梁向娟,彭嘉敏,吳穎升,黃晶晶

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)(廣西 南寧 530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(廣西 南寧 530023)

肝癌是臨床常見(jiàn)病,多發(fā)病,惡性程度高,潛伏期長(zhǎng),起病隱匿,易轉(zhuǎn)移,死亡率高。我國(guó)每年肝癌的新發(fā)病例36.6萬(wàn)余例,死亡病例更是高達(dá)32.1萬(wàn)例[1],發(fā)病總?cè)藬?shù)占全世界50%左右,其發(fā)展趨勢(shì)嚴(yán)峻。據(jù)數(shù)據(jù)顯示[2]廣西肝癌發(fā)病率高達(dá)48.15%。近年來(lái),盡管采用各種先進(jìn)的治療手段,但總體生存率仍未得到明顯改善。據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]近幾年來(lái)壯醫(yī)藥在臨床上治癌總體有效率為88%,其中肝癌有效率高達(dá)85%。因此探索多途徑、多靶點(diǎn)的治療方式對(duì)肝癌的治療十分必要。

古代中醫(yī)并無(wú)“肝癌”這一病名,多將其稱為“癥瘕”“積聚”“肥氣”“鼓脹”等[4]。在壯醫(yī)理論中,可將肝癌歸入“肝癭”“水蠱”“蠱癥”的范疇,但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。肝癌的主要病機(jī)為正虛邪實(shí),正虛以肝、脾、腎三臟為主,邪實(shí)以濕、毒、瘀三種毒邪為主?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)“癌毒”的認(rèn)識(shí),認(rèn)為“癌毒”是導(dǎo)致肝癌進(jìn)展的根本因素。民族醫(yī)藥在惡性腫瘤的防治中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),壯醫(yī)毒論是壯醫(yī)理論體系的重要組成部分,其中“毒病”是其最具特色的內(nèi)容,從毒論治“毒病”取得顯著療效[5]。壯醫(yī)認(rèn)為[6]毒虛生百病,體虛使毒邪入侵,人的正氣無(wú)法與之抗衡,而使氣機(jī)受阻,造成谷道,水道,氣道不通,三氣不能協(xié)調(diào)一致,邪氣積聚而成癌腫。解毒主要通過(guò)藥物的作用來(lái)達(dá)到治療目的,氣機(jī)暢通則毒易祛除[7]。壯醫(yī)藥是壯族人民智慧的結(jié)晶,具有鮮明的民族性、傳統(tǒng)性和地域性特點(diǎn)。

蘇漢良[3]研究表明很多壯藥都有很好的抗腫瘤效果,能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移,增強(qiáng)免疫力,提高腫瘤的治療效果。對(duì)于術(shù)后患者的恢復(fù)有很大的幫助,緩解患者的疼痛,延長(zhǎng)壽命。因此,本文通過(guò)總結(jié)壯醫(yī)藥的作用機(jī)制及外治療效,以期為治療肝癌的現(xiàn)代研究提供一個(gè)新思路和新途徑。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)其凋亡

腫瘤發(fā)展的內(nèi)在原因是腫瘤細(xì)胞失控的異常增殖[8]。研究表明壯藥能逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞株,通過(guò)各信號(hào)通路,抑制肝癌細(xì)胞的增殖。溪黃草黃酮具有抑制人肝癌細(xì)胞株(HepG2)增殖、遷移和侵襲的作用[9]。王佐等[10]認(rèn)為溪黃草中的冬凌草甲素具有抗癌活性,其抗癌功能主要通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路、抑制蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)。歐春麗[11]指出壯藥棵矮瓤提取物在一定濃度梯度下對(duì)肝癌細(xì)胞的增殖有一定程度的抑制作用,并呈現(xiàn)濃度依賴性。巖黃連為常用壯藥,其性苦寒,具有調(diào)龍路火路、調(diào)谷道、清熱毒、除濕毒、散淤腫等作用,可用于治療肝硬化、肝癌等疾病[12]。已有研究證明[13]巖黃連中的有效成分小檗堿通過(guò)NF-kBp65信號(hào)通路來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的增殖,從而起到抗肝癌作用。Dai等[14]前期研究表明,小檗堿與HMQ1611結(jié)合后,可有效抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。鞠佳霓等[15]指出巖黃連水提物能抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖、遷移能力,其作用機(jī)制可能與上調(diào)NF-kBp65表達(dá)有關(guān)。巫鑫等[16]認(rèn)為半邊旗中的成分對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2具有顯著的細(xì)胞毒性,有效誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。

許多壯藥及其復(fù)方制劑不僅能夠殺滅腫瘤細(xì)胞,還有提高人體抗腫瘤的能力。壯藥復(fù)方鐵草膠囊具有消腫散結(jié)、驅(qū)邪扶正之功,對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有明顯抑制作用,能明顯抑制肝癌H22細(xì)胞的生長(zhǎng),起到治療肝癌的作用[17-18]?，F(xiàn)代治療肝癌手段,雖然能暫時(shí)殺滅腫瘤細(xì)胞,但卻有一些毒副作用,前期研究發(fā)現(xiàn),白花香蓮解毒顆粒與肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)結(jié)合對(duì)原發(fā)性肝癌的治療,確實(shí)有協(xié)同減毒的效果,并能改善肝功能,抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19]。竇錫彬等[20]指出壯藥白蓮Ⅰ號(hào)方具有明顯的抗腫瘤作用,通過(guò)激活細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。由此可推測(cè),壯醫(yī)藥可能是通過(guò)不同的信號(hào)途徑,發(fā)揮抗肝癌作用,抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng),誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。

2 抗炎、抗病毒從而抑制腫瘤生長(zhǎng)

壯藥具有抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體活動(dòng)等作用。某些中草藥或通過(guò)抑制乙型肝炎病毒cccDNA的復(fù)制,或作用于乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的啟動(dòng)子及其與啟動(dòng)子結(jié)合的肝細(xì)胞核因子,或通過(guò)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,或作用于熱休克蛋白,從而產(chǎn)生抑制乙型肝炎病毒的作用[21]。

鞠正光等[22]提出三葉青的作用機(jī)理是:抑制病毒的吸附和復(fù)制,增強(qiáng)機(jī)體的免疫力,抑制炎癥因子的分泌,調(diào)控炎癥蛋白的表達(dá),抑制炎癥信號(hào)通路的活化。王瑩等[23]指出三葉青提取物可以通過(guò)增加NK細(xì)胞在慢性乙肝患者中的增殖和功能變化,增加細(xì)胞表面免疫因子的表達(dá),使其殺傷能力得到加強(qiáng),從而達(dá)到抗HBV的目的。唐愛(ài)存等[24]指出壯藥葫蘆茶苷具有很好的保肝作用,其機(jī)制可能與其抗氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用以及下調(diào)Caspase-3和Caspase-8的活性有關(guān)。研究表明[25]大劑量使用葫蘆茶提取物能抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖。在實(shí)驗(yàn)研究中,彭政[26]發(fā)現(xiàn)黃根中的成分可以通過(guò)對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制,減少HBV-E抗原的分泌,抑制HBx蛋白的表達(dá)起到抗乙肝病毒的作用。廖丹等[27]鑒于壯藥汗衣臺(tái)抗HBV作用存在劑量依賴性,且其復(fù)方藥效類似于干擾素,故推測(cè):在直接抗HBV的同時(shí),汗衣臺(tái)藥效類似干擾素的免疫調(diào)控作用。目前臨床上壯藥治療肝癌應(yīng)用廣泛,其毒副作用小,療效顯著,可有效減輕患者癥狀,改善肝功能,但其作用機(jī)制尚不明確。

3 改善腸道菌群,進(jìn)而改善腫瘤微環(huán)境

機(jī)體的健康有賴于平衡穩(wěn)定的腸道菌群,改善腸道菌群的失調(diào)狀態(tài),可以降低腫瘤的發(fā)生率和抑制其惡化。腸道微環(huán)境是影響機(jī)體免疫功能和癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。菌群在消化道腫瘤中的作用不僅體現(xiàn)在腸道,也體現(xiàn)在肝臟等非腸道菌群“定居”的臟器中[28]。腸道微生物可通過(guò)腸-肝軸等多種信號(hào)通路,突破腸粘膜屏障,引發(fā)肝內(nèi)炎癥[29]。李存雅等[30]認(rèn)為中藥既能扶正祛邪,又能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝物,修復(fù)腸道微環(huán)境,以及調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和免疫因子表達(dá),發(fā)揮免疫應(yīng)答,進(jìn)而改善肝臟再生微環(huán)境以抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。

李曉雯等[31]認(rèn)為部分壯藥可通過(guò)間接影響腸道微生物,發(fā)揮療效,符合傳統(tǒng)中醫(yī)(含壯醫(yī))通過(guò)調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡實(shí)現(xiàn)治病的理論。殷琳等指出[32]中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)下的腸道菌群,增加有益菌,減少潛在致病菌,達(dá)到防治疾病的目的。另外,中藥還可以通過(guò)對(duì)特定菌群的代謝過(guò)程進(jìn)行影響,改變腸道菌群的代謝物,進(jìn)而加強(qiáng)或削弱代謝物介導(dǎo)的生理和病理過(guò)程,如提高短鏈脂肪酸的含量,調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,發(fā)揮抗炎、抗癌等作用。Zhen等[33]臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方芍藥軟肝方對(duì)巴恩斯氏菌、普雷沃菌等病原菌有明顯的促進(jìn)作用,既能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,又能對(duì)早期肝癌有明顯的抑制作用。張其等[34]在前期工作中發(fā)現(xiàn),中藥多糖和糖苷類組分可在腸道微生物中經(jīng)糖酵解生成具有較強(qiáng)抗癌作用的乙酸、丙酸和丁酸及其鹽類物質(zhì)。許多中藥通過(guò)對(duì)菌群失調(diào)進(jìn)行糾正,從而產(chǎn)生抗腫瘤、增強(qiáng)免疫等強(qiáng)大的功效。Wang等[35]指出茯苓中提取的茯苓多糖(CMP)使腸道菌群中乳酸菌、擬桿菌等菌群明顯增多,并可通過(guò)促進(jìn)菌群生成,減輕腫瘤轉(zhuǎn)化。因此可知,壯藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),可對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展起到有效的調(diào)控作用。

4 透皮吸收使藥物濃度增加,直達(dá)病灶

中醫(yī)外治有著悠久的歷史?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中:“有諸內(nèi)必形于諸外”?！独礤壩摹分兄赋鰞?nèi)外治殊途同歸[36]。何世陽(yáng)等[37]指出胡凱文教授提倡對(duì)肝臟的生理和病理特征進(jìn)行全面和深入的了解,尤其是要強(qiáng)調(diào),雖然肝位于下焦,但是它是氣的樞紐,它的功能是無(wú)所不在的,如果氣的功能受到損害,就會(huì)衍生出氣滯、血瘀、濕滯、毒結(jié)等病理因素,如此循環(huán)往復(fù),就會(huì)形成肝癌。在此基礎(chǔ)上,針對(duì)肝癌的治療應(yīng)以肝為先,以氣為先,了解了這一點(diǎn),方能把握到肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵要素。溫海成等[38]指出壯醫(yī)外治解毒法是通過(guò)壯藥外洗、藥線點(diǎn)灸、刮痧、針刺等,對(duì)體表龍路、火路的刺激,疏通龍路、火路之瘀滯,一方面直接祛毒外出,另一方面調(diào)整臟腑功能,使天地人三氣恢復(fù)正常,從而達(dá)到治病目的。

4.1壯藥外敷芳香類藥物具有抗癌、止痛、抗炎等作用[39]。其止痛機(jī)制是:藥物能透過(guò)皮膚進(jìn)入腫瘤表面的血管,對(duì)局部的微循環(huán)進(jìn)行改善,將腫瘤周圍及瘤體內(nèi)的纖維蛋白凝集溶解或破壞,使刺激的信息被削弱,從而達(dá)到緩解疼痛的效果[40]。藥物外敷治療肝癌的作用機(jī)制可能與“三微”調(diào)平衡、經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)等因素相關(guān)。王毛生等[41]在研究中證實(shí)同時(shí)采用壯醫(yī)的內(nèi)服、外敷、食療和水療四種療法相結(jié)合,能夠有效地治療肝癌。壯藥外敷有消腫止痛、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。中醫(yī)辨證施治,要使人與藥物,內(nèi)外因相結(jié)合,相互促進(jìn)。

4.2壯藥配合熱療向彩瓊等[42]指出外治“熱著易效”,吳師機(jī)認(rèn)為,外治用藥須“氣味俱厚者方能得力”,藥物組方去平淡無(wú)力味,易他方厚味之品。熱療與吳師機(jī)外治用中藥相論,同為性溫?zé)?峻烈,有異曲同工之妙。雖皮膚隔而毛竅通,不見(jiàn)臟腑恰直達(dá)臟腑也。

豐小敏等[43]在研究中指出雷公藤內(nèi)酯醇聯(lián)合熱療可顯著抑制肝癌的生長(zhǎng),其機(jī)制為在肝癌微環(huán)境中,肝癌細(xì)胞的自噬被抑制,從而導(dǎo)致了肝癌細(xì)胞的代謝異常,從而導(dǎo)致了肝癌細(xì)胞的死亡,進(jìn)一步促進(jìn)凋亡。熱療法可以使腫瘤細(xì)胞的滲透性增加,從而使細(xì)胞中的化療藥物濃度增加,增強(qiáng)其毒性,與此同時(shí),還可以提高化療藥物的細(xì)胞毒性,對(duì)DNA和蛋白質(zhì)合成造成干擾,破壞細(xì)胞膜的功能,進(jìn)而提高其滲透性,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[44]。

5 總結(jié)

當(dāng)前壯醫(yī)藥對(duì)肝癌的治療無(wú)論從理論的系統(tǒng)性總結(jié),還是臨床診療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié),以及對(duì)其具體應(yīng)用,都是值得探討的,還有很多問(wèn)題需要解決。①目前尚無(wú)系統(tǒng)性的壯醫(yī)藥治療癌癥的相關(guān)文獻(xiàn)資料及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),缺少系統(tǒng)性的理論研究。②目前壯藥抗癌的選題設(shè)計(jì)不完善,樣本數(shù)量偏小、代表性不足,研究結(jié)果未得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)同。③壯藥的活性物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。近年來(lái),中藥抗癌活性組分及新藥開(kāi)發(fā)方興未艾。引用先進(jìn)技術(shù),在豐富的壯藥資源中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性物質(zhì),是研發(fā)抗腫瘤新藥的最好方法[45]。

綜上所述,未來(lái)需要更深入挖掘壯醫(yī)藥治療肝癌的手段,積極引入現(xiàn)代科技,繼承、發(fā)揚(yáng)、創(chuàng)新壯醫(yī)藥,既能推動(dòng)壯醫(yī)藥理論與實(shí)踐的發(fā)展,又能引發(fā)更多的科學(xué)與醫(yī)藥創(chuàng)新,讓壯醫(yī)藥更好地服務(wù)于人類。