邢自寶，周 毅，李金雨

[聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○九醫(yī)院(廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院)泌尿外科，福建漳州 363000]

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于腎實(shí)質(zhì)和腎皮質(zhì)的惡性腫瘤，病理類(lèi)型共16類(lèi)[1]，其中腎透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌(clear cell papillary RCC，ccpRCC)是2016年由WHO共識(shí)會(huì)議確定的新的病理類(lèi)型，該病理類(lèi)型腫瘤在鏡下兼具有透明細(xì)胞和乳頭狀特征[2-3]。由于ccpRCC為少見(jiàn)的病理類(lèi)型，國(guó)內(nèi)外關(guān)于ccpRCC患者臨床病理學(xué)特征和生存狀況的研究較少，目前已發(fā)表的研究結(jié)果主要來(lái)自單中心的小樣本數(shù)據(jù)[4]。因此，臨床醫(yī)生對(duì)ccpRCC患者的治療、管理和監(jiān)測(cè)還缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)(The surveillance,epidemiology,and end results，SEER)中登記的多中心、大樣本腎癌數(shù)據(jù)，對(duì)少見(jiàn)的ccpRCC患者臨床特征及生存情況進(jìn)行分析，旨在為臨床醫(yī)師提高ccpRCC患者的診療水平提供更精準(zhǔn)的借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)批準(zhǔn)下載最新版的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)版本為：Incidence-SEER Research Data，12 Registries，Nov 2021 Sub (1992-2019)，即2021年11月發(fā)布的包括1992—2019年期間由美國(guó)12家醫(yī)療中心登記的癌癥數(shù)據(jù)。依據(jù)2016年第4版《WHO泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)》和《國(guó)際腫瘤學(xué)疾病編碼第三版(International Classification of Disease for Oncology，ICD-O-3)》，對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2016年以后的ccpRCC患者(ICD-O-3編碼：8323/3)臨床資料進(jìn)行檢索，共獲取了200例ccpRCC患者的臨床資料。依次排除了臨床資料不完整(4例)、未經(jīng)組織學(xué)確診(2例)、隨訪終點(diǎn)生存狀態(tài)未知(2例)、生存時(shí)間未知(1例)的病例(共9例)，最終納入191例患者作為本研究對(duì)象。納入分析的變量包括年齡、性別、種族、腫瘤側(cè)別、組織學(xué)分級(jí)(Grade)、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位(骨、腦、肝、肺)、治療方式(手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃)等。隨訪的起點(diǎn)為患者被確診為sRCC的日期，隨訪終點(diǎn)為死亡日期、失訪日期或2019年11月最后1次隨訪。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)變量用中位數(shù)(范圍)表示，分類(lèi)變量用例(%)表示。采用Kaplan-Meier法描述患者的生存率、生存時(shí)間，并繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料及臨床特征191例患者中，男女比例為1.41 ∶1，年齡≥ 60歲的患者較年齡<60歲者多。臨床分期以T1期為主(91.1%)。1例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移合并淋巴結(jié)浸潤(rùn)和靜脈瘤栓)，2例發(fā)生靜脈瘤栓。組織學(xué)分級(jí)(Grade)以1～2級(jí)為主(70.1%)。手術(shù)為主要治療方式(94.8%)，其中腎部分切除術(shù)112例，根治性腎切除術(shù)63例，其他手術(shù)方式16例(腫瘤冷凍手術(shù)10例、熱消融術(shù)6例)。從以上數(shù)據(jù)可以看出ccpRCC患者臨床分期以T1期為主，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、靜脈瘤栓以及遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移者的比例極低，Grade分級(jí)以1～2級(jí)為主，行根治性腎切除術(shù)和腎部分切除術(shù)是主要的治療方式，詳見(jiàn)表1。

2.2 生存分析截至2019年11月，所有患者被隨訪1～24個(gè)月，有效隨訪191例，無(wú)失訪病例，中位隨訪時(shí)間9個(gè)月。截至隨訪終點(diǎn)(2019年11月)，191例患者中，累計(jì)死亡5例，其中1例為疾病特異性死亡，4例因其他原因死亡(3例因心臟病死亡，1例因胃潰瘍死亡)。整個(gè)隊(duì)列患者第12、24個(gè)月生存率分別為98.5%、97.4%。生存曲線見(jiàn)圖1。

表1 患者基線資料及臨床特征

圖1 ccpRCC患者的生存曲線

疾病特異性死亡患者為1例69歲的黑人男性，2018年首次確診時(shí)為局限性腎癌(T2bN0M0)，Grade 4級(jí)，接受了根治性腎切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃，術(shù)后存活20個(gè)月后因腫瘤復(fù)發(fā)死亡。首次確診時(shí)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移的患者為1例年齡58歲的白人男性，確診時(shí)間為2018年，Grade 3級(jí)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，同時(shí)發(fā)生了下腔靜脈瘤栓，接受了根治性腎切除術(shù)以及區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)(是否行靜脈瘤栓取出術(shù)未知)，截至研究終點(diǎn)已隨訪12個(gè)月，未死亡。另2例首次確診時(shí)已發(fā)生靜脈瘤栓的患者均為白人男性，確診時(shí)間分別為2018年和2019年，年齡分別為67、68歲，均為腎靜脈瘤栓，均未發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移，Grade分級(jí)分別為4級(jí)、3級(jí)，均接受了根治性腎切除術(shù)，67歲患者還接受了區(qū)域淋巴結(jié)清掃，截至研究終點(diǎn)分別已隨訪19個(gè)月和6個(gè)月，均未死亡。以上數(shù)據(jù)提示：ccpRCC患者的預(yù)后良好，腫瘤特異性死亡率極低，但具有高組織學(xué)分級(jí)(Grade 3～4級(jí))的患者可能更容易發(fā)生腫瘤局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡。

3 討 論

多項(xiàng)關(guān)于腎癌的流行病學(xué)研究顯示男性發(fā)病率高于女性，發(fā)病率高峰出現(xiàn)在60～70歲之間，隨著年齡增大，腎癌發(fā)病率逐漸升高[5]。本研究顯示男性患者比例為女性患者的1.41倍，年齡≥ 60歲的患者較年齡<60歲者多，說(shuō)明ccpRCC患者人口學(xué)特點(diǎn)與整體腎癌患者特點(diǎn)基本一致。臨床特征方面，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大部分腎癌在疾病早期即被發(fā)現(xiàn)，約75%以上的腎癌在首次診斷時(shí)為局限性腎癌，發(fā)生局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者比例低于25%[6]。本研究中，首次診斷時(shí)為局限性ccpRCC患者占94.2%，發(fā)生局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者只占5.8%，說(shuō)明ccpRCC相較于整體腎癌患者具有更低的臨床分期和更低的局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例。Grade分級(jí)是評(píng)價(jià)腎癌腫瘤惡性程度和預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間的重要指標(biāo)，Grade分級(jí)越高，通常代表腫瘤惡性程度越高[7]。本研究所利用的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索出Grade分級(jí)信息完整的腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)病例39 447例，其中Grade 1～2級(jí)占66.8%，3～4級(jí)占33.2%，而本研究155例Grade分級(jí)信息完整的ccpRCC患者中，Grade 1～2級(jí)占87.7%，3～4級(jí)占12.3%，說(shuō)明ccpRCC患者較ccRCC患者具有更低的Grade級(jí)別。在治療方面，手術(shù)(根治性腎切除術(shù)或腎部分切除術(shù))仍然是腎癌患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，可以顯著提高腎癌患者的生存率[8]。本研究191例患者中接受手術(shù)治療181例(94.8%)，術(shù)后只有1例患者發(fā)生復(fù)發(fā)死亡，說(shuō)明ccpRCC患者行手術(shù)治療同樣具有顯著的生存獲益。此外，也有一些學(xué)者建議對(duì)于經(jīng)穿刺明確的ccpRCC患者，可以采用更保守的方法治療這種惰性腫瘤，包括消融術(shù)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)和嚴(yán)格的隨訪[4,10]，其他的腎癌治療方式還包括靶向藥物治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治、化療等[11]，但尚無(wú)相關(guān)研究推薦應(yīng)用于ccpRCC患者。

腎癌患者整體預(yù)后普遍較好，局限性腎癌5年疾病特異性生存率(disease free survival，DSS)達(dá)80%～95%[12]，局部進(jìn)展性腎癌5年DSS為60%[13]。關(guān)于ccpRCC患者的預(yù)后情況，MASSARI等[4]于2017年通過(guò)對(duì)已發(fā)表的包含ccpRCC患者隨訪內(nèi)容的24項(xiàng)研究進(jìn)行回顧性薈萃分析，結(jié)果顯示ccpRCC具有良好的預(yù)后，24項(xiàng)研究中所包含的362例患者均未發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和疾病特異性死亡。本研究顯示ccpRCC患者第12、24個(gè)月生存率分別為98.5%、97.4%，發(fā)生局部進(jìn)展的2例患者和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1例患者截至隨訪終點(diǎn)已分別隨訪19、6、12個(gè)月，均未死亡，顯示ccpRCC患者具有良好的預(yù)后。

本研究存在的局限性包括以下幾個(gè)方面：首先，盡管SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是目前臨床資料比較完整的數(shù)據(jù)庫(kù)，但仍然缺失一些重要的人口學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，包括患者的婚姻、職業(yè)、身高、體重、基礎(chǔ)疾病、吸煙飲酒史、臨床癥狀、血液檢測(cè)指標(biāo)及影像學(xué)檢查情況等；此外，治療方式也只記錄了手術(shù)和淋巴結(jié)清掃情況，具體的淋巴結(jié)清掃部位和其他的治療方式未記錄。其次，由于ccpRCC是2016年新增加的腎癌病理學(xué)亞型，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)最新版的臨床隨訪資料截至2019年11月，患者的最長(zhǎng)隨訪時(shí)間只有24個(gè)月，因此本研究中關(guān)于ccpRCC的生存分析結(jié)果只代表了患者近期和中期的生存情況，而遠(yuǎn)期的生存情況還需要后續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)明確。此外，納入SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究對(duì)象為美國(guó)人群，研究結(jié)果可能主要適用于美國(guó)人群，對(duì)其他國(guó)家和地區(qū)人群可能只具有參考意義。

綜上所述，盡管存在局限性，但本研究通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的多中心、大樣本的臨床資料，對(duì)少見(jiàn)的ccpRCC癌患者臨床特征及生存情況進(jìn)行了描述分析，結(jié)果表明ccpRCC患者具有較低的臨床分期和組織學(xué)分級(jí)，極少發(fā)生腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有良好的預(yù)后和極低的疾病特異性死亡率，手術(shù)是主要的治療方式并具有顯著的治療效果。