朱成斌 ，陳姿旭，段 璟，張之楷，劉 鵬*

（1. 南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；2.衡陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南 衡陽(yáng) 421001）

艾滋病，全稱為“獲得性免疫缺陷綜合征”（acquired immunodeficiency syndrome， AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV病毒可侵入人體，破壞人體的免疫系統(tǒng)，令感染者逐漸喪失對(duì)各種疾病的抵抗能力，最后導(dǎo)致死亡。20世紀(jì)90年代早期，臨床研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵支原體、穿透支原體、梨支原體與艾滋病病程發(fā)展有相關(guān)性，隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)生殖支原體、人型支原體、解脲脲原體同樣可以增加HIV感染后相關(guān)的細(xì)胞病變效應(yīng)，加快艾滋病的病程發(fā)展，其可能扮演輔助因子或促進(jìn)因子的角色[1]。因此本文從多個(gè)方面總結(jié)了生殖道感染性支原體與艾滋病相關(guān)性最新的研究成果，包括生殖道感染性支原體與艾滋病的關(guān)系，以及其致病、流行、治療等方面，并為后期艾滋病及支原體的研究提供參考和指導(dǎo)作用。

1 艾滋病相關(guān)支原體的致病作用

支原體是一類廣泛分布于自然界、無(wú)細(xì)胞壁、呈高度多形性且能自我復(fù)制的最小原核細(xì)胞型微生物。支原體屬于柔膜綱細(xì)菌，基因組較小，只有0.58～2.20 Mb，因而自身生物合成的能力非常有限，表現(xiàn)出嚴(yán)格的宿主寄生和特異性。目前人致病性支原體包括引起人類社區(qū)獲得性肺炎的肺炎支原體與引起泌尿生殖道感染的支原體。泌尿生殖道支原體主要通過性行為傳播，易發(fā)生互相傳染和反復(fù)感染，長(zhǎng)期或反復(fù)感染會(huì)對(duì)女性子宮頸和輸卵管內(nèi)的內(nèi)膜層產(chǎn)生破壞，從而引起宮頸炎、盆腔炎、絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎等疾病，甚至引起不孕不育；引起泌尿生殖道感染的支原體主要有穿透支原體、生殖支原體、解脲脲原體、人型支原體、發(fā)酵支原體、梨支原體等。有研究表明，由泌尿生殖道支原體引起的慢性持續(xù)感染與AIDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。在江蘇省312名男性HIV感染者/AIDS患者中的生殖支原體、發(fā)酵支原體、梨支原體的感染率分別為26.9%、13.8%及21.8%[3]。在林森等[4]的實(shí)驗(yàn)中，102例HIV感染者/AIDS患者中共有67例患者尿樣中檢出支原體，感染率為65.69%，其中，生殖支原體、發(fā)酵支原體、梨支原體的感染率分別為22.55%、28.43%、14.17%。

1.1 穿透支原體穿透支原體是1990年LO等[5]從AIDS患者的尿液中分離出的致病性支原體，因其能穿過宿主細(xì)胞膜并在細(xì)胞中存活而得名。2000年，趙季文等[6]在中國(guó)首次從2例AIDS患者尿液中分離出穿透支原體。穿透支原體可利用其頂端結(jié)構(gòu)吸附并穿入細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等，并在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制而致細(xì)胞損傷和死亡。核因子-κB（NF-κB）被認(rèn)為在人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）基因表達(dá)的調(diào)控中發(fā)揮了重要作用，即可提高HIV的復(fù)制率。SHIMIZU等[7]研究發(fā)現(xiàn)，穿透支原體的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白（LAMPs）與AIDS有關(guān)，其能夠激活人類單核細(xì)胞株人髓系白血病單核細(xì)胞（THP-1）中的HIV長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRS），從而增強(qiáng)HIV的復(fù)制，而 LAMPs對(duì) HIV LTRs的激活即依賴于 NF-κB，NF-κB通過與HIV-1 LTRs中的兩個(gè)11bp的蛋白質(zhì)超二級(jí)結(jié)構(gòu)（Motifs）結(jié)合而激活LTRs驅(qū)動(dòng)的RNA轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，利用反相高效液相色譜法對(duì)穿透支原體LAMPs進(jìn)行純化，刺激轉(zhuǎn)基因細(xì)胞，繼而檢測(cè)熒光素酶的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Toll樣受體1（TLR1）和Toll樣受體2（TLR2）的協(xié)同作用也是穿透支原體激活LTRs所必需。

IYAMA等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與其他支原體相比，穿透支原體具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)原單核細(xì)胞/單核母細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和增強(qiáng)HIV-1復(fù)制的活性，穿透支原體產(chǎn)生的碳水化合物可能與HIV-1感染后進(jìn)展有關(guān)。CD4+T淋巴細(xì)胞是輔助T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，CD4+是HIV的重要受體，也是HIV的主要攻擊對(duì)象；CD8+是細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，能釋放多種細(xì)胞因子，并通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞效應(yīng)殺死被感染的靶細(xì)胞，是機(jī)體抗HIV最重要的免疫細(xì)胞，其數(shù)量與功能同病毒量呈正相關(guān)。HIV感染者早期即出現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和CD4+/CD8+比值下降，感染時(shí)間越長(zhǎng)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+比值越低。穿透支原體陽(yáng)性率隨AIDS疾病的進(jìn)展而升高，其原因?yàn)榇┩钢гw可激活CD4+T淋巴細(xì)胞，而HIV能夠識(shí)別并結(jié)合CD4+T淋巴細(xì)胞表面受體進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞中由于逆轉(zhuǎn)錄酶的作用形成互補(bǔ)的DNA，并整合到CD4+T淋巴細(xì)胞的DNA中，從而復(fù)制出新的HIV，并破壞大量CD4+T淋巴細(xì)胞，從而促進(jìn)HIV的傳播，在HIV患者中，穿透支原體感染與低CD4+T淋巴細(xì)胞百分比顯著相關(guān)[9]。

1.2 生殖支原體生殖支原體是性傳播疾病的主要支原體之一，可引起男性非淋菌性尿道炎，也可引起女性的宮頸炎、盆腔炎等疾病，并與早產(chǎn)和自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)[10]。生殖支原體可導(dǎo)致黏膜破壞，并引發(fā)相關(guān)的炎癥反應(yīng)（細(xì)胞因子表達(dá)增加、多形核白細(xì)胞反應(yīng)），進(jìn)而促進(jìn)HIV的傳染。同時(shí)HIV病毒出芽和生殖支原體黏附之間也存在關(guān)聯(lián)，支原體黏附于HIV感染的淋巴細(xì)胞上可能會(huì)激活病毒復(fù)制或釋放的過程，從而加速疾病進(jìn)展。在MAVEDZENGE等[11]研究中，生殖支原體與HIV-1獲得之間存在相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)感染生殖支原體的婦女感染HIV-1的風(fēng)險(xiǎn)是未感染生殖支原體的婦女兩倍以上。此外，有研究表明，艾滋病患者更容易感染生殖支原體，表明免疫功能低下個(gè)體感染生殖支原體的概率增加[12]。艾滋病患者中生殖支原體的檢出率較高，也可能是由于這一人群中廣譜抗生素使用的增加，導(dǎo)致生殖支原體產(chǎn)生耐藥性，無(wú)法從體內(nèi)清除[13]。

1.3 解脲支原體解脲支原體又名解脲脲原體，因菌落細(xì)小也稱為T株，該支原體由SHEPARD首次從非淋菌性尿道炎患者的尿道分泌物中分離獲得[14]。解脲支原體常定植于泌尿生殖道黏膜上皮細(xì)胞表面，目前發(fā)現(xiàn)解脲支原體感染可導(dǎo)致非淋菌性尿道炎（nongonococcal urethritis， NGU），除引起泌尿生殖系統(tǒng)的炎癥外，妊娠期感染還會(huì)造成流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結(jié)局。解脲支原體之所以能夠在哺乳動(dòng)物體內(nèi)持續(xù)感染，與其能策略性地逃避宿主的免疫并長(zhǎng)期潛伏在宿主體內(nèi)有關(guān)。解脲支原體依賴自身的脲酶、磷脂酶和蛋白酶破壞宿主細(xì)胞黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）及纖毛等免疫屏障，進(jìn)而進(jìn)行入侵、定居及增殖，莢膜樣物質(zhì)刺激機(jī)體免疫細(xì)胞分泌促炎癥因子，從而誘發(fā)機(jī)體局部組織的炎癥反應(yīng)，引起泌尿生殖道黏膜損傷。韋明等[15]抽取了35例AIDS患者的宮頸分泌物，其中感染解脲支原體患者為5例（14.3%），發(fā)現(xiàn)隨著CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高，解脲支原體陽(yáng)性患者的構(gòu)成比例較陰性患者降低；隨著HIV載量的升高，解脲支原體陽(yáng)性患者的構(gòu)成比例較陰性患者升高。一項(xiàng)江蘇省男性HIV感染者/艾滋病患者支原體感染的研究調(diào)查顯示，患者所感染的支原體中，解脲支原體占比最大，檢出率為51.71%[16]。目前，HIV通過母嬰垂直傳播的流行情況正在加劇，有可能發(fā)生在子宮內(nèi)或在分娩及母乳喂養(yǎng)的過程中。有學(xué)者指出，由于病原體的感染會(huì)刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)，此時(shí)大量的免疫細(xì)胞會(huì)成為HIV的潛在感染目標(biāo)，支原體尤其是解脲支原體是絨毛膜羊膜炎的一種常見病原體，并且可以垂直傳播，因此解脲支原體可能會(huì)在孕期增強(qiáng)HIV的傳播[17]。

1.4 人型支原體人型支原體最初被稱為胸膜肺炎樣體，是人類泌尿生殖道、口腔、呼吸道的共生體。泌尿生殖系統(tǒng)中，人形支原體感染常見于女性輸卵管炎，部分見于子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎及不孕癥患者，男性的感染部位主要見于尿道黏膜。人形支原體在新生兒中主要引起結(jié)膜炎和肺炎，通常由分娩時(shí)垂直傳播而造成感染。人型支原體可引起泌尿系的感染和生殖器的炎癥，增加艾滋病的感染風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，人形支原體與男性行為者HIV感染風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[18]。此外，另有研究表明，在HIV感染女性患者中，人型支原體的存在可適度增加生殖道HIV脫落的程度[19]。因此，感染人型支原體的HIV感染婦女可能會(huì)增加其性伴侶感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 發(fā)酵支原體發(fā)酵支原體可通過TLR1、TLR2及Toll樣受體6（TLR6），激活NF-κB促進(jìn)HIV的復(fù)制，增強(qiáng)HIV的感染能力，加速艾滋病進(jìn)程。 LEMAITRE等[20]發(fā)現(xiàn)發(fā)酵支原體與HIV之間存在協(xié)同效應(yīng)，發(fā)酵支原體能增強(qiáng)HIV相關(guān)的細(xì)胞病變作用，電鏡觀察感染HIV的人急性淋巴母細(xì)胞性白血病細(xì)胞（MOLT-4），同時(shí)進(jìn)行定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIV和發(fā)酵支原體趨向于感染相同的細(xì)胞，而且其附著于細(xì)胞表面的相同部位。當(dāng)HIV感染細(xì)胞中存在發(fā)酵支原體時(shí)，細(xì)胞病變效應(yīng)增加，然而這一現(xiàn)象的機(jī)制尚不清楚。BAUER等[21]在15例腎功能衰竭的艾滋病患者的腎組織中檢測(cè)出發(fā)酵支原體，而腎功能正常的患者未查及，因此認(rèn)為，發(fā)酵支原體與艾滋病相關(guān)性腎病相關(guān)。通過發(fā)酵支原體與HIV相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，亞洲人的檢測(cè)樣本中發(fā)酵支原體與HIV感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是歐洲和美國(guó)少有類似的征象，因此考慮其風(fēng)險(xiǎn)可能與種族也有一定的關(guān)系[22]。

1.6 梨支原體梨支原體是從AIDS患者原代淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中分離出的一種新型致病性支原體，其一般從AIDS感染者的尸體、體液及外周血單個(gè)核細(xì)胞中檢出[23]。在2015年發(fā)表的文章中，陳璐斯等[24]調(diào)查的1 541名江蘇省男性HIV/AIDS人群中，梨支原體感染率較高（15.4%），在HIV/AIDS人群中未接受高效抗病毒治療者，梨支原體感染風(fēng)險(xiǎn)高于已治療者，表明接受抗病毒治療及機(jī)體CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)保持較高水平者，可降低梨支原體的感染風(fēng)險(xiǎn)。然而目前，有關(guān)梨支原體的研究相對(duì)來(lái)說較少，其作為HIV感染的促進(jìn)因子作用尚未明了，有待進(jìn)一步研究。

2 HIV相關(guān)支原體治療用藥情況

泌尿生殖道支原體與HIV感染陽(yáng)性有顯著相關(guān)性。支原體缺乏細(xì)胞壁，對(duì)糖肽類及β-內(nèi)酰胺酶類等作用細(xì)胞壁的抗生素天然耐藥；由于缺乏葉酸從頭合成途徑，因此對(duì)磺胺類和二氨基嘧啶類抗微生物藥類治療也無(wú)效。支原體的感染通常選擇干擾蛋白質(zhì)合成和抑制DNA復(fù)制的抗菌藥物，包括四環(huán)素類（如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素等）、大環(huán)內(nèi)酯類（如阿奇霉素、交沙霉素、左旋氟沙星等）、喹諾酮類（如加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、環(huán)丙沙星等）等藥物進(jìn)行治療。但是因藥物使用的不規(guī)范，耐藥率已有上升，且不同地區(qū)存在不同的耐藥情況[25-26]。因此對(duì)HIV合并泌尿生殖道支原體感染患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該根據(jù)地區(qū)的流行病學(xué)資料，合理選擇藥物進(jìn)行治療。王薇華等[27]的研究結(jié)果表明，在治療耐藥性解脲支原體感染時(shí)，中西醫(yī)結(jié)合的治療達(dá)到了較為良好的效果，可為臨床治療耐藥性支原體提供參考。

3 小結(jié)與展望

目前關(guān)于生殖道感染性支原體可能是AIDS的輔助因子或促進(jìn)因子的討論逐漸深入。這些支原體在HIV的傳播和發(fā)展過程中起到了協(xié)同作用并加劇HIV的逆轉(zhuǎn)錄。當(dāng)患者感染了這類支原體時(shí)，泌尿生殖系統(tǒng)黏膜受到損傷為HIV的入侵提供了機(jī)會(huì)。在艾滋病疾病進(jìn)展中，支原體刺激產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子來(lái)影響HIV的復(fù)制和基因表達(dá)。

如今更多的研究是關(guān)于HIV感染者中相關(guān)支原體的感染率，但其作為HIV輔助因子的具體作用仍然尚未明確。最重要的是，幾乎所有的研究都是橫斷面的，且沒有明確感染的順序。所以在未來(lái)應(yīng)該注重探究二類感染的先后關(guān)系，合理整理資料，并對(duì)相關(guān)支原體的影響作用、影響機(jī)制進(jìn)行更微觀的實(shí)驗(yàn)和研究。