高陸，石耿輝，朱曦，任娜娜，周杰，楊敏

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液內科1、檢驗科2，貴州 遵義 563000

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見的血液疾病，典型的臨床表現(xiàn)為“五聯(lián)征”：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱及腎臟受累。TTP 起病急，病情兇險，早期死亡率高達90%[1]。大型隊列研究表明，只有不到10%的急性TTP 患者存在所有典型“五聯(lián)征”表現(xiàn)，非典型TTP 涉及多器官系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣，早期快速診斷困難，極易延誤診治[2-4]。以胸悶、胸痛為首發(fā)表現(xiàn)的TTP 罕見，現(xiàn)報道一例以胸悶、胸痛為首發(fā)表現(xiàn)的TTP病例資料。

1 病例簡介

患者男性，56歲，因“胸悶、胸痛5 d，皮膚瘀點1 d”于2019年1月31日就診。入院5 d前出現(xiàn)活動后胸悶、胸痛，以胸骨中下段為主，呈燒灼樣疼痛，每次持續(xù)約數(shù)分鐘，休息后可自行緩解，伴咳嗽，咯黃色黏痰，無發(fā)熱。1 d前出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑，雙下肢明顯，伴乏力，尿黃，無意識障礙，無發(fā)熱。就診于我院急診，行心電圖提示為低電壓，超敏肌鈣蛋白T升高，急診以“急性冠脈綜合征？”收入心血管內科。病來尿液微黃。既往史無特殊。入院查體：體溫(T)36.5℃，心率(P)101次/min，呼吸(R) 20 次/min，血壓(BP) 128/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，體質量50 kg，身高165 cm，BMI 18.4 kg/m2，神志清楚，全身皮膚見散在瘀點，甲床蒼白，淺表淋巴結未觸及。右下肺可聞及少量濕啰音。心率101次/min，律齊，雙下肢無水腫。入院時輔查：(2019年1月31日我院)心電圖提示低電壓；胸部CT提示右肺肺炎。心梗兩項：肌紅蛋白88.40 ng/mL，超敏肌鈣蛋白T 302.70 ng/L。入院后急查血常規(guī)示白細胞8.46×109/L，紅細胞3.08×1012/L，血紅蛋白95.0 g/L，血小板5×109/L。肝功能示總膽紅素39.3 μmol/L，直接膽紅素7.9 μmol/L。腎功能示尿素24.40 mmol/L，肌酐276 μmol/L。肌酸激酶223 U/L，乳酸脫氫酶977 U/L。D-D 聚體1.78 μg/mL。入院后診斷：(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性冠脈綜合征？(2)血小板減少癥；(3)溶血性貧血；(4)社區(qū)獲得性肺炎。

本擬行冠脈造影檢查，但鑒于患者血小板明顯減少，有手術禁忌，故暫緩。心臟彩超示靜息狀態(tài)下二尖瓣及三尖瓣輕度反流。急查冠脈CTA 示左右冠狀動脈未見狹窄。針對患者血小板減少和貧血，不能除外Evans綜合征及TTP等血液系統(tǒng)疾病可能。骨髓象示巨核細胞數(shù)量較少，分類未見產(chǎn)板巨核細胞，血小板分布提示數(shù)量明顯減少。外周血易見碎片紅細胞，比例占8%，見圖1。Coombs 陰性，抗血小板抗體陰性?？购丝贵w、抗核抗體譜陰性。

圖1 外周血涂片可見棘形紅細胞，頭盔形紅細胞，破碎紅細胞(10×100)Figure 1 The peripheral blood smear showed spike shaped red cells,helmet shaped red cells and broken red cells(10×100)

患者有胸痛、胸悶等表現(xiàn)，心肌酶譜明顯升高，但心電圖及冠脈CTA 不支持冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。根據(jù)患者目前有血小板減少、微血管病溶血及腎功能損害，乳酸脫氫酶升高，外周血涂片見破碎紅細胞8%，故臨床診斷為：(1)血栓性血小板減少性紫癜；(2)社區(qū)獲得性肺炎。

治療經(jīng)過：患者住院第2 天轉入重癥監(jiān)護病房行血漿置換(40 mL/kg)，置換血漿量2 000 mL，1 次/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)100 mg q12 h 1 周抑制免疫治療，頭孢哌酮他唑巴坦3 g q12 h抗感染治療。住院第4天患者突發(fā)意識障礙，隨后出現(xiàn)血氧飽和度下降，波動在70%～80%，考慮急性呼吸衰竭、重癥肺炎，緊急行氣管插管，呼吸機輔助通氣，急查頭顱CT 未見異常，調整抗生素為美羅培南，抗感染、查痰培養(yǎng)等尋找病原菌，繼續(xù)血漿治療聯(lián)合免疫抑制治療。住院第8天患者意識恢復，復查血常規(guī)示16×109/L，甲強龍減量為40 mg q12 h，繼續(xù)血漿治療，兩次痰培養(yǎng)見肺炎克雷伯菌生長，對美羅培南、頭孢哌酮他唑巴坦敏感，繼續(xù)美羅培南抗感染。住院第12 天，經(jīng)10 次血漿置換后血小板升至84×109/L。乳酸脫氫酶及血肌酐逐漸恢復正常，見圖2。住院第15天轉入血液內科治療，激素改為地塞米松10 mg iv qd 抑制免疫治療?？股亟惦A梯為頭孢哌酮他唑巴坦。住院第21 天患者血小板下降至9×109/L，但無發(fā)熱、意識障礙，考慮難治性血栓性血小板減少性紫癜，繼續(xù)血漿置換，每次置換血漿(60 mL/kg)3 000 mL，1次/d。查ADAMTS13活性檢測＜5%，支持血栓性血小板減少性紫癜，遺傳性血液系統(tǒng)基因檢測陰性，抗核抗體、抗核抗體譜陰性，除外遺傳性及自身免疫性疾病引起TTP，有明確的社區(qū)獲得性肺炎基礎，考慮TTP繼發(fā)于感染。住院第26天，經(jīng)6次血漿置換后血小板上升至100×109/L，為減少復發(fā)，加用利妥昔單抗375 mg/m2ivgtt 1次/周共4次。血小板均維持在100×109/L 以上。血小板變化及治療方案變化見圖3。隨訪兩年血小板及ADAMTS13活性檢測正常。

圖2 治療過程中患者乳酸脫氫酶(LHD)及血肌酐(Cr)變化趨勢Figure 2 Changes of lactate dehydrogenase(LHD)and serum creatinine(CR)during treatment

圖3 治療過程中血小板(PLT)變化趨勢及治療方案Figure 3 Change trend of platelet(PLT)during treatment and treatment plan

2 討論

TTP 是一種相對罕見的疾病，其特征是血小板減少性、微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)和神經(jīng)功能障礙。TTP發(fā)病機制由vWF 裂解蛋白酶ADAMTS-13 的活性降低引起，ADAMTS13缺乏，可導致vWF的切割效率降低，從而使得vWF多聚體在血管內積聚，促進血小板在該部位的聚集、活化，最終形成微血栓[5]。TTP 的典型病理損害是終末小動脈和毛細血管內血栓形成，血栓形成可見于腦、腎、心臟等全身各器官。在文獻中已經(jīng)報道了多例包括多器官系統(tǒng)受累的非典型病例，首發(fā)癥狀有咳嗽、氣促、四肢乏力等[6-8]。由于TTP 臨床表現(xiàn)多樣，部分病例以非典型表現(xiàn)起病，以及ADAMTS13 檢測的時效性有限，使TTP早期診斷困難。

本病例以非典型癥狀胸悶、胸痛起病，且有心肌酶譜升高，首診誤診為急性冠脈綜合征，但心電圖及冠脈CTA 不支持。鑒于有血小板減少和微血管性溶血及腎功能損害表現(xiàn)，鑒別診斷考慮TTP 可能，經(jīng)查外周血涂片見破碎紅細胞及時診斷為TTP 并迅速啟動血漿置換治療。該患者胸悶、胸痛癥狀考慮為冠脈小動脈微血栓形成導致心肌缺血所致，為TTP極為罕見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，容易誤診為急性冠脈綜合征，可能延誤治療。該病例提示我們任何不明原因血小板減少和MAHA的患者鑒別診斷都應考慮TTP可能性。

獲得性TTP是主要的臨床類型，根據(jù)有無原發(fā)病分為特發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性TTP系因感染、自身免疫性疾病、藥物、造血干細胞移植、惡性腫瘤、妊娠等因素引發(fā)[9-14]。診斷TTP主要依賴臨床表現(xiàn)、微血管病性溶血實驗室證據(jù)以及ADAMTS13 活性(＜10%)[1，15]。

本例患者有血小板減少、微血管病溶血、腎功能損害及意識障礙等典型表現(xiàn)，乳酸脫氫酶升高，間接膽紅素升高，ADAMTS13 活性檢測＜5%，支持血栓性血小板減少性紫癜診斷。遺傳性血液系統(tǒng)基因檢測陰性，抗核抗體、抗核抗體譜陰性，除外遺傳性及自身免疫性疾病，有明確的社區(qū)獲得性肺炎基礎，考慮TTP繼發(fā)于感染可能。

TTP病情兇險，病死率高，在診斷明確或者高度懷疑該病時，應積極啟動治療。繼發(fā)性TTP首選血漿置換綜合療法，同時積極尋找病因，對因治療，標本兼治。孫黎飛等[16]對7例肺部感染繼發(fā)的TTP患者使用血漿置換為主的綜合療法，使用高檔抗生素針對病因治療，聯(lián)用人靜脈免疫球蛋白、糖皮質激素及免疫抑制劑，取得較好的治療效果。血漿置換量推薦為40～60 mL/kg，l～2 次/d，直至癥狀緩解、PLT 及LDH 恢復正常[17]。但部分患者在血漿置換后第7～10 天會出現(xiàn)反彈現(xiàn)象，這時持續(xù)血漿置換可能無效，且20%～50%的患者可出現(xiàn)難治復發(fā)[18]。利妥昔單抗通過補體依賴細胞毒作用(CDC)和抗體依賴細胞毒作用(ADCC)靶向清除外周血B 細胞，從而抑制ADAMTS13 抗體的生成[19]。對于復發(fā)難治TTP 在血漿置換基礎上聯(lián)合利妥昔單抗清除患者體內抗ADAMTSl3 自身抗體，減少復發(fā)，推薦劑量為利妥昔單抗每周375 mg/m2，連續(xù)應用4周[20]。

本例患者擬診TTP 后立即啟動血漿置換治療，同時給予強效廣譜抗菌藥物對因治療，經(jīng)4 次血漿置換后患者病情加重伴意識障礙，但血小板無明顯變化，故考慮為難治性TTP；經(jīng)10次血漿置換治療后血小板恢復正常，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，乳酸脫氫酶及血肌酐逐漸恢復正常。但隨后血小板再次出現(xiàn)進行性下降，再次予血漿置換治療后血小板恢復正常。為預防復發(fā)，加用利妥昔單抗治療，隨訪2 年血小板及ADAMTS13活性檢測正常。

總之，以胸悶、胸痛是TTP極為罕見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，容易誤診為急性冠脈綜合征，對于不明原因血小板減少和微血管性溶血性貧血的患者，鑒別診斷都應考慮TTP可能性，以免漏診。對于TTP治療應及時采取以血漿置換為主的綜合治療方法，積極尋找病因并對因治療，是降低TTP早期死亡率的有效措施。