謝鳳群,朱 文,程 潔,馮其茂

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海 200071)

因冠狀動(dòng)脈微血管不能被冠脈造影等檢查直接觀察到,因此一般是通過冠狀動(dòng)脈血流量來間接評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管的功能狀態(tài)。任何原因?qū)е碌墓跔顒?dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)和/或功能異常都可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流對(duì)血管擴(kuò)張刺激的反應(yīng)受損,其特征是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)受損。研究證實(shí),中醫(yī)藥對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備有改善作用,而中醫(yī)藥改善冠狀動(dòng)脈微血管疾病(CMVD)的研究日益受到關(guān)注,然而目前尚未有系統(tǒng)的總結(jié)與回顧?，F(xiàn)就近年來中醫(yī)藥對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管疾病患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的研究報(bào)道綜述如下。

1 CMVD與CFR的關(guān)系

冠狀動(dòng)脈按照結(jié)構(gòu)的大小、電容以及對(duì)心肌血流的阻力大小,可以將冠狀動(dòng)脈血管系統(tǒng)分為心外膜下冠狀動(dòng)脈、前小動(dòng)脈及小動(dòng)脈3個(gè)組成部分,其中前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈構(gòu)成了冠狀動(dòng)脈微血管,其中心外膜下冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)徑為0.5～5 mm,主要擔(dān)負(fù)血流傳導(dǎo);而前小動(dòng)脈的血管內(nèi)徑約為0.1～0.5 mm,而小動(dòng)脈血管內(nèi)徑<0.1 mm,其主要作用是當(dāng)心外膜冠狀動(dòng)脈灌注壓或血流量發(fā)生改變時(shí),通過血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動(dòng)脈的壓力,并根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量,其中近端前小動(dòng)脈對(duì)于壓力變化敏感而遠(yuǎn)端前小動(dòng)脈對(duì)于流量變化敏感[1]。

CMVD是指在多種致病因素的作用下,冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征[2]。其中結(jié)構(gòu)異常包括管腔狹窄、內(nèi)膜增厚、管壁纖維化等,常見于肥厚性心肌病、主動(dòng)脈狹窄和高血壓性心臟病等[3]。功能異常包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常(如一氧化氮生成減少、一氧化氮降解增加、內(nèi)皮祖細(xì)胞缺乏)、內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性血管舒張異常(如平滑肌細(xì)胞功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙)、微血管縮窄、微血管栓以及其他血管外機(jī)制(如血管外壓迫、舒張期灌注時(shí)間縮短、組織水腫等)。因目前的檢查及治療主要是針對(duì)冠狀動(dòng)脈大血管,而對(duì)于冠狀動(dòng)脈微血管不能通過冠狀動(dòng)脈造影等檢查直接觀察到,而是主要依賴CFR來間接評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管的功能狀態(tài)。CFR指冠狀動(dòng)脈血流量(coronary blood flow,CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)在冠狀動(dòng)脈接近最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)與靜息狀態(tài)時(shí)的比值,可整體評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)(包括心外膜下冠狀動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng))功能[4]。其大小受到靜息狀態(tài)的冠狀動(dòng)脈血流量(靜息狀態(tài)血流量增大可使CFR降低)、單位體積心肌內(nèi)阻力血管的橫截面積(管壁增厚可使CFR降低)、冠狀動(dòng)脈血管外的壓力(室壁張力增加可使CFR降低)和冠狀動(dòng)脈灌注壓(血壓下降可使CFR降低)等的影響。在正常情況下,當(dāng)心肌氧耗增加時(shí),冠狀動(dòng)脈血流也隨之增加,可增加至靜息狀態(tài)下的3～5倍。雖然目前研究認(rèn)為CFR<2是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5],但是也有研究發(fā)現(xiàn)CFR因年齡、性別、基礎(chǔ)疾病不同也有較大差異,同時(shí)CFR也易受心率、血壓、基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)血流量等多重因素影響[6]。Murthy等[7]研究發(fā)現(xiàn)CFR<1.5增加心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)16倍,CFR介于1.5～2.0之間增加心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)5.7倍。在不合并阻塞性心外膜冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD中,CFR的下降標(biāo)志CMVD的存在,L?ffler等[8]研究進(jìn)一步提出CFR<1.5為明確的CMVD,1.5～2.6為臨界的CMVD,>2.6可排除CMVD。因此,CFR對(duì)于CMVD的早期檢出和評(píng)估治療效果具有十分重要的臨床意義。

2 中醫(yī)藥改善CMVD患者的CFR

因胸悶、胸痛為CMVD患者的主要臨床癥狀,因此現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸為“胸痹”“心痛病”范疇,亦有醫(yī)者根據(jù)冠狀動(dòng)脈微血管解剖學(xué)特點(diǎn),認(rèn)為CMVD當(dāng)屬于中醫(yī)絡(luò)病范疇。胸痹總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜,本虛以氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰為主,標(biāo)實(shí)為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁阻遏心陽,痹阻心脈,其病位在心,涉及肝、脾、肺、腎。對(duì)于胸痹的治療,歷代醫(yī)家均強(qiáng)調(diào)審證求因、辨證論治。如《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中認(rèn)為“胸痹緩急”為本病的特點(diǎn),其病機(jī)以“陽微陰弦”為主,即上焦陽氣不足,下焦陰寒氣盛,陰乘陽位則形成本病,提出“辛溫通陽或溫補(bǔ)陽氣”為其治療大法,并擬定瓜蔞薤白白酒湯、薏苡附子散、烏頭赤石脂丸等九張方劑,為后世醫(yī)家所宗法;《太平圣惠方》中所收集治療本病的方劑頗豐,芳香、溫通、辛散之品每與益氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽之藥相互為用;元代危亦林的《世醫(yī)得效方》提出用蘇合香丸“治卒暴心痛”,豐富并奠定了芳香開竅治療本病的方法;明代王肯堂的《證治準(zhǔn)繩》強(qiáng)調(diào)用大劑量的桃仁、紅花、降香、失笑散等活血化瘀藥物治療死血心痛,開創(chuàng)了活血化瘀治療心痛的先河;清代陳念祖的《時(shí)方歌括》以丹參飲治療心腹諸痛,《醫(yī)林改錯(cuò)》以血府逐瘀湯治療胸痹心痛,至今沿用不衰?！笆濉币?guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》將胸痹分為虛實(shí)兩類,包括以下8個(gè)證型:心血瘀阻、氣滯心胸、痰濁閉阻、寒凝心脈、氣陰兩虛、心腎陰虛、心腎陽虛、正虛陽脫,其臨床治標(biāo)以通利心脈為主,兼予辛溫通陽、泄?jié)峄硖?、活血順?治本當(dāng)以溫補(bǔ)陽氣、益氣養(yǎng)陰、滋陰補(bǔ)腎等,治療過程中應(yīng)注意久病者防辛香之劑傷正,另外活血通絡(luò)要貫穿治療始終。

2.1通利心脈 《素問·脈要精微論》曰“夫脈者,血之府也”“心主血脈”,心脈相連是人體氣血精微運(yùn)行的通道?！端貑枴け哉摗吩弧靶谋哉?脈不通”。多種病邪如氣滯、痰濁、血瘀、寒凝等痹阻心脈,導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢,痹塞不通,不通則痛。其治療以通為用,如《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌吩?“夫通則不痛,理也,但通之之法,各有不同。調(diào)氣以和血,調(diào)血以和氣,通也;下逆者使之上行,中結(jié)者使之旁達(dá),亦通也;虛者助之使通,寒者溫之使通,無非通之之法也。”心脈痹阻,故治標(biāo)以通利心脈為主,又因其病理因素的不同,予以活血順氣、泄?jié)峄硖怠⑿翜赝栔?。方芳等[9]認(rèn)為“心陽不振”是CMVD的病因之本,“心脈痹阻”是CMVD的病機(jī)關(guān)鍵,并提出著重從痹論治CMVD。

2.2辛溫通陽 寒性收引凝滯,即可遏制陽氣,即所謂暴寒折陽,又可使血行瘀滯,發(fā)為本病。《素問·調(diào)經(jīng)論》云:“寒氣積于胸中而不瀉,不瀉則溫氣去,寒獨(dú)留,則血凝泣,凝則脈不通?！薄夺t(yī)學(xué)正傳·胃脘痛》云:“有真心痛者,大寒觸及心君?！彼伢w陽虛,胸陽不足,陰寒之邪乘虛侵襲,寒凝氣滯,痹阻胸陽,而成胸痹?！夺t(yī)門法律·中寒門》云:“胸痹心痛,然總因陽虛,故陰得乘之。”《類證治裁·胸痹》亦云:“胸痹,胸中陽微不運(yùn),久則陰乘陽位,而為痹結(jié)也?！惫梳槍?duì)寒邪侵襲心脈,應(yīng)用辛溫通陽治法。

2.3泄?jié)峄硖?若飲食不節(jié),如過食肥甘厚味,或嗜煙酒而成癖,以致脾胃損傷,運(yùn)化失健,聚濕成痰,上犯心胸清曠之區(qū),阻遏心陽,胸陽失展,氣機(jī)不暢,痰阻血瘀,心脈痹阻,而成胸痹。故針對(duì)痰濁痹阻心脈,應(yīng)采用泄?jié)峄硖档闹畏?。黨曉晶等[10]認(rèn)為心脾氣虛是CMVD的發(fā)病內(nèi)因,而痰濁與瘀血是繼發(fā)因素,因痰致瘀是基本病機(jī),治療上強(qiáng)調(diào)化痰為先為重,提出用溫膽湯加減(半夏、竹茹、陳皮、枳實(shí)、茯苓、生姜、大棗、甘草)治療,取其豁痰利氣,暢達(dá)氣機(jī)之功。方中半夏辛溫,燥濕化痰,和胃止嘔,為君藥;臣以竹茹,取其甘而微寒,清熱化痰,除煩止嘔。半夏與竹茹相伍,一溫一涼,化痰和胃,止嘔除煩。陳皮辛苦溫,理氣行滯,燥濕化痰;枳實(shí)辛苦微寒,降氣導(dǎo)滯,消痰除痞。陳皮與枳實(shí)相合,亦為一溫一涼,理氣化痰之力倍增。佐以茯苓,健脾滲濕,以杜生痰之源;煎加生姜、大棗調(diào)和脾胃,且生姜兼制半夏之毒性;甘草為使,調(diào)和諸藥。全方不寒不燥,理氣化痰以和胃,胃氣和降則膽郁舒,痰濁得去則膽無邪擾。黃愷悅[11]通過運(yùn)用益心通痹湯(黃芪、丹參、川芎、薤白)治療氣虛血瘀、痰濁阻滯型CMVD患者以達(dá)益氣活血、豁痰宜痹之功,研究發(fā)現(xiàn)治療后患者CFR較治療前提高,且不良心血管事件降低,臨床獲益良多。方中黃芪益氣活血兼能化痰祛痰;丹參活血涼血止痛;川芎活血行氣,通絡(luò)止痛;薤白通陽散結(jié)、行氣寬胸?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn):黃芪可以改善心肌能量代謝,抑制心肌組織重構(gòu),從而保護(hù)心肌,并能促進(jìn)血管生成[12-13];丹參能抗血小板聚集,抑制微血栓形成,促進(jìn)一氧化氮生成并提高血流量,擴(kuò)張血管,改善血液高凝狀態(tài),從而起到抗凝血作用[14];川芎可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加冠脈血流量并改善心肌缺血缺氧,抑制動(dòng)脈粥樣硬化及血小板聚集[15];薤白具有較強(qiáng)的抑制血小板聚集作用,并能改善缺血再灌注引起的心肌損傷[16]。另有王賢良等[17]研究發(fā)現(xiàn),理氣化痰活血方(北柴胡、枳殼、瓜蔞皮、薤白、茯苓、白術(shù)、陳皮、川芎、當(dāng)歸、丹參、延胡索、紅花)能升高血清一氧化氮濃度,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。

2.4活血順氣 寒主收引,可致血行瘀滯;飲食不調(diào),脾胃損傷,聚濕成痰,阻遏心陽,導(dǎo)致氣機(jī)不暢,痰阻血瘀;情志失調(diào),憂思傷脾,脾失健運(yùn),津液不布,遂聚為痰,郁怒傷肝,肝失疏泄,肝郁氣滯,甚則氣郁化火,灼津成痰。無論是氣滯或痰阻,都可導(dǎo)致血行失暢,脈絡(luò)不利,而致氣郁血瘀。因此各種病理因素,如寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等最終都可導(dǎo)致血行瘀阻或氣郁血瘀,因此活血通絡(luò)應(yīng)貫穿治療的始終。于子凱等[18]認(rèn)為冠脈微血管內(nèi)血小板黏附聚集等病理因素與“瘀血”類似,故將“瘀血阻絡(luò)”概括為CMVD的中醫(yī)病機(jī),并提出其總體治療原則為“活血化瘀、益氣通絡(luò)”。張廣平等[19]認(rèn)為情志不遂是本病的主要發(fā)病原因,而主要病機(jī)為氣滯、痰濁、血瘀,并且氣滯血瘀始終貫穿疾病始終,其運(yùn)用血府逐瘀湯治療CMVD患者,能夠改善組織器官血流灌注,改善微循環(huán)障礙,并能抑制血小板聚集,改善血液流變性等。謝蓓莉等[20]認(rèn)為CMVD的核心病機(jī)為痰瘀互結(jié),其演變規(guī)律為早期兼寒邪而化,中期兼痰、瘀而化,后期兼正虛而化。

研究發(fā)現(xiàn),通過運(yùn)用益氣、活血、通絡(luò)的治法,能夠改善CMVD患者的心臟微循環(huán),提高患者血管內(nèi)皮功能和CFR,從而緩解患者的心絞痛癥狀[21],其運(yùn)用的活血通脈益心湯中黃芪、黨參補(bǔ)中益氣,生津養(yǎng)血作為君藥;川芎活血行氣止痛,丹參、紅花活血通經(jīng)止痛,茯苓利水滲濕,健脾安神,麥冬養(yǎng)陰生津,砂仁理氣溫中共為臣藥;遠(yuǎn)志安神益智,祛痰開竅,郁金活血行氣止痛,清心涼血共為佐藥;甘草緩急止痛,并調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用益氣養(yǎng)心、活血散瘀、通脈止痛。另有趙丹華等[22]通過運(yùn)用心寶丸聯(lián)合氯沙坦鉀片治療CMVD患者,發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后CMVD患者心絞痛癥狀明顯緩解,且CFR較治療前升高。其心寶丸中人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫;洋金花平喘止咳、解痙定痛;三七散瘀止血、消腫定痛;冰片、人工麝香、蟾酥開竅醒神;附子、肉桂補(bǔ)火助陽、散寒止痛;鹿茸壯腎陽、益精血,諸藥合用氣血同調(diào),脈絡(luò)通暢,心陽充沛,標(biāo)本兼治。其主要成分作用機(jī)制可能與下面有關(guān):①人參能有效促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取與利用,加強(qiáng)糖酵解和有氧分解能力,增加心肌能量供應(yīng)以及缺血心肌超氧化物歧化酶,抑制心肌乳酸含量及氧自由基的產(chǎn)生,降低心肌脂質(zhì)過氧化物水平,從而發(fā)揮抗心肌缺血作用[23];②洋金花中的總生物堿能提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性,抑制心肌脂質(zhì)過氧化物生成并能降低心肌組織丙二醛含量,減輕缺血心肌損傷,其東莨菪堿成分能夠快速改善全身血管微循環(huán)[24];③冰片、蟾酥、三七能夠增加心肌血流量,降低心肌耗氧量,從而改善微循環(huán),緩解心肌缺血缺氧的狀態(tài)[25-27];④肉桂中的肉桂酸能減少心肌缺血再灌注損傷,從而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用,另外肉桂中的某些成分能抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集[28];⑤附子水溶性生物堿對(duì)心臟具有保護(hù)作用,主要為降低心臟血壓、改善心臟功能、心肌細(xì)胞能量代謝及心肌重構(gòu),并能抑制心肌氧化應(yīng)激等[29]。

2.5溫補(bǔ)陽氣、益氣養(yǎng)陰、滋陰補(bǔ)腎等 人體的生命活動(dòng)均有賴于陽氣的溫煦、濡養(yǎng),方能御邪、提高免疫力,防止疾病的發(fā)生,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干,邪之所湊,其氣必虛?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩弧芭游迤?陽明脈衰,面始焦,發(fā)始?jí)櫋?“丈夫五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁”,提出女子五七、男子五八,機(jī)體開始出現(xiàn)陽明脈衰及腎氣衰。CMVD證候多見于中老年人,年過半百,臟氣漸虧,精血漸衰,女性肝腎不足,功能失調(diào),天癸化生乏源,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為天癸與調(diào)節(jié)生殖功能的神經(jīng)內(nèi)分泌激素相對(duì)應(yīng),而研究表明雌激素缺乏是CMVD患者發(fā)病的重要內(nèi)分泌因素,因此CMVD患者常出現(xiàn)腎陰或腎陽不足。如腎陽虛衰,則不能鼓舞五臟之陽,可致心氣不足或心陽不振,血脈失于溫運(yùn),痹阻不暢,發(fā)為胸痹;如腎陰虧虛,則不能濡養(yǎng)五臟之陰,水不涵木,又不能上濟(jì)于心,因而心肝火旺,心陰耗傷,心脈失于濡養(yǎng),而致胸痹;心陰不足,心火燔熾,下及腎水,又可進(jìn)一步損傷腎陰;心腎陽虛,陰寒痰飲乘于陽位,阻滯心脈。在本虛的基礎(chǔ)上又因寒凝、血瘀、氣滯、痰濁致胸陽失運(yùn),心脈痹阻,形成標(biāo)實(shí)。因此其治本應(yīng)予溫補(bǔ)陽氣、益氣養(yǎng)陰、滋陰補(bǔ)腎等。郝陽等[30]認(rèn)為“肝腎不足,功能失調(diào)”是CMVD的根本原因,而“精氣不充、疏泄不利、藏血不及、絡(luò)脈不和”是其重要的病理變化,即腎之精氣不充,肝之疏泄不利、藏血不及,并進(jìn)一步影響心之絡(luò)脈致絡(luò)脈不和,提出運(yùn)用填補(bǔ)、疏利、調(diào)養(yǎng)、通和法來治療此病。另有陳可冀院士提出“三通”即活血化瘀、芳香溫通、通陽宣痹和“兩補(bǔ)”即補(bǔ)益氣血、補(bǔ)益脾腎來治療冠心病心絞痛,尤其是用芳香溫通法治療CMVD。綜上可看出CMVD與傳統(tǒng)胸痹有所差別,氣滯、痰濁、瘀血阻絡(luò)為其基本病機(jī),臨床中以實(shí)證居多,因此治療當(dāng)以通絡(luò)為主,佐以行氣、化痰、補(bǔ)虛。

3 總結(jié)和展望

目前,諸多研究表明,冠狀動(dòng)脈微血管疾病患者存在冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備受損的現(xiàn)象。以改善冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備作為治療靶點(diǎn),運(yùn)用中醫(yī)藥治療CMVD取得了一定的效果,但是中醫(yī)藥的具體作用機(jī)制及有效成分研究甚少,尚缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。在將來,仍需要更多的臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)、揭示CMVD患者CFR受損的中醫(yī)本質(zhì),從而闡明中醫(yī)藥治療CMVD的機(jī)制。這將會(huì)是一個(gè)富有意義的研究方向,為中醫(yī)藥的辨證論治賦予客觀化與規(guī)范化,更加豐富中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。