老年胰腺癌早期診斷及微創(chuàng)外科治療的研究進(jìn)展

徐婷 程華 綜述 張維 審校

胰腺癌惡性程度高,預(yù)后較差,是診治難度較高的一種癌癥。近些年,胰腺癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì),預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌死亡率會(huì)升高至癌癥死亡順位的第二位[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,胰腺癌在多個(gè)國(guó)家的發(fā)病率和死亡率都有逐漸上升趨勢(shì),尤其確診患者5年生存率偏低[2-3]。胰腺癌的發(fā)病率具有一定的年齡相關(guān)性,年齡越高胰腺癌發(fā)病比例越高。近些年,我國(guó)甚至全球的老齡化趨勢(shì)增加,未來(lái)胰腺癌的發(fā)病率也會(huì)隨之升高。外科手術(shù)是胰腺癌早期治療的重要手段,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,微創(chuàng)外科手術(shù)成為胰腺癌外科治療的可行選擇,有力提升了手術(shù)安全性。胰腺癌患者行外科手術(shù)治療的前提是獲得早期準(zhǔn)確診斷,然而由于早期癥狀不典型,確診時(shí)患者多已進(jìn)入中晚期,喪失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。由此可知提高胰腺癌早期診斷的準(zhǔn)確率非常重要。本文就老年胰腺癌的早期診斷方法及微創(chuàng)外科治療方法進(jìn)行論述。

1 老年胰腺癌早期診斷

1.1 影像學(xué)診斷

針對(duì)老年胰腺癌診斷的影像學(xué)檢查方法包括CT、MRI、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、內(nèi)鏡超聲、PET-CT及PET-MRI等。日本一個(gè)研究組對(duì)200例老年胰腺癌患者的影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示,B超診斷的準(zhǔn)確度為67.5%,MRI、CT和內(nèi)鏡超聲診斷準(zhǔn)確度分別為86.5%、98.0%和80.5%[4]。有學(xué)者基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出針對(duì)不能直接確診為胰腺癌的老年病例或無(wú)癥狀表現(xiàn)的病例,需要實(shí)施內(nèi)鏡超聲、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)等檢查以確保獲得明確診斷結(jié)果[5]。國(guó)內(nèi)學(xué)者分析老年胰腺占位影像診斷結(jié)果,內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)診斷敏感度77.8%,特異度100.0%[6]。但是因?yàn)閮?nèi)鏡超聲操作存在一定難度,加上檢查操作者的技術(shù)水平會(huì)影響診斷效能,所以一般不將內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)方法作為診斷首選,而更多作為老年胰腺癌疑似患者的檢查手段。不少學(xué)者證實(shí),內(nèi)鏡下鼻胰管引流抽吸胰液后實(shí)施細(xì)胞學(xué)檢查也對(duì)老年胰腺癌的早期診斷有突出價(jià)值,但具體價(jià)值尚待更多研究論證[7-8]。基于上述分析患者,研究認(rèn)為[9]早期診斷老年胰腺癌需重視內(nèi)鏡超聲或核磁共振膽道胰管造影的應(yīng)用,以確認(rèn)主胰管狹窄或擴(kuò)張,另外認(rèn)為管徑異常臨近低回聲區(qū)及小囊性病變,且CT提示高度脂肪變對(duì)老年胰腺癌早期診斷也有一定價(jià)值。研究認(rèn)為[10]老年胰腺小病變行內(nèi)鏡超聲檢查后還需接受內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)檢查,考慮到小病變接受內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)檢查可能出現(xiàn)假陰性,因此在確認(rèn)胰腺存在病變但內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)檢查陰性時(shí),應(yīng)該接受對(duì)比增強(qiáng)內(nèi)鏡超聲檢查以進(jìn)行確診;若增強(qiáng)內(nèi)鏡超聲檢查病變呈低回聲,則重復(fù)進(jìn)行1次內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)檢查;若管徑改變及分支胰管擴(kuò)張,主胰管擴(kuò)張或局部狹窄,但內(nèi)鏡超聲未檢出病變,則建議選擇內(nèi)鏡下鼻胰管引流收集胰液細(xì)胞實(shí)施胰腺原位癌診斷。相關(guān)指南提出,對(duì)于胰腺癌高危病例,在行胰腺CT檢查后,可考慮行PET-CT掃描以發(fā)現(xiàn)胰腺外的轉(zhuǎn)移灶,但也提到 PET-CT不能代替高質(zhì)量的增強(qiáng)CT;而對(duì)于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,PET-CT仍不失為一種有效的補(bǔ)充診斷方案[11]。研究認(rèn)為,PET-MRI作為影像學(xué)新技術(shù)或可用于判斷胰腺良惡性占位病變[12]。另外,研究證實(shí)PET-MRI診斷老年胰腺癌的準(zhǔn)確率高于PET-CT[13],與Liu等[14]的研究結(jié)論相符。

1.2 實(shí)驗(yàn)室診斷

1.2.1 胰腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物檢測(cè) 近年來(lái),隨著科技的不斷進(jìn)步,人們對(duì)于癌癥的認(rèn)識(shí)逐漸深入。而在所有癌癥中,胰腺癌是其中最為危險(xiǎn)的一種,由于早期癥狀難以發(fā)現(xiàn),一旦發(fā)現(xiàn)可能就是中晚期。因此,胰腺癌早期診斷至關(guān)重要,而胰腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物檢測(cè)無(wú)疑是其中的一個(gè)重要方法。血清標(biāo)志物指采用生物化學(xué)或者免疫學(xué)方法,在人體血液中檢測(cè)出來(lái)、與某一種疾病存在關(guān)聯(lián)的特定生化物質(zhì)。在胰腺癌的研究中,血清標(biāo)志物就是指在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)與胰腺癌相關(guān)的生化物質(zhì)。

目前,胰腺癌相關(guān)的血清標(biāo)志物檢測(cè)主要有AFP、CEA、CA19-9、CA242等[15]。此類標(biāo)志物可通過(guò)檢測(cè)血液中的AFP、CEA、CA19-9、CA242等生化物質(zhì)來(lái)判斷患者是否患有胰腺癌。有學(xué)者利用液相色譜質(zhì)譜法篩選胰腺癌外泌體中的溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺,發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺與總生存期關(guān)聯(lián)度最高[16]。郭懷斌等[17]研究磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體、分化抗原82外泌體和CA19-9檢測(cè)對(duì)老年胰腺癌的診斷價(jià)值,磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷價(jià)值優(yōu)于CA19-9,并且磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌體與CA19-9聯(lián)合檢測(cè)特異度更高。其中,CA19-9是目前最為常用的標(biāo)志物,其敏感性和特異性都比較高,可以有效地篩查胰腺癌患者。血清標(biāo)志物檢測(cè)可以對(duì)早期診斷胰腺癌發(fā)揮一定作用,但在臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中,血清標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果受一些因素的影響,例如乙型肝炎、膽道感染和膽囊疾病等都會(huì)造成CA19-9的升高,因此在實(shí)際應(yīng)用中,需要結(jié)合其他檢查手段來(lái)確認(rèn)診斷結(jié)果。

綜上,胰腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物檢測(cè)可作為一種有效的診斷手段。

1.2.2 胰腺癌相關(guān)基因突變的檢測(cè) 胰腺癌是一種高度致命性的腫瘤,相關(guān)基因突變的檢測(cè)成為了胰腺癌早期診斷的重要手段之一。胰腺癌的發(fā)生發(fā)展與基因突變密切相關(guān)。研究表明,胰腺癌患者的癌細(xì)胞往往存在著多個(gè)關(guān)鍵基因的突變,這些突變使得癌細(xì)胞能夠快速增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展。在這些關(guān)鍵基因中,KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等基因的突變尤為常見,被認(rèn)為是胰腺癌發(fā)生的關(guān)鍵因素之一[20]。目前,胰腺癌相關(guān)基因突變的檢測(cè)技術(shù)包括PCR技術(shù)、Sanger測(cè)序技術(shù)、Next-Generation Sequencing(NGS)技術(shù)等。這些技術(shù)能夠在一個(gè)樣本中同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因的突變情況,具有高靈敏度和高準(zhǔn)確性,因此在臨床上被廣泛應(yīng)用。王勇[21]在研究中采用突變富集PCR-RFLP法,對(duì)K-ras基因第12密碼子突變進(jìn)行檢測(cè),顯示血清CAl9-9聯(lián)合外周血K-ras基因突變檢測(cè)診斷胰腺癌的靈敏度為87.27%、特異度95.74%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值96.00%、陰性預(yù)測(cè)值86.53%,證實(shí)了基因突變檢測(cè)對(duì)胰腺癌的良好診斷價(jià)值。梅晗等[22]研究外周血E-selectin、P-selection及K-ras基因在胰腺癌中的突變水平及意義。研究中使用肽核酸鉗制實(shí)時(shí)定量 PCR 法檢測(cè)外周血中 K-ras 基因突變情況,發(fā)現(xiàn)胰腺癌組外周血E-selectin水平高于對(duì)照組,P-selection水平低于對(duì)照組(P<0.01);外周血K-ras基因突變率為 48.3%;胰腺癌患者外周血K-ras基因突變與性別相關(guān)(P<0.01),這一研究結(jié)論證實(shí)外周血 E-selectin 和 P-selection 異常表達(dá)以及外周血 K-ras 基因檢測(cè)結(jié)果與胰腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

綜上,胰腺癌相關(guān)基因突變的檢測(cè)對(duì)于其早期診斷和治療至關(guān)重要,可能會(huì)成為一種有效的檢測(cè)手段。

2 老年胰腺癌的微創(chuàng)外科治療

2.1 胰頭癌的治療

胰十二指腸切除術(shù)是胰頭癌外科治療的首選方法,常規(guī)開腹胰十二指腸切除術(shù)操作復(fù)雜程度高,腫瘤有效切除率低,術(shù)后胰瘺發(fā)生率高,術(shù)后復(fù)發(fā)率高,術(shù)后5年存活率低,影響了開腹胰十二指腸切除術(shù)的推廣應(yīng)用[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),對(duì)于75歲以上的胰腺癌患者,選擇腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)治療可有效減低患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡率[25]。有研究證實(shí)腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)在高齡胰腺癌患者治療中具有一定的可行性[26]。李紅霞等[27]對(duì)老年胰腺癌患者實(shí)施腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù),術(shù)后分析顯示合并高血壓、胰空腸黏膜-黏膜吻合術(shù)、術(shù)后第1天引流液淀粉酶水平≥600 U/L以及胰腺質(zhì)地軟可能是老年胰腺癌腹腔鏡術(shù)后胰瘺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示臨床應(yīng)做好危險(xiǎn)因素控制,以控制術(shù)后胰瘺發(fā)生,改善患者預(yù)后。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,更多的現(xiàn)代科技應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。除腹腔鏡手術(shù),當(dāng)前機(jī)器人輔助手術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床,且證實(shí)具有滿意療效。相較于腹腔鏡術(shù)式,機(jī)器人術(shù)式可獲得眼手協(xié)同的手術(shù)視野,精準(zhǔn)度更高,在多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[28-29]。黨樹偉等[30]應(yīng)用機(jī)器人實(shí)施5例胰十二指腸切除術(shù),證實(shí)了該術(shù)式的安全性及可行性。一項(xiàng)回顧性分析顯示,相較于腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù),實(shí)施機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)僅可降低中轉(zhuǎn)開腹率,但兩種術(shù)式的淋巴結(jié)清掃、邊緣陽(yáng)性率和30天病死率結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。代鑫等[32]進(jìn)行Meta分析顯示,兩個(gè)術(shù)式均安全且可行,但達(dá)芬奇機(jī)器人較傳統(tǒng)腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)能控制術(shù)中及術(shù)后出血,降低中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險(xiǎn),加速患者出院,且不會(huì)明顯影響手術(shù)安全性。由此可知,腹腔鏡手術(shù)與機(jī)器人手術(shù)治療胰頭癌均有較高應(yīng)用價(jià)值,相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯,成為胰頭癌微創(chuàng)外科治療的主要選擇。

2.2 胰體尾癌的治療

胰體尾癌是指發(fā)生于胰腺中的一種惡性腫瘤,通常在胰腺的體部和尾部形成。目前,胰體尾癌的唯一根治方法是手術(shù)切除,但由于胰體尾癌常常沒(méi)有明顯癥狀,且通常在患者出現(xiàn)疼痛之前就已經(jīng)擴(kuò)散到其他部位,使得許多患者已經(jīng)失去了接受手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。老年患者由于生理機(jī)能下降,手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。研究顯示,腹腔鏡胰體尾切除術(shù)在手術(shù)時(shí)間方面較開腹胰體尾切除術(shù)更長(zhǎng),但術(shù)中出血量和術(shù)后住院時(shí)間方面明顯更優(yōu),兩種術(shù)式在并發(fā)癥發(fā)生率、胰瘺發(fā)生率和圍術(shù)期病死率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[33]。也有研究認(rèn)為,腹腔鏡胰體尾切除術(shù)術(shù)后住院時(shí)間短于開腹胰體尾切除術(shù),兩種術(shù)式術(shù)后老年患者的90天病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[34]。因此在手術(shù)前應(yīng)根據(jù)患者的整體狀況進(jìn)行綜合評(píng)估。

對(duì)于老年患者,腹腔鏡根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)與開腹根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)在術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間和胰瘺發(fā)生率等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[35]。Kantor等[36]研究顯示,腹腔鏡胰體尾切除術(shù)與開腹胰體尾切除術(shù)在R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)量方面差異不明顯。

總之,對(duì)于老年患者的胰體尾癌,需要根據(jù)患者的整體狀況綜合評(píng)估,進(jìn)而選擇多種治療方案,治療過(guò)程中要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療,以有效地延長(zhǎng)生存期。

3 小結(jié)與展望

影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷方法是當(dāng)前老年胰腺癌早期診斷的重要方法。對(duì)于老年胰腺癌的早期診斷,傳統(tǒng)診斷模式已不合適,當(dāng)前針對(duì)老年胰腺癌的診斷需要綜合患者病史、疾病危險(xiǎn)因素、影像學(xué)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等,必要時(shí)需開展多學(xué)科聯(lián)合診療。另外關(guān)于老年胰腺癌的微創(chuàng)外科治療,當(dāng)前腹腔鏡術(shù)式、機(jī)器人術(shù)式均得到廣泛應(yīng)用,應(yīng)用價(jià)值得到證實(shí)的同時(shí)也顯示出一定不足。鑒于胰腺癌生物學(xué)行為的復(fù)雜性,在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者的具體病情,結(jié)合所在單位的設(shè)備、條件與手術(shù)團(tuán)隊(duì)的相關(guān)經(jīng)驗(yàn),個(gè)體化選擇腹腔鏡、機(jī)器人輔助或開腹手術(shù)方案。