用。因此,PGE2可以作為一種使用于經(jīng)過篩選后患者群體的替代藥物,也可將其作為 DU患者CIC時(shí)的輔助治療手段[26]。

3 手術(shù)治療

DU的外科治療目的是改善下尿路癥狀,同時(shí)減少尿潴留導(dǎo)致的并發(fā)癥,如反復(fù)尿路感染、腎功能損傷、膀胱結(jié)石和尿失禁。膀胱造瘺是一種常見的有創(chuàng)治療方案,也是長期臥床或行動不便的患者首選的方案,簡單易護(hù)理。但長期造瘺,家庭不能自行處理相關(guān)并發(fā)癥(如膚瘺感染、造瘺堵塞、脫落等)的患者,需要及時(shí)送醫(yī)。

由于DU常合并膀胱出口梗阻,所以首選行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)或者經(jīng)尿道膀胱頸電切術(shù)。治療男性良性前列腺增生癥(Benign prostatic hyperplasia,BPH)伴DU患者,在以往的觀念里并不支持前列腺切除治療[33],因?yàn)锽PH患者的下尿路癥狀是由膀胱出口梗阻程度和膀胱逼尿肌的功能共同作用的結(jié)果,DU的損傷到了失代償期屬于不可逆的病變,解除了梗阻也不能讓膀胱收縮力恢復(fù)正常。Blaivas等[34]認(rèn)為手術(shù)后排尿困難癥狀改善不明顯,不能解決DU患者的排尿功能障礙。但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)BPH伴有DU患者,行前列腺手術(shù)后也能取得一定的療效,故有研究主張對表現(xiàn)為DU或膀胱低收縮力的BPH患者進(jìn)行前列腺相關(guān)手術(shù)治療[35]。Cho等[36]研究了不論是否合并DU的BPH患者,行前列腺剜除術(shù)( Holmium laser enucleation of the prostate,HoLEP)后患者的生活質(zhì)量和排尿效果均有改善,但合并DU的患者在最大尿流率、殘余尿量方面改善程度較低。孫鳳亮等[37]對合并DU的BPH患者行不同術(shù)式的前列腺切除手術(shù),結(jié)果顯示患者術(shù)后下尿路癥狀均明顯改善。郭光等[38]對10例合并DU的BPH患者行HoLEP治療,患者術(shù)后均可自行排尿,隨訪6個(gè)月無尿潴留及尿失禁發(fā)生。Drake等[39]認(rèn)為前列腺術(shù)后患者下尿路癥狀均有改善,但術(shù)后尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)43%。Rubilotta等[40]研究表明,BPH合并DU患者行TURP均可以不同程度的改善排尿和下尿路癥狀,且和前列腺增生程度無直接關(guān)聯(lián)。Abdelhakim等[41]研究32位BPH合并DU行前列腺手術(shù),結(jié)果患者的最大尿流率和逼尿肌收縮力均有顯著改善,但遠(yuǎn)期仍有14例患者需行CIC。也有專家認(rèn)為,對合并DU的BPH的患者行TURP后短期效果顯著,但在長期隨訪中卻仍有待進(jìn)一步確認(rèn)[42]。

經(jīng)尿道膀胱頸切開(TUI-BN)已廣泛用于男性和女性膀胱頸梗阻,有許多報(bào)道證實(shí)其有確切療效,也可用于逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)患者。Chen等[43]研究顯示女性DU患者行TUI-BN效果好于保守治療組。Jhang等[44]對50例保守治療無效的DU女性患者行TUI-BN,結(jié)果顯示可明顯改善排尿效率。Shen等[45]對59例膀胱梗阻的DU女性患者行TUI-BN,患者最大尿流率、殘余尿量在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)均有明顯緩解。但也有學(xué)者指出患者術(shù)后出現(xiàn)出血、壓力性尿失禁、膀胱陰道瘺、尿道狹窄等一系列并發(fā)癥,長期療效欠佳[46]。

背闊肌逼尿肌成形術(shù)(Latissimus dorsi detrusor myoplasty,LDDM)將游離背闊肌瓣包裹在膀胱周圍,神經(jīng)血管吻合于肋間神經(jīng)的下運(yùn)動支和腹深下血管之間,這對于年輕患者來說不失為一種可選擇的方案。但是這個(gè)手術(shù)屬于多學(xué)科聯(lián)合參與,手術(shù)較復(fù)雜。在國外一項(xiàng)多中心的研究評估顯示[47],在3～4年的隨訪期內(nèi),24名受試患者中有17名有了自主排尿,21名患者膀胱逼尿肌收縮指數(shù)均有了不同程度的增強(qiáng),殘余尿量顯著減少。Forte等[48]通過文獻(xiàn)回顧,LDDM效果確切,在長期隨訪中患者反應(yīng)良好,但提出現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對于LDDM的效果是否優(yōu)于CIC,尤其在并發(fā)癥的發(fā)生率上仍然很薄弱。

20世紀(jì) 80年代以來, 自Dykstra等[49]首次報(bào)道使用肉毒桿菌毒素A型(Botulinum toxin typeA,BTX-A)肌內(nèi)注射治療脊髓損傷合并排尿障礙以來,經(jīng)尿道將BTX-A注入外括約肌受到越來越多泌尿外科學(xué)者的關(guān)注。向外括約肌注BTX-A不僅可以降低尿道阻力,還可通過消除尿道傳入神經(jīng)對逼尿肌核的抑制作用來調(diào)節(jié)逼尿肌收縮能力。馬小榮等[50]通過對30例糖尿病源性膀胱尿道功能障礙患者行經(jīng)尿道鏡于尿道外括約肌注射100 U BTX-A治療,結(jié)果顯示患者下尿路癥狀評分及尿流動力學(xué)指標(biāo)均改善明顯。陳暉等[51]對63例神經(jīng)源性逼尿肌活動不足的患者,在尿道外括約肌內(nèi)注射BTX-A治療,效果顯著。Chen等[52]研究對35例DU患者注射BTX-A后,患者最大尿流率明顯提高,殘余尿量、漏尿點(diǎn)壓降低。盡管有許多相關(guān)研究,但對于BTX-A具體標(biāo)準(zhǔn)治療劑量,現(xiàn)尚無統(tǒng)一。BTX-A致死劑量為39～40 U/kg[53],一般一次性使用50～100 U。但值得注意的是,如果膀胱頸在排尿過程中未能開放或梗阻明顯,則注射BTX-A對患者沒有幫助[54]。

自從美國Metroni公司率先開發(fā)了將“排尿起搏器”埋藏在人體內(nèi)的骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)后,作為一種革命性的排尿和/排便功能障礙治療手段的骶神經(jīng)調(diào)控(Sacral neuromodulation,SNM)近年來獲得了廣泛的關(guān)注,并于1999年獲得了美國食品和藥物管理局(Food and drug administration,FDA)的準(zhǔn)入資格。SNM通過手術(shù)在骶孔(S1-S4)相應(yīng)的骶神經(jīng)根植入電極,并對選定的骶神經(jīng)連續(xù)加以短脈沖刺激電流,激活興奮性或抑制性神經(jīng)通路,干擾異常的骶神經(jīng)反射弧,進(jìn)而影響骶神經(jīng)支配的效應(yīng)器官的行為[55]。目前關(guān)于SNM治療逼尿肌無力的機(jī)制并不完全清楚,目前較為認(rèn)可的是SNM促進(jìn)了排尿過程中整體盆底肌的松弛,減少了尿道括約肌及尿道的阻力,從而促進(jìn)排尿[56]。王起等[57]采用SNM 治療6例膀胱DU患者,顯著改善膀胱DU患者的排尿癥狀,減少了殘余尿量。陳國慶等[58]對非梗阻性尿潴留患者運(yùn)用骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)治療,癥狀改善有效率為66.7%。Lombardi等[59]對13名脊髓不完全損傷導(dǎo)致的尿潴留患者行SNM,并進(jìn)行了61個(gè)月的中位隨訪,觀察到所有患者的癥狀均取得明顯改善,其中5名患者已經(jīng)不需要再行CIC。在一份評估SNM對非梗阻性尿潴留婦女療效的meta分析中,70%～80%的患者報(bào)告結(jié)果滿意[60]。然而,刺激器的植入常伴有疼痛、刺激器移位、傷口感染等并發(fā)癥,且價(jià)格昂貴,目前廣泛推廣較為困難[57]。

4 干細(xì)胞和基因治療

干細(xì)胞療法對于治療DU來說,還是一塊未完全開發(fā)的領(lǐng)域。有越來越多的證據(jù)表明,干細(xì)胞療法可有效的治療膀胱功能障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病。此方案中的干細(xì)胞通常從骨骼肌獲得,因?yàn)榘螂缀湍虻榔交〖?xì)胞的再生能力有限。有研究表明骨骼肌肉來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可有效修復(fù)逼尿肌的損傷,對膀胱功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用。Levanovich等[61]對一名DU患者中進(jìn)行了自體肌肉來源干細(xì)胞(AMDC)肌內(nèi)注射,并在1年內(nèi)的隨訪中發(fā)現(xiàn)患者膀胱容量減少25%,且無任何不適,證明了注射干細(xì)胞療法具有巨大潛力。Shin等[62]展示了人胚胎干細(xì)胞(ESC)來源的多能間充質(zhì)(M-MSCs)在糖尿病大鼠DU模型中的治療潛力。印蘇培等[63]向DU大鼠模型膀胱壁注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rBMSCs)可明顯提升膀胱壁內(nèi)平滑肌相關(guān)收縮蛋白的表達(dá),促進(jìn)平滑肌收縮。

基因治療是在未來一段時(shí)間內(nèi)逐步受到重視的一種治療方案,但目前僅處于實(shí)驗(yàn)階段。Sasaki等[64]發(fā)現(xiàn),在將HSV-rhNGF注射到大鼠膀胱中約4周后,膀胱和L6神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)生長因子水平明顯增加,能顯著改善大鼠的神經(jīng)損傷。張藝星等[65]對糖尿病膀胱病變(DCP)豚鼠膀胱灌注基因重組的慢病毒液,可有效改善豚鼠逼尿肌收縮。

5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)和中藥是“國粹”。近年來也在治療DU方面取得一些進(jìn)展。劉毅豪等[66]對43例BPH術(shù)后患者在常規(guī)盆底鍛煉的基礎(chǔ)上加用五苓散,結(jié)果顯示患者住院和留置尿管時(shí)間均明顯減少。顏學(xué)槐[67]用補(bǔ)腎益氣通淋方聯(lián)合神闕穴隔鹽灸治療43例BPH術(shù)后排尿功能障礙患者,膀胱收縮指標(biāo)得到明顯改善。王祖龍等[68]分別從中醫(yī)證候評分、I-PSS 評分、最大尿流率、膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度等幾個(gè)指標(biāo)評估扶正化積癃閉湯對BPH合并逼尿肌收縮功能障礙患者的療效,結(jié)果總有效率達(dá)82.76%。沈建武等[69]用補(bǔ)中益氣湯治療27例膀胱活動低下癥患者,均不同程度改善了患者癥狀。石文英等[70]采用足運(yùn)感區(qū)結(jié)合“俞募配穴”針刺治療中風(fēng)后DU患者,與對照組(服用溴吡斯的明)相比,膀胱功能積分、膀胱殘余尿量改善更為明顯。陳保春等[71]對糖尿病神經(jīng)源性膀胱患者在常規(guī)控制血糖和營養(yǎng)神經(jīng)的治療基礎(chǔ)上,針刺關(guān)元、中極、氣海穴,同時(shí)對患者雙側(cè)足三里、三陰交穴進(jìn)行酚妥拉明針注射,患者的總有效率達(dá)到95%。陳瓊君等[72]將90例卒中后神經(jīng)源性膀胱患者隨機(jī)分為火針組、針刺組和常規(guī)組,結(jié)果顯示火針組和針刺組在改善尿動力學(xué)指標(biāo)方面、殘余尿量均明顯優(yōu)于常規(guī)組,尤以火針組為著。

6 小結(jié)

DU發(fā)病人數(shù)逐年增多,嚴(yán)重影響中老年人群生活質(zhì)量。本文總結(jié)了部分國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,目前臨床中對DU進(jìn)行治療雖方法較多,但因?yàn)镈U的病因太過復(fù)雜,缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案,尚無一種方法可以使膀胱功能完全恢復(fù)。在不同階段的病理過程中,選擇的治療方法也不盡相同,輕癥的患者更傾向于選擇保守治療,手術(shù)的干預(yù)往往來自保守治療無效。干細(xì)胞治療和基因治療逐漸成為熱門領(lǐng)域,但仍處于起步階段,缺乏有效的循證依據(jù)。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步,DU的發(fā)病機(jī)制終會被闡明,也必將會有更好的療法推出服務(wù)于病患。