劉樹安 王凱 葉夢(mèng)杰 張敬浩 李軻 劉媛媛 經(jīng)慧 武焱旻

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是繼發(fā)于呼吸道或全身炎癥反應(yīng)引起的氧療難以糾正的快速進(jìn)展的呼吸困難及難治的低氧血癥，是臨床上常見的危重癥疾病之一。其病理改變主要表現(xiàn)為：肺泡上皮及肺血管內(nèi)皮損傷合并毛細(xì)血管通透性增大，膠原蛋白大量積聚、炎癥介質(zhì)過度釋放所致肺水腫及肺纖維化的形成。ARDS病死率較高，也是目前波及全球的新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)患者死亡原因之一，在一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析中顯示COVID-19重癥患者死亡率為61.5%，在此之中有81%發(fā)生過ARDS[1]。研究指出，ARDS早期病程中就會(huì)出現(xiàn)膠原沉積、促纖維化生成因子水平增加，以及成纖維細(xì)胞遷移及增殖[2]。肺纖維化貫穿整個(gè)ARDS發(fā)展過程，其嚴(yán)重程度擬稱為地震后的海嘯，是導(dǎo)致ARDS病死率居高不下的重要原因之一[3]。在其發(fā)病機(jī)制的研究中，炎癥反應(yīng)失控和 肺毛細(xì)血管屏障(PACB)功能障礙是重要因素[4]。炎癥反應(yīng)失控加劇肺泡上皮細(xì)胞彌漫性損傷，使之原有結(jié)構(gòu)破壞，通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子及促纖維化因子等各種因素攻擊受損的上皮細(xì)胞，經(jīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)及下游Smad2/3的活化引起上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)異常修復(fù)，導(dǎo)致肺纖維化[5-6]。在一項(xiàng)COVID-19所致ARDS治療的調(diào)查中顯示，即便是安全度過急性期的患者很大一部分也會(huì)死于隨后的進(jìn)行性肺纖維化[7]。因此，糾正ARDS后肺纖維化是ARDS治療的重點(diǎn)之一[8]。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)是一種來源于多部位的成體干細(xì)胞，因其具有自我更新、自動(dòng)歸巢及分化、促進(jìn)組織修復(fù)、旁分泌等特點(diǎn)而廣泛用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[9]。許多研究者請(qǐng)求投放到呼吸系統(tǒng)疾病的治療中，并在相關(guān)LPS、博來霉素等誘導(dǎo)的急性肺損傷模型及COVID-19、肺纖維化等疾病治療中取得成果[10-13]。MSCs來源外泌體(MSC-Exo)是MSCs旁分泌胞外囊泡(extracelluar vesicles，EV)中的一種，含脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，直徑大約30～100nm，其含母體細(xì)胞相關(guān)的核酸(miRNA等)、蛋白質(zhì)等，可以維持母細(xì)胞的功能表型，具有與MSCs相同的療效，且性質(zhì)更趨穩(wěn)定，是維持細(xì)胞間通訊方式和生物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體[14]。針對(duì)臨床疾病的治療，相比于直接應(yīng)用間充質(zhì)細(xì)胞，無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的外泌體可以避免自我復(fù)制，降低醫(yī)源性腫瘤的發(fā)生，并且其儲(chǔ)備更經(jīng)濟(jì)方便，臨床應(yīng)用更安全，甚至治療效益更強(qiáng)[15]。因此，我們對(duì)MSCs及MSC-Exo治療ARDS后纖維化的研究進(jìn)展展開綜述，以便為基礎(chǔ)研究及未來的臨床應(yīng)用提供一定的借鑒意義。

一、MSCs治療ARDS后肺纖維化潛在機(jī)制的研究進(jìn)展

MSCs是目前研究最廣泛的成體干細(xì)胞，因其具有強(qiáng)大的分化潛能，免疫源性低且易于提取等優(yōu)勢(shì)，活躍在干細(xì)胞治療的領(lǐng)域中。針對(duì)MSCs治療ARDS后肺纖維化的臨床研究不斷開展，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其治療肺纖維化的有效性[16]?，F(xiàn)相關(guān)Ⅱ a期臨床試驗(yàn)報(bào)道也證明其安全性[17]。目前也被認(rèn)為是治療COVID-19最有潛力的細(xì)胞治療方式[13]。針對(duì)MSCs治療ARDS后肺纖維化的作用，目前大部分學(xué)者的觀點(diǎn)是其主要通過自動(dòng)歸巢和分化及自分泌和旁分泌來發(fā)揮作用。

(一)通過自動(dòng)歸巢及分化特性

自動(dòng)歸巢特性是MSCs治療ARDS后肺纖維化的機(jī)制之一。有研究顯示，外源性MSCs可歸巢到受損傷的肺組織，變成肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar type Ⅱ epithelial cell，ATⅡ)，修復(fù)損傷的肺泡上皮及血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，降低通透性，減輕滲出及肺水腫[18]。MSCs干預(yù)治療可激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，并增加在受損肺組織的滯留時(shí)間，促進(jìn)MSCs向ATⅡ充分分化，使ARDS模型鼠的肺損傷得到顯著緩解，印證MSCs治療ARDS的機(jī)制與其歸巢及分化特性相關(guān)[19]。對(duì)此Jiang等[20]將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)與ATⅡ共培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn) BMSCs 主要分化為ATⅡ細(xì)胞。另有研究證明通過敲除基因LATS2，抑制Hippo信號(hào)通路，從而能提高M(jìn)SCs在ARDS模型小鼠肺組織內(nèi)的存留及向AT Ⅱ細(xì)胞分化調(diào)控肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷及肺纖維化改變[21]。此外，MSCs還可以向損傷的肺泡上皮細(xì)胞遷移線粒體以及胞質(zhì)信息促進(jìn)上皮組織損傷的修復(fù)。Zhou等[22]將BMSCs與LPS誘導(dǎo)后的RAW264.7細(xì)胞共培養(yǎng)，運(yùn)用Transwell 法證實(shí)其通過線粒體遷移抑制巨噬細(xì)胞凋亡，抑制急性肺損傷。但是，有些研究指出單純的MSCs植入后在肺內(nèi)定植量并不高，認(rèn)為其治療作用并非得益于其分化作用[23-24]，因此，鑒于MSCs治療ARDS后肺纖維化是否通過自動(dòng)歸巢及分化機(jī)制尚有爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究及驗(yàn)證。

(二)通過旁分泌途徑機(jī)制

旁分泌多種細(xì)胞因子是MSCs發(fā)揮作用的又一機(jī)制，其旁分泌因子參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、血管生成、抗纖維化、抗菌和促進(jìn)結(jié)構(gòu)修復(fù)等特性，從而促進(jìn)組織的恢復(fù)和再生[25]。1)MSCs可以通過調(diào)控炎癥因子及抗炎因子的活性和比例來調(diào)控炎癥反應(yīng)，在Hayes 等[26]研究的人源MSCs干預(yù)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷模型鼠的實(shí)驗(yàn)中顯示：人源MSCs通過提高角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)的濃度，同時(shí)減少肺損傷炎性反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞趨化因子-1 和白細(xì)胞介素-6來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。另有研究顯示向LPS誘導(dǎo)的ARDS后纖維化模型鼠氣管中注射人脂肪MSCs(AD-MSCs)可以通過減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)改善肺損傷[27]。2)MSCs可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而調(diào)控肺組織修復(fù)。巨噬細(xì)胞是參與肺損傷的重要炎癥細(xì)胞，其調(diào)控組織異常修復(fù)，通過促進(jìn)肺組織間質(zhì)細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積致肺纖維灶形成。M1型巨噬細(xì)胞參與ARDS急性期，發(fā)揮吞噬作用介導(dǎo)肺內(nèi)炎癥反應(yīng)。穩(wěn)定期時(shí)，其向M2型極化，分泌抗炎因子(IL-4、IL-10等)，抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IFN-α、NO等)產(chǎn)生。但與此同時(shí)，過多的M2型極化促進(jìn)細(xì)胞增殖反應(yīng)及膠原積聚[28-29]。研究者共培養(yǎng)MSCs和未極化的巨噬細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)后細(xì)胞表面持續(xù)高表達(dá)抗炎因子IL-10等，低表達(dá)抑炎因子INF-α等，從而證明MSCs能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而調(diào)控組織的修復(fù)作用。在Chu等[30]研究者的研究中，向博來霉素誘導(dǎo)的ARDS后肺纖維化模型鼠靜脈注射人臍帶MSCs(HUMSCs)，發(fā)現(xiàn)其可提高巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬肽酶 9(MMP-9)的表達(dá)，促進(jìn)膠原蛋白降解，并促進(jìn)肺中 toll 樣受體 4(TLR-4)表達(dá)以促進(jìn)肺泡再生，減輕肺部炎癥及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化程度。他們還將HUMSCs與受損傷肺上皮細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)提高了肺巨噬細(xì)胞中的 MMP-9 水平，從而促進(jìn)組織修復(fù)。3)MSCs調(diào)控樹突細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性樹突細(xì)胞，通過免疫調(diào)節(jié)調(diào)控炎癥反應(yīng)[31]。樹突細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞，免疫調(diào)控的橋梁。樹突細(xì)胞分為未成熟樹突細(xì)胞及成熟樹突細(xì)胞，成熟樹突細(xì)胞可通過抗原提呈激活T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。ARDS時(shí)成熟樹突細(xì)胞明顯增加，并可通過增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞I(Th1)型免疫反應(yīng)，分泌促炎性細(xì)胞因子，加重肺部炎癥反應(yīng)[32]。有研究證實(shí)，骨髓來源的MSCs可使成熟樹突細(xì)胞分化為低表達(dá)CD1a、CD80、CD86、CD40及高表達(dá)CD11b的調(diào)節(jié)性樹突細(xì)胞，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生并進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，從而減輕ARDS肺組織損傷[33]。更需關(guān)注的是，在新冠肺炎治療極度棘手期間，數(shù)例應(yīng)用MSCs治療的臨床報(bào)道得出MSCs療法通過其免疫調(diào)節(jié)特性抑制過度激活的免疫系統(tǒng)，并促進(jìn)感染患者肺微環(huán)境中肺泡細(xì)胞的組織修復(fù)，是理想的治療候選者[34-36]。4)MSCs可直接分泌多種生長(zhǎng)因子，如KGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，參與調(diào)控體液平衡及增加對(duì)肺損傷的治療效果。其中，MSCs分泌的KGF可以提高ATⅡ 鈉泵的表達(dá)，調(diào)控肺內(nèi)滲透壓，緩解肺水腫[37]。有研究用慢病毒轉(zhuǎn)染法敲低了MSCs中的VEGF基因，通過尾靜脈向脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷(ALI)大鼠注射MSCs，數(shù)據(jù)顯示，MSC 中 VEGF 基因敲低導(dǎo)致受傷肺中 VEGF 表達(dá)相對(duì)不足，并顯著降低 MSC 對(duì)急性肺損傷的治療作用，因此得出 MSC 的 VEGF 表達(dá)特征在 MSC 的治療作用中起積極作用[38]。5)MSCs通過旁分泌抗菌肽參與抗菌調(diào)節(jié)。有研究將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(HUMSCs)與耐藥亞胺培南的抗菌株共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其可抑制抗菌株的生長(zhǎng)，并證實(shí)其抑制機(jī)制是通過HUMSCs旁分泌抗菌肽LL-37等因子參與調(diào)控細(xì)菌生長(zhǎng)并增強(qiáng)抗生素抗菌作用[39]。這也意味著MSCs的旁分泌調(diào)節(jié)在細(xì)菌肺炎、膿毒血癥等引起的ARDS中的治療潛力。

二、MSC-Exo的優(yōu)勢(shì)及治療ARDS后肺纖維化的機(jī)制

隨著MSCs在臨床治療的開展，MSCs治療的局限性也逐漸展現(xiàn)，相關(guān)研究已證實(shí)，BMSCs在低濃度的IFN-λ刺激下可成為抗原提呈細(xì)胞，表達(dá)MHC Ⅱ類抗原，已有證明這與其他因素(如低水平的TGF-β等)一起誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而引起某些小鼠模型中的BMSCs被排斥，這暗示了BMSCs在患者體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)的可能性，可能會(huì)加劇ARDS的進(jìn)展[40]。其次，MSCs的冷凍保存需要二甲基亞砜等防腐劑，這一定程度上干擾了MSCs的活性。相對(duì)于此，MSC-Exo優(yōu)勢(shì)突出，其無細(xì)胞，不具備自我復(fù)制能力，無分化腫瘤細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)。其次，其發(fā)揮作用不產(chǎn)生MHCⅡ，因此不會(huì)激發(fā)機(jī)體免疫排斥，在凍存上，其不需要二甲基亞砜等防腐劑，避免活性干擾。除此之外，MSC-Exo相對(duì)于MSCs體積小，更易于通過毛細(xì)血管遷移至受損靶器官[41]，是MSCs無細(xì)胞替代的首選[42]。

最近的研究表明，MSCs對(duì)疾病的治療潛力依賴于它的細(xì)胞外囊泡，最主要的是外泌體[29, 43]。ISEV將其分為三種亞型，包括凋亡小體、微泡和外泌體，其中外泌體體積最小，直徑50～150nm，穩(wěn)定性最好[44]。機(jī)體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞都可以分泌外泌體，不過，MSCs分泌外泌體的能力最強(qiáng)，MSC-Exo通過內(nèi)吞胞膜、質(zhì)膜融合、釋放至胞外環(huán)境三階段產(chǎn)生，內(nèi)含MSCs來源相關(guān)的蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)等遺傳信息，參與細(xì)胞間信號(hào)傳遞[45]。MSC-Exo可以應(yīng)用于ARDS后肺纖維化的治療在LPS及博來霉素、大腸桿菌等干預(yù)的ARDS后肺纖維化模型中取得成果，但目前尚無相關(guān)臨床研究報(bào)道。對(duì)于其治療ARDS后肺纖維化的機(jī)制也在不斷的研究當(dāng)中?，F(xiàn)有的研究支持MSC-Exo與MSCs具有同等功效，可通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等機(jī)制參與ARDS后肺纖維化的治療中，并且MSC-Exo 可通過內(nèi)含的核酸等信息參與逆轉(zhuǎn)肺纖維化。

(一)通過抗炎、免疫、巨噬細(xì)胞表型調(diào)節(jié)參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，逆轉(zhuǎn)肺纖維化

1)通過調(diào)控炎癥因子水平。Li等人[46]將MSC-Exo尾靜脈注入內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ARDS模型小鼠體內(nèi)，對(duì)比對(duì)照組，MSC-Exo可顯著降低ARDS模型鼠肺泡灌洗液中炎癥因子水平。Deng等人[47]將不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞源外泌體對(duì)膿毒血癥所致ARDS模型鼠治療效果分析顯示，其均對(duì)ARDS的炎癥反應(yīng)有抑制療效，并對(duì)肺組織的病理變化有明顯改善，此項(xiàng)研究提出脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞源外泌體效果更佳。另已有研究明確外泌體的抗炎、免疫調(diào)節(jié)等特性是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵[48]。2)通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，調(diào)控肺泡上皮細(xì)胞凋亡。Mansouri等[49]用BMSC-Exo干預(yù)博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型，證實(shí)其可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型預(yù)防或逆轉(zhuǎn)模型鼠肺纖維化程度。高等研究者[50]以脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體(ADSCs-Exo)作為干預(yù)手段，評(píng)估了其對(duì) PM2.5 引起的肺損傷及肺纖維化的保護(hù)作用和機(jī)制，證明其治療減少了 PM2.5 誘導(dǎo)的 Ⅱ 型肺泡上皮細(xì)胞凋亡和壞死，減輕肺泡上皮損傷及肺纖維化的發(fā)生。與此同時(shí)，其逆轉(zhuǎn)ARDS后肺纖維的機(jī)制在不停地研究中。3)通過炎癥相關(guān)通路抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。楊靜等[51]通過向博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型鼠注射人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞源外泌體(hUCMSC-EXO)進(jìn)行干預(yù)，得出hUCMSC-EXO可經(jīng)阻斷TGF-β1/Smad2/3信號(hào)通路激活，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，緩解小鼠肺纖維化程度，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了此項(xiàng)結(jié)論。4)通過免疫調(diào)節(jié)。Kaspi等[52]從誘導(dǎo)高分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及免疫調(diào)節(jié)因子的間充質(zhì)干細(xì)胞中分離外泌體干預(yù)LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型，相較于基本外泌體來說取得了更優(yōu)的效果，并指出這也可能成為新冠治療的有效手段。

(二)miRNA參與調(diào)控ARDS后上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

MSC-Exo中的核酸等信息是區(qū)別于MSCs胞外囊泡中的重要物質(zhì)，其中miRNA是參與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的主要物質(zhì)[53]。有研究將MSC-Exo與內(nèi)毒素處理的MLE-12共培養(yǎng)，證實(shí)其通過釋放miRNA逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，并重點(diǎn)研究了MCS-Exo對(duì)I-κκB(其觸發(fā)與NF-κB呈正相關(guān))活性的影響，并指出MSC-Exo通過其miRNA減少I-κκB并增加其泛素化，導(dǎo)致抑制NF-κB和Hedgehog通路，以上兩個(gè)通路均是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的重要通路，這也意味著對(duì)肺纖維化的逆轉(zhuǎn)作用[54]。另有研究通過miR-100y抑制劑轉(zhuǎn)染敲低MSCs 外泌體中的miR-100，將其與博來霉素誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MSC-Exo的治療效果明顯降低證實(shí)MSC-Exo 轉(zhuǎn)移的 miR-100 在急性肺損傷中的治療作用。

三、MSCs及MSC-Exo治療ARDS的臨床應(yīng)用進(jìn)展

MSCs及MSC-Exo在ARDS后肺纖維化的治療作用已有大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，臨床研究開展尚少，大部分小規(guī)模臨床研究繼于新冠病毒肺炎爆發(fā)后初步開展，在一項(xiàng)雙盲、1/2a 期、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，12名新冠后ARDS受試者分別于發(fā)病時(shí)和第 3 天接受(100±20)×106臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)的靜脈輸注，對(duì)比對(duì)照組無不良事件發(fā)生，并證實(shí)在第6天后接受 UC-MSC 治療的受試者的炎癥細(xì)胞因子顯著降低[55]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中20 名患者接受了 1×106/kg UC-MSCs靜脈輸注，相比于對(duì)照組，患者生存率提高4.5倍，并證實(shí)其可通過免疫調(diào)節(jié)調(diào)控抗炎水平降低白介素水平抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴[56]。理論上，MSCs的直接輸注存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，其治療劑量及給藥次數(shù)也是研究的重點(diǎn)，目前尚無明確的指南推薦，但在一項(xiàng)多中心2b 期試驗(yàn)，受試者5天內(nèi)接受 3 次靜脈輸注 1×106/kg UC-MSCs，證實(shí)重復(fù)給藥并未帶來不良事件發(fā)生[57]。相較于MSCs的直接輸注，理論上認(rèn)為，MSC-Exo的安全性更高，在一項(xiàng)前瞻性研究中，24名新冠肺炎所致中重度ARDS患者接受單次MSC-Exo 15mL靜脈輸注，經(jīng)過一次治療后患者的氧合明顯改善，其中17名患者的肺部炎癥反應(yīng)被有效控制，并且無患者因MSC-Exo輸注致病情加重或死亡[58]。目前關(guān)于MSCs及MSC-Exo針對(duì)ARDS治療的臨床研究仍在不斷的進(jìn)展中，尚無臨床試驗(yàn)直接研究其對(duì)ARDS后肺纖維化的治療作用，但結(jié)合基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，其對(duì)ARDS發(fā)生后的炎癥控制及免疫調(diào)節(jié)是抑制ARDS后肺纖維化的治療途徑，以上相關(guān)臨床試驗(yàn)在ARDS后肺纖維化的治療療效具備一定推導(dǎo)作用。

四、小結(jié)與展望

目前，ARDS的發(fā)病率及死亡率在全球仍然較高，目前治療尚以對(duì)癥支持治療為主，盡管目前各種治療手段已有明顯的改進(jìn)，但ARDS的發(fā)病率及死亡率并未得到很好的控制，很多急性期患者經(jīng)治療即使有好轉(zhuǎn)出院的可能，但其中的大部分患者仍然會(huì)因進(jìn)行性的肺纖維化而死去[7]?，F(xiàn)研究支持肺纖維化貫穿ARDS的整個(gè)病程，并且肺纖維化是ARDS患者生存率及影響生活質(zhì)量的重要因素，因此，控制ARDS后肺纖維化的治療是ARDS治療重點(diǎn)。

MSCs家族主要成員包括BMSCs、ADSCs和HUMSCs等干細(xì)胞成員，近年來應(yīng)用該類細(xì)胞對(duì)組織纖維化及其肺部損傷等疾病的治療已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。但是MSCs應(yīng)用于臨床治療局限性大，因此具有MSCs同等功效且性質(zhì)更加穩(wěn)定，且風(fēng)險(xiǎn)更低，儲(chǔ)存更方便等優(yōu)勢(shì)的外泌體逐漸成為研究熱點(diǎn)[41]。糾正肺纖維化是改善ARDS患者長(zhǎng)期預(yù)后的治療重點(diǎn)，研究支持MSCs及MSC-Exo可以用于干預(yù)ARDS后肺纖維，但其具體機(jī)制尚不完全清楚。因此，有必要進(jìn)一步研究 MSC 衍生的Exo治療ARDS后肺纖維化的潛在能力。目前MSCs及Exo在ARDS后肺纖維化的治療潛力已不斷有相應(yīng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，其在新冠肺炎中的臨床應(yīng)用療效也有初步的臨床數(shù)據(jù)支持，但針對(duì)其用藥劑量及療程尚無明確指南推薦，并且針對(duì)其治療ARDS后肺纖維化的臨床應(yīng)用尚無相關(guān)臨床研究報(bào)道，其中的作用機(jī)制仍在不停地探索中。深入研究ARDS后肺纖維化的發(fā)病機(jī)制及外泌體干預(yù)ARDS后肺纖維化的作用機(jī)制，是為ARDS后肺纖維化治療提供精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)的重點(diǎn)。