閆春朗 羅文杰 殷娥高 管蓉 雷雯

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指：由多種異源性疾病(病因)和不同發(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征[1]。根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ERS)的分類，將PH分為五組：包括動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(第1組)、左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓(第2組)、肺病和(或)低氧所致肺動(dòng)脈高壓(第3組)、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓和其他肺動(dòng)脈阻塞性疾病(第4組)、未明原因和(或)多因素所致肺動(dòng)脈高壓(第5組)[2]。2000年Yigla等首次通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)經(jīng)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺行血液透析且無(wú)心肺疾病的患者中存在肺動(dòng)脈高壓，將其定義為“機(jī)制不明的肺動(dòng)脈高壓”，歸于第5類PH[3]。在慢性腎功能不全患者中，PH的存在與全因死亡率和心血管不良事件的增加獨(dú)立相關(guān)[4]。慢性腎功能不全合并PH的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確且缺乏有效的治療措施，還需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制和治療方案。下面就慢性腎功能不全合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行初步的探討。

一、流行病學(xué)

慢性腎功能不全患者中由超聲心動(dòng)圖診斷的PH患病率為38%，其中血液透析患者PH患病率為40%，明顯高于腹膜透析患者的PH患病率19%[5]。Meta分析顯示，有PH的慢性腎功能不全患者的總死亡率高于無(wú)PH的患者(RR 2.02；95%CI 1.70～2.40)[5]。與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)1～5期的患者相比，接受透析的終末期腎病患者PH死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。Maryam等的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血液透析組的平均肺動(dòng)脈壓明顯高于腹膜透析組(P<0.001)[7]。然而，在現(xiàn)有的研究中，研究人員主要將注意力集中在血液透析患者身上，有關(guān)腹膜透析患者PH的文獻(xiàn)資料有限[8]。此外，只有一部分被認(rèn)為心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的終末期腎病患者接受了右心導(dǎo)管術(shù)和超聲心動(dòng)圖檢查，因此目前的研究可能高估了慢性腎功能不全人群中PH的患病率[9]。

二、發(fā)病機(jī)制

慢性腎功能不全患者PH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中肺血流量增加和肺血管阻力增加是PH發(fā)生的兩個(gè)可能的主要機(jī)制[10]。進(jìn)一步研究慢性腎功能不全所致PH的發(fā)病機(jī)制可以更好地采取針對(duì)性干預(yù)措施和改善這一組復(fù)雜患者的臨床預(yù)后[9]。

肺動(dòng)脈高壓的形成由毒素的蓄積、貧血、繼發(fā)性甲旁亢、鈣磷代謝異常、血管內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等一系列因素所致，這些因素可能通過(guò)直接或間接作用影響肺動(dòng)脈舒縮功能，引起肺動(dòng)脈鈣化防御、動(dòng)脈粥樣硬化或血管重塑等，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓[11]。低鈣、高磷酸鹽、鈣磷產(chǎn)物增多和甲狀旁腺激素升高與PH顯著相關(guān)[12]。Zhang 等對(duì)705例慢性腎功能不全患者的回顧性研究得出甲狀旁腺素與慢性腎功能不全患者的PH有關(guān)，且繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是預(yù)測(cè)慢性腎功能不全患者發(fā)生PH的重要因素[13]。Zeng等采用正向條件Logistic回歸分析表明，動(dòng)靜脈瘺比例、CRP水平和射血分?jǐn)?shù)是慢性腎功能不全患者PH的最高危險(xiǎn)因素，且PH組患者吸煙、收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈瘺發(fā)生率明顯高于非PH組(P均<0.05)[14]。

現(xiàn)在普遍認(rèn)為CKD患者的PH主要是“毛細(xì)血管后”性質(zhì)的，即肺循環(huán)靜脈被動(dòng)充血所致[15]。在Edmonston 等納入的一項(xiàng)12618名接受右心導(dǎo)管術(shù)的患者的研究中表明單純性毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓(39.0%)和毛細(xì)血管前后合并肺動(dòng)脈高壓(38.3%)是CKD患者中最常見(jiàn)的PH亞型[16]。毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓通常與液體超載和左心室功能不全有關(guān)，慢性容量超負(fù)荷是一個(gè)關(guān)鍵因素，血管內(nèi)容量超負(fù)荷本身就可以增加肺動(dòng)脈壓[17]。Li等通過(guò)多元線性回歸分析得出，心輸出量是影響肺動(dòng)脈收縮壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。此外還通過(guò)單因素分析證實(shí)，貧血是慢性腎功能不全患者PH的危險(xiǎn)因素，貧血可能加重慢性腎功能不全患者的缺氧和增加心輸出量[10]。

Yigla 等首次報(bào)道了血液透析患者合并PH，非透析慢性腎功能不全患者也易并發(fā)PH，其發(fā)生率及肺動(dòng)脈壓水平與腎功能惡化有關(guān)[18]。PH是血液透析患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但原因尚不清楚。Atul等在一項(xiàng)橫斷面觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，血液透析持續(xù)時(shí)間和動(dòng)靜脈瘺的增加與PH的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[12]。Santosh 等的研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析開(kāi)始后新發(fā)PH的概率很高，且患病率隨著接受透析年限的增加而增加[19]。

此外，生物不相容的透析膜誘導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化和遷移至肺部，是血液透析患者中PH的另一個(gè)原因[17]。高水平的炎性細(xì)胞因子在終末期腎病患者中較常見(jiàn)。因此，感染和血液透析膜之間的相互作用可促進(jìn)PH的發(fā)展[20]。另外，血液透析相關(guān)的反復(fù)空氣微栓塞可能會(huì)導(dǎo)致肺血管損傷和重塑[21]。在Nishimura等納入1988例終末期腎病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血管通路的建立可能部分參與了終末期腎病患者中PH壓的發(fā)病機(jī)制；然而，目前尚不確定PH發(fā)作后關(guān)閉血管通路對(duì)改善肺動(dòng)脈壓或患者生存率是否有效[22]。

慢性腎功能不全患者的睡眠障礙與PH有關(guān)，睡眠呼吸暫停對(duì)慢性腎功能不全患者有顯著影響。Lin等的研究提出與普通人群相比，慢性腎功能不全患者中睡眠呼吸暫停的存在可以導(dǎo)致腎功能的惡化和腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，這是由間歇性缺氧和各種其他機(jī)制介導(dǎo)的，包括睡眠呼吸暫停對(duì)血壓和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的影響、對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等[23]。同時(shí)，慢性缺氧是一種主要的肺血管收縮劑，可能在增加肺血管阻力中發(fā)揮作用，慢性阻塞性肺疾病是慢性腎功能不全血液透析患者中一種常見(jiàn)且診斷不足的合并癥，有研究表明血液透析會(huì)導(dǎo)致第一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)略有下降[24]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，慢性間歇性低氧會(huì)導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小管上皮細(xì)胞水腫和腎細(xì)胞刷狀邊界丟失，從而導(dǎo)致腎功能的惡化[25]。

Maryam等的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)水平在終末期腎病患者血管并發(fā)癥發(fā)生中的作用，且強(qiáng)調(diào)血清FGF-23水平與肺動(dòng)脈高壓顯著相關(guān)[26]。有一些基因突變，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2型(Bone Morphogenic Protein Receptor type 2，BMPR2)發(fā)生突變與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有關(guān)[27]。一項(xiàng)前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究表明，鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑能改善慢性腎功能不全患者的腎臟和心血管結(jié)局，能夠降低右心室收縮壓，并減輕不良的肺重構(gòu)[28]。在調(diào)節(jié)鈣離子的代謝方面，Liao等的研究表明電壓型機(jī)械敏感離子通道組件1(piezo type mechanosensitive ion channel component 1，Piezo1)的表達(dá)和活性增強(qiáng)將導(dǎo)致特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高和細(xì)胞增殖[29]。Travers等的研究表明維生素D受體激動(dòng)劑與透析患者PH患病率相關(guān)[30]。Zhang等報(bào)道的三例甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)合并心血管疾病患兒的案例中，這三名兒童合并MMA后同型半胱氨酸升高，神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和血液系統(tǒng)均受到不同程度的影響，且其中兩名兒童患有嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓[31]。MMA通常與多器官受累有關(guān)，且MMA合并肺動(dòng)脈高壓的患者通常有腎臟損害的并發(fā)癥，這與Petropoulos等的報(bào)道相一致[32]。Zhang等的研究表明MicroRNA-483與多個(gè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓基因有關(guān)，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體2(TGF-βR2)、β-連環(huán)蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、白介素-1β(IL-1β)和內(nèi)皮素-1(ET-1)，通過(guò)抑制靶基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的翻譯或誘導(dǎo)其降解來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)[33]。

三、診斷

PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)：血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)>25 mmHg[2]?？赏ㄟ^(guò)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure，sPAP)來(lái)評(píng)估 PH，在不同的研究中sPAP的值有所不同；最常見(jiàn)的閾值是sPAP>35 mmHg，但其范圍從>30 mmHg到>45 mmHg不等[5]。根據(jù)中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)推薦意見(jiàn)：推薦超聲心動(dòng)圖作為疑診PH患者首選的無(wú)創(chuàng)性檢查。推薦右心導(dǎo)管檢查作為疑診動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓或慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的確診檢查[1]。因此，雖然右心導(dǎo)管直接測(cè)量肺動(dòng)脈壓力是診斷PH的一種具有特異性的方法，然而并不是確認(rèn)肺動(dòng)脈高壓的首選檢查。

由于慢性腎功能不全合并PH的患者缺乏早期特異性的臨床癥狀和體征，因此在診斷時(shí)應(yīng)該積極進(jìn)行PH的必要初始檢查如心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖等，為早期發(fā)現(xiàn)PH提供有用的信息。

四、治療

慢性腎功能不全患者PH的臨床治療還沒(méi)有具體的方案，尚處于研究階段，減輕容量超負(fù)荷和防治左心疾病是目前慢性腎功能不全相關(guān)性PH的主要治療模式。利尿劑或積極的容量管理是大多數(shù)慢性腎功能不全患者PH的主要治療方法[34]。在終末期腎病患者中，醫(yī)生可以利用生物阻抗等新穎的容量評(píng)估方法來(lái)不斷重新評(píng)估透析患者的目標(biāo)體重[35]。目前建議用于治療 Ⅱ 型PH的藥物也可以擴(kuò)展至慢性腎功能不全患者[36]。對(duì)于合并睡眠呼吸暫停的患者，應(yīng)先接受睡眠研究評(píng)估以確定睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度；那些患有嚴(yán)重睡眠呼吸暫停的患者應(yīng)使用無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療以減少睡眠期間的呼吸暫停所導(dǎo)致的低氧負(fù)擔(dān)，也有研究表明通過(guò)腎臟替代療法可以顯著改善睡眠呼吸暫停和尿毒癥[9]。

前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、類前列腺素、磷酸二酯酶5型抑制劑等已被證明在降低肺動(dòng)脈壓力的同時(shí)可起到保護(hù)腎臟的作用[37-38]。Hanaoka等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物的腎臟保護(hù)作用可能在預(yù)防腎功能惡化中發(fā)揮額外作用[39]。此外Nishimura等的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示用于治療慢性腎功能不全患者PH的內(nèi)皮素-1受體拮抗劑(ERAS)具有較強(qiáng)的安全性和有效性[22]。ERAS是PH常用的一線治療藥物，常見(jiàn)的藥物包括波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、馬西替坦(macitentan)等?；赑H中5-羥色胺在肺血管內(nèi)皮生成增加，針對(duì)該途徑的5-羥色胺拮抗劑相關(guān)藥物用于慢性腎功能不全相關(guān)性PH的研發(fā)工作已在進(jìn)行中。Delaney等的研究表明5-羥色胺2A受體抑制劑對(duì)新生小鼠肺高壓和肺血管重構(gòu)有保護(hù)作用[40]。在Hanaoka等在同一時(shí)期使用2 種或 3 種肺血管擴(kuò)張劑的試驗(yàn)中表明，肺血管擴(kuò)張劑對(duì)延緩CKD患者腎功能進(jìn)展有顯著影響的機(jī)制是它們的直接腎臟保護(hù)作用[39]。

腎移植是終末期腎病合并PH的最終治療選擇，已被證明可以降低肺動(dòng)脈壓。右心導(dǎo)管術(shù)和肺血管阻力測(cè)量有助于識(shí)別死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的一小部分PH患者。因此，在高危潛在腎移植受者的心血管評(píng)估中應(yīng)考慮行右心導(dǎo)管術(shù)和肺血管阻力的測(cè)量，以確定哪些患者可能受益于容量管理或肺血管擴(kuò)張劑治療，以降低移植前的肺動(dòng)脈壓[9]。但是，嚴(yán)重的PH的存在通常又可以作為腎臟移植的排除標(biāo)準(zhǔn)[41]。

運(yùn)動(dòng)已被證明對(duì)任意一組PH患者均有益。目前有專門為PH患者設(shè)計(jì)的心肺康復(fù)計(jì)劃，能有效提高患者的運(yùn)動(dòng)能力[42]。中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)指出：第5大類PH，涉及多個(gè)系統(tǒng)的疾病，在進(jìn)行病因篩查過(guò)程中不要漏診這一大類的疾病，應(yīng)該警惕PH的發(fā)生和發(fā)展，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療。這一類PH以治療原發(fā)疾病為主，建議轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的專科接受治療，目前不推薦靶向藥物用于這一類患者[1]。

五、小結(jié)

慢性腎功能不全合并PH的發(fā)病機(jī)制尚未明確、患者缺乏早期特異性的臨床癥狀和體征、存在較多的危險(xiǎn)因素、臨床治療尚缺乏具體的研究，且慢性腎功能不全患者發(fā)生PH的概率較高、風(fēng)險(xiǎn)較大，終末期腎病透析的患者存在更高的死亡率和更差的預(yù)后。及早地發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全患者PH的存在，定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)，對(duì)存在的各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期的預(yù)防，采取早期積極的容量管理、控制左心疾病及其他原發(fā)病、使用肺血管擴(kuò)張劑、進(jìn)行積極的心肺康復(fù)計(jì)劃、早期建議腎移植等措施，綜合多學(xué)科方法，以降低PH的進(jìn)展和改善此類患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于PH的發(fā)病機(jī)制，目前已有研究從基因與分子層面進(jìn)行了闡述，但對(duì)于慢性腎功能不全患者合并PH 的研究尚有限。進(jìn)一步從基因?qū)用嫣骄柯阅I功能不全患者PH的發(fā)病機(jī)制，從分子途徑出發(fā)研發(fā)特定的分子靶向藥物用于臨床，或許將成為今后研究的方向之一。