林茂，胡志強(qiáng)，陳婭，肖洪濤，蔣倩 （四川省腫瘤醫(yī)院研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041）

術(shù)后疼痛通常為急性疼痛，主要是由手術(shù)造成的切口創(chuàng)傷或內(nèi)臟器官損傷等引起[1]。調(diào)查顯示，術(shù)后約有50%～80%的患者有明顯疼痛，尤其是在術(shù)后24 h內(nèi)需要使用鎮(zhèn)痛藥物來緩解疼痛[1―2]。若圍手術(shù)期未對(duì)疼痛進(jìn)行有效控制，這將增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生活質(zhì)量、功能和恢復(fù)時(shí)間，甚至持續(xù)的疼痛刺激還會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性重塑，此外還有可能從急性疼痛發(fā)展為難以控制的慢性疼痛[2―3]。

鎮(zhèn)痛藥物是普通外科圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛管理的基石，以非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為常用藥物[4]。NSAIDs包括選擇性環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑和非選擇性COX抑制劑；帕瑞昔布為選擇性COX-2抑制劑，常用于口腔手術(shù)、骨科手術(shù)和腹部子宮切除術(shù)等引起的術(shù)后疼痛，且有臨床試驗(yàn)表明，帕瑞昔布對(duì)血小板功能或上消化道黏膜無顯著影響[5―8]，具有鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[4，9]。酮咯酸氨丁三醇是非選擇性COX抑制劑，具有高于其他NSAIDs數(shù)倍的強(qiáng)大鎮(zhèn)痛效果[10]，且該藥也被指南推薦用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[11]。帕瑞昔布和酮咯酸氨丁三醇用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，哪個(gè)更具有優(yōu)勢(shì)，目前研究結(jié)果存在爭(zhēng)議[12―15]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了帕瑞昔布對(duì)比酮咯酸氨丁三醇用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的有效性與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究的文獻(xiàn)類型為公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究的納入患者為：年齡≥18歲的行外科手術(shù)患者，無藥物使用禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者麻醉誘導(dǎo)前或術(shù)后給予帕瑞昔布；對(duì)照組患者麻醉誘導(dǎo)前或術(shù)后給予酮咯酸氨丁三醇；兩組患者的給藥方式均為靜脈滴注、靜脈注射或肌內(nèi)注射。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、疼痛數(shù)字評(píng)分（numerical rating scale，NRS）、術(shù)后出血量、術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）患者存在慢性疼痛病史；（3）會(huì)議摘要或未報(bào)告相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）研究目的不符的文獻(xiàn)；（5）無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)，同時(shí)檢索谷歌（https：//gg.xueshu5.com/）、百度網(wǎng)站（https：//www.baidu.com/）。英文檢索詞包括：“parecoxib”“ketorolac tromethamine”“ketorolac”“ketorol”“ketorolac trometamol”“ketorolacum tromethaminum”；中文檢索詞包括：“帕瑞昔布”“帕瑞昔布鈉”“帕瑞考昔”“酮咯酸氨丁三醇”“酮咯酸”“酮咯酸氨基丁三醇”“尼松”“安賀拉”“尚瑞欣”“痛力克”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年6月17日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者初讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并獨(dú)立閱讀全文，初篩后納入可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；對(duì)不確定的文獻(xiàn)經(jīng)討論后決定是否納入。如有多臂研究，只提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)且與本研究目的相關(guān)的數(shù)據(jù)。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、手術(shù)類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生；分配隱藏；結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)；對(duì)參與者和研究人員的盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來源；每項(xiàng)分為“高偏倚”“低偏倚”和“不清楚”[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；連續(xù)變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；對(duì)不能合并的結(jié)果，則僅進(jìn)行描述性分析[17]。采用逐個(gè)排除法對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性；若結(jié)局指標(biāo)所納入文獻(xiàn)＞9篇，則采用倒漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)107篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入12 篇文獻(xiàn)[12―13，18―27]，共計(jì)1 118 例患者，其中試驗(yàn)組633例，對(duì)照組485例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

有9項(xiàng)研究報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法[13，18―22，24，26―27]，3 項(xiàng)研究描述了分配隱藏[18，20，22]；2項(xiàng)研究報(bào)告了對(duì)結(jié)果評(píng)估的盲法[12，27]；8項(xiàng)研究報(bào)告了結(jié)局完整[13，18―20，23―25，27]；6 項(xiàng) 研 究 未 選 擇 性 報(bào) 告 研 究 結(jié)果[12―13，20，22，24，27]，6 項(xiàng)研究分析了偏倚風(fēng)險(xiǎn)[13，18―19，22，25，27]。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS 5 項(xiàng)研究報(bào)道了 VAS[13，23―25，27]，其中 3 項(xiàng)研究為麻醉誘導(dǎo)前給藥[23―25]，2 項(xiàng)研究為術(shù)后給藥[13，27]。麻醉誘導(dǎo)前給藥的各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的VAS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.16，95%CI（－0.41，0.09），P＝0.20]。術(shù)后給藥的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.25，I2＝23%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的VAS顯著低于對(duì)照組[MD＝－0.15，95%CI（－0.22，－0.09），P＜0.000 1]。結(jié)果見圖4、圖5。

按不同VAS評(píng)估時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)前給藥時(shí)試驗(yàn)組患者術(shù)后0 h時(shí)的VAS顯著低于對(duì)照組[MD＝－0.30，95%CI（－0.53，－0.07），P＝0.01]；其余各亞組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后給藥時(shí)試驗(yàn)組患者術(shù)后12 h[MD＝－0.20，95%CI（－0.38，－0.02），P＝0.03]、48 h[MD＝－0.30，95%CI（－0.46，－0.14），P＝0.000 3]的VAS均顯著低于對(duì)照組；其余各亞組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖4、圖5。

圖4 兩組患者麻醉誘導(dǎo)前給藥時(shí)VAS的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者術(shù)后給藥時(shí)VAS的Meta分析森林圖

2.3.2 NRS 3項(xiàng)研究報(bào)道了 NRS[12，22，26]，其中2 項(xiàng)研究為麻醉誘導(dǎo)前給藥[22，26]，1項(xiàng)研究為術(shù)后給藥[12]。麻醉誘導(dǎo)前給藥的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.94，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者NRS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.01，95%CI（－0.36，0.38），P＝0.97]。結(jié)果見圖6。由于術(shù)后給藥僅納入1篇文獻(xiàn)，故僅作描述性分析。結(jié)果顯示，術(shù)后給藥時(shí)兩組患者術(shù)后24、48、72 h的NRS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖6 兩組患者誘導(dǎo)麻醉前給藥時(shí)NRS的Meta分析森林圖

按不同NRS評(píng)估時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)前給藥時(shí)各亞組患者的NRS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖6。

2.3.3 術(shù)后出血量 3項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后出血量[13，22，26]，其中2項(xiàng)研究為麻醉誘導(dǎo)前給藥[22，26]，1項(xiàng)研究為術(shù)后給藥[13]。麻醉誘導(dǎo)前給藥的各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.68，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.15，95%CI（－0.63，0.93），P＝0.71]。結(jié)果見圖7。由于術(shù)后出血量?jī)H納入1篇文獻(xiàn)，故僅作描述性分析。結(jié)果顯示，術(shù)后給藥時(shí)試驗(yàn)組患者術(shù)后48 h出血量顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者術(shù)后24 h出血量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

按不同評(píng)估時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)前給藥時(shí)各亞組患者的術(shù)后出血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖7。

圖7 兩組患者誘導(dǎo)麻醉前給藥時(shí)術(shù)后出血量的Meta分析森林圖

2.3.4 術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量 2項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量，均為麻醉誘導(dǎo)前給藥[24，26]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.87，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.12，95%CI（－0.77，1.01），P＝0.79]。結(jié)果見圖8。

圖8 兩組患者術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量的Meta分析森林圖

按不同評(píng)估時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，各亞組患者術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖8。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[12―13，18―22，24，26]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.38，I2＝5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝0.93，95%CI（0.78，1.11），P＝0.43]。 結(jié) 果見圖9。

圖9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

按不同不良反應(yīng)類型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[RR＝0.73，95%CI（0.54，0.98），P＝0.04]，其他不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組[RR＝1.45，95%CI（1.00，2.10），P＝0.05]。

2.4 敏感性分析

以VAS為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入研究后，結(jié)果顯示，剔除后的合并效應(yīng)值未發(fā)生明顯改變，提示本研究結(jié)果基本穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)分布不完全對(duì)稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。結(jié)果見圖10。

圖10 不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

本研究直接比較了帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的有效性與安全性。有效性結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)前給藥時(shí)，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇的鎮(zhèn)痛效果、術(shù)后出血量及術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量均相當(dāng)；而術(shù)后給藥時(shí)，帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果更好、術(shù)后出血量更少。這提示，術(shù)前/術(shù)后給藥可能是影響帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛效果的重要因素，術(shù)前鎮(zhèn)痛時(shí)兩者無差異，術(shù)后鎮(zhèn)痛可考慮優(yōu)先選用帕瑞昔布。安全性結(jié)果顯示，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇的整體安全性相當(dāng)，且帕瑞昔布的惡心嘔吐發(fā)生率更低，這提示對(duì)于有胃腸道病史和術(shù)后惡心嘔吐高危風(fēng)險(xiǎn)患者可優(yōu)先選用帕瑞昔布[28]。但也有研究表明，COX-2抑制劑會(huì)增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。2005年2月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局發(fā)布了有關(guān)COX-2抑制劑（塞來昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布）增加心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的信息[30]。因此，未來還需進(jìn)一步關(guān)注COX-2抑制劑用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛時(shí)導(dǎo)致的心血管不良事件。

由以不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制的倒漏斗圖可知，代表瘙癢的散點(diǎn)分布不均，這可能與瘙癢亞組只納入4篇研究，樣本量較少有關(guān)。對(duì)該亞組納入的研究逐一分析發(fā)現(xiàn)，排除Siribumrungwong等[22]研究后，倒漏斗圖分布最對(duì)稱，異質(zhì)性最?。↖2＝0），且排除前后P值無明顯變化，表明該研究可能是導(dǎo)致結(jié)果偏倚的原因，但偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響較小，提示本研究所得不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果基本可靠。

綜上所述，帕瑞昔布與酮咯酸氨丁三醇術(shù)前用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的療效相當(dāng)；術(shù)后給藥時(shí)帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果更好、術(shù)后出血量更少；無論何時(shí)給藥帕瑞昔布的惡心嘔吐發(fā)生率更低。本研究的局限性：（1）僅納入了中文或英文文獻(xiàn)；（2）納入研究的手術(shù)類型、患者自身對(duì)疼痛的耐受情況均會(huì)影響疼痛閾值和術(shù)后各項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)；（3）納入研究雖分為麻醉誘導(dǎo)前給藥和術(shù)后給藥，但具體的給藥時(shí)機(jī)和劑量不完全相同；（4）各研究中樣本量較小、證據(jù)質(zhì)量較低；（5）當(dāng)前研究沒有注冊(cè)，可能存在一定的偏倚。故所得結(jié)論尚需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。