周慧，海廣范，張濤，鄧智建

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

國際癌癥研究中心2020年發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告》統(tǒng)計(jì)顯示，全世界179個(gè)國家中癌癥是導(dǎo)致過早死亡的重要因素，發(fā)病率逐年上升［1］。分子靶向治療作為腫瘤治療的重要方法，是以病變組織、細(xì)胞中的特殊分子作為靶點(diǎn)，特異性抑制癌細(xì)胞生長增殖。磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B/ 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路可被多種生長因子激活，其異常激活認(rèn)為是癌癥發(fā)生的重要特征［2］。Caris 生命科學(xué)公司的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT 通路高頻上調(diào)［3］。另一項(xiàng)泛癌研究對癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫的32 種11 219 個(gè)腫瘤樣本分析發(fā)現(xiàn)，PI3K/ AKT 通路異常上調(diào)［4］。PI3K/AKT/mTOR通路的上調(diào)對抑制凋亡基因表達(dá)、誘導(dǎo)保護(hù)性自噬、加速新生血管形成等具有重要作用，目前此通路在癌癥靶向治療中的作用已受到密切關(guān)注。在此，歸納PI3K/AKT/mTOR通路在多類型癌癥進(jìn)展中的作用，比較該通路靶向抑制劑的治療作用，以為PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑的開發(fā)臨床應(yīng)用提供參考。

1 對癌癥進(jìn)展的影響

1.1 抑制癌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)腫瘤形成

PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路可調(diào)控一系列凋亡相關(guān)因子，包括Bcl-2 基因家族、X-連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、鼠雙微基因2（MDM-2）、Forkhead box O3 轉(zhuǎn)錄因子（FOXO3a）等。AKT 磷酸化促凋亡蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)啟動(dòng)子（BAD），使其失去結(jié)合Bcl-xL形成異源二聚體的能力，導(dǎo)致Bcl-xL 蛋白從二聚體中釋放，發(fā)揮抗凋亡作用［5］。AKT 還可磷酸化MDM-2 的Ser166 和Ser186 位點(diǎn)，使MDM-2 結(jié)合并阻斷腫瘤蛋白p53 基因（TP53）N 端反式激活結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致p53 蛋白泛素化后降解［5］。p53 可促進(jìn)凋亡蛋白Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（BAX）表達(dá)，當(dāng)p53缺失時(shí)促生存蛋白Bcl-2與BAX間的平衡被破壞，引起細(xì)胞抵抗凋亡。XIAP是一種細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白，具有3個(gè)桿狀病毒細(xì)胞凋亡抑制蛋白（IAP）重復(fù)序列（BIR）結(jié)構(gòu)域，可被AKT 磷酸化激活，激活的XIAP的BIR結(jié)構(gòu)域可直接結(jié)合Caspase家族，抑制促凋亡蛋白caspase 3，caspase 8，caspase 9發(fā)揮作用［6］。

ZHOU 等［7］的研究證實(shí)，丹參酮Ⅰ對卵巢癌的抑制作用是通過下調(diào)PI3K，AKT，mTOR 蛋白磷酸化，抑制PI3K/ AKT/ mTOR 通路激活而產(chǎn)生的，該信號(hào)通路的下調(diào)進(jìn)一步促進(jìn)了caspase 3，cleaved caspase 3 的表達(dá)上升，Bcl-2/BAX 比例下降；在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，藥物處理組小鼠腫瘤體積、質(zhì)量顯著小于對照組，且腫瘤組織蛋白檢測結(jié)果驗(yàn)證了丹參酮Ⅰ的抗腫瘤作用與PI3K/AKT/ mTOR 通路下調(diào)的密切關(guān)系。另一項(xiàng)敲低Inc RNA CASC9 的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞AKT/ mTOR 通路激活后，Bcl-2/BAX 比例顯著下降，腫瘤細(xì)胞增殖能力降低、凋亡增多；在小鼠體內(nèi)移植瘤實(shí)驗(yàn)中，小鼠腫瘤體積、質(zhì)量均顯著小于對照組［8］。關(guān)于肝癌［9］、胃癌［10］、甲狀腺癌［11］的研究證明，下調(diào)PI3K/AKT/mTOR通路激活對癌細(xì)胞增殖、生長具有抑制作用。

1.2 對癌細(xì)胞遷移、侵襲的影響

PI3K/ AKT/ mTOR 信號(hào)通路激活可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移。激活后的AKT 誘導(dǎo)mTORC1 及其下游靶點(diǎn)如4E-BP1和p70S6K發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）標(biāo)記物波形蛋白和神經(jīng)細(xì)胞鈣黏蛋白（N-cadherin）的上調(diào)及上皮標(biāo)記物上皮細(xì)胞鈣黏蛋白（E-cadherin）、緊密連接蛋白1（ZO-1）、連接蛋白（claudin）的減少［12］，可使細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力上升。在胃癌組織中，N6-腺苷酸甲基化（m6A）的mRNA 水平低于臨近正常組織樣本。LIU 等［13］發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白14抗體（METTL14）可抑制PI3K/ AKT/ mTOR 通路激活，對基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、E-cadherin、N-cadherin等蛋白的表達(dá)具有下調(diào)作用，故認(rèn)為METTL14 對胃癌細(xì)胞侵襲的抑制作用可能與抑制PI3K/AKT/mTOR 的激活有關(guān)。

活化的mTORC1 通過激活p70 核糖體蛋白S6 激酶（p70S6K）調(diào)節(jié)Rac1 和Cdc42，控制癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過程中的肌動(dòng)蛋白重組，影響癌細(xì)胞的遷移。p70S6K激活后還可直接與交聯(lián)的F-肌動(dòng)蛋白（F-actin）相互作用，抑制絲切蛋白（cofilin）家族肌動(dòng)蛋白解聚。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在細(xì)胞侵襲中可降解細(xì)胞外基質(zhì)，p70S6K 可促進(jìn)MMP 的激活與表達(dá)［14］，使細(xì)胞更易發(fā)生侵襲。木犀草素抑制三陰乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究結(jié)果顯示，經(jīng)木犀草素處理的人乳腺癌細(xì)胞（BT-20 細(xì)胞）的AKT和mTOR 蛋白磷酸化水平顯著降低，導(dǎo)致基質(zhì)金屬酶2（MPP-2）和MPP-9 mRNA、蛋白水平下調(diào)；體外細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)中，木犀草素對過表達(dá)豆蔻酰化AKT（myr-AKT）的BT-20 細(xì)胞幾乎無作用［15］，表明通過抑制AKT/ mTOR 磷酸化激活，下調(diào)MPP 家族表達(dá)，對癌細(xì)胞侵襲具有抑制作用。

1.3 對癌細(xì)胞化療耐藥的影響

自噬是癌細(xì)胞產(chǎn)生化療耐藥的重要因素。細(xì)胞通過自噬避免在不利生長環(huán)境中受損。自噬作為一種程序性死亡過程，過度自噬通過降解細(xì)胞內(nèi)異常蛋白、受損細(xì)胞器，引起細(xì)胞死亡［16］。mTOR 作為PI3K/ AKT/mTOR 通路的重要成分，抑制該通路激活，影響下游mTOR 誘導(dǎo)的自噬，對降低癌癥化療耐藥具有重要作用。YANG 等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素對肝癌細(xì)胞具有凋亡誘導(dǎo)作用，芹菜素僅能減小雄性移植瘤模型小鼠腫瘤體積，移植瘤質(zhì)量較對照組無顯著變化。3-甲基腺嘌呤（3-MA）作為一種Ⅲ類PI3K 抑制劑［18］，與芹菜素聯(lián)用后可抑制PI3K/AKT/mTOR 通路激活，導(dǎo)致自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B-Ⅱ（LC3B-Ⅱ）蛋白表達(dá)水平顯著降低，移植瘤體積、質(zhì)量較芹菜素治療組下降［17］，表明PI3K/AKT/mTOR 通路抑制對提高抑癌藥物療效，增加腫瘤敏感性具有顯著作用。

除了通過抑制PI3K對整個(gè)通路磷酸化激活進(jìn)行下調(diào)，直接抑制mTOR 或雙靶向抑制PI3K/mTOR 對治療癌癥自噬性耐藥具有積極作用。DENG 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在耐藥上皮性卵巢癌（EOC）細(xì)胞中，與單用順鉑處理組相比，PI3K/ mTOR 抑制劑BEZ235 與順鉑聯(lián)用處理腫瘤細(xì)胞可顯著抑制克隆團(tuán)形成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）發(fā)生，下調(diào)化療耐藥標(biāo)志物癌癥干細(xì)胞（CSC）表達(dá)，使耐藥細(xì)胞EOC 重新敏感。另一項(xiàng)BEZ235 治療阿霉素耐藥的K562 細(xì)胞研究［20］證實(shí)，抑制PI3K/AKT/mTOR 通路激活有利于使耐藥細(xì)胞重新敏感，增強(qiáng)化療效果。

由圖1 可知，PI3K/ AKT/ mTOR 通路通過磷酸化作用逐級激活，可調(diào)節(jié)影響細(xì)胞生長、增殖、遷移、侵襲及凋亡的多種因子，以及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，PI3K/AKT/mTOR 通路復(fù)雜多樣的生理功能為該通路抑制劑的開發(fā)應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖1 PI3K/AKT/mTOR 通路在細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)與作用Fig.1 Signal transduction and roles of PI3K/AKT/mTOR pathway in cells

2 靶向抑制劑及其作用

2.1 PI3K 靶向抑制劑

2.1.1 廣譜PI3K 抑制劑

新型廣譜PI3K 抑制劑具有耐受性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，與其他治療方法或臨床抑癌藥物配合治療效果良好。目前，常見廣譜PI3K 抑制劑包括LY294002，BKM120（buparlisib），copanlisib，PX-866，GDC-0941（pictilisib），PX-866，XL-147，GNE-317等。

LY294002 作為第1 個(gè)廣譜PI3K 抑制劑，對多種腫瘤細(xì)胞的PI3K 相關(guān)通路具有廣泛抑制作用，臨床研究中常與阿霉素、長春新堿、5-氟尿嘧啶、依托泊苷等抑癌藥物聯(lián)用，可提高藥物療效、減緩耐藥性產(chǎn)生［21］，但未見單藥抗腫瘤作用評價(jià)的報(bào)道。

BKM120 可廣泛抑制PI3K 的p110 α，β，δ，γ 亞型，但對p110 α 亞型的抑制效果更好，能以ATP 競爭方式抑制次級信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）激活。ZHAO 等［22］評估353 個(gè)腫瘤細(xì)胞系對BKM120 的作用發(fā)現(xiàn)，BKM120 對PI3KCA 突變的腫瘤細(xì)胞系具有優(yōu)先抑制作用，而PI3KCA 突變與乳腺癌進(jìn)展又密切相關(guān)。在BKM120 治療PI3K 通路激活的晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，BKM120 治療組患者無進(jìn)展生存期中位數(shù)為6.8 個(gè)月，顯著長于安慰劑組的4.0 個(gè)月［23］，表明其可延長患者的生存期。

Copanlisib 是一種泛Ⅰ型PI3K 抑制劑，主要作用于PI3Kα 和δ 亞型，均對促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞存活和遷移至骨髓方面具有重要作用［24］。2017年，copanlisib 由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療難治性或復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤［24］；在霍奇金病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與利妥昔單抗聯(lián)用顯著延長患者的無進(jìn)展生存期［25］。

泛PI3K抑制劑對各種實(shí)體瘤均展現(xiàn)出一定抑制作用，但非選擇性阻斷PI3K 亞型導(dǎo)致大量不良反應(yīng)。BKM120 對乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中，12%的患者臨床獲益，但高血糖、厭食癥等三級及以下不良反應(yīng)發(fā)生率超30%［26］；日本一項(xiàng)廣譜抑制劑GDC-0941（pictilisib）治療晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，給藥340 mg/d后出現(xiàn)3 級黃斑丘疹［27］；一項(xiàng)GDC-0941（pictilisib）聯(lián)合常見抗癌藥物治療晚期乳腺癌的Ⅰb 期試驗(yàn)中，患者出現(xiàn)不同程度中性粒細(xì)胞減少（44.9%）、皮疹（50.7%）、腹瀉（78.3%）等［28］。部分泛PI3K 抑制劑在臨床階段未達(dá)到臨床前研究中展現(xiàn)出的抗腫瘤作用，導(dǎo)致可用于臨床的泛PI3K抑制劑十分有限。

2.1.2 選擇性PI3K 抑制劑

在腫瘤發(fā)生過程中，部分PI3K亞型常發(fā)生突變，進(jìn)行靶向抑制可減少不良反應(yīng)，提高藥物療效。其中，PI3Kα亞型選擇性抑制劑對PI3KCA突變的惡性腫瘤具有更好的抑制作用［29］。VASAN 等［30］研究報(bào)道了順式PI3KCA 雙突變與乳腺癌發(fā)病的密切關(guān)系，15%的患者的病變組織中存在PI3K 異常激活，且可被PI3K 抑制劑有效控制，對PI3Kα 抑制劑更加敏感。PI3Kα 亞型抑制劑BKM120［31］和GDC-09411［32］及選擇性PI3Kα 抑制劑alpelisib等對乳腺癌具有一定的治療作用。

BYL719（alpelisib）是選擇性PI3Kα 抑制劑。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，alpelisib 以時(shí)間、劑量依賴方式抑制PI3K 信號(hào)通路激活，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤作用，具有良好的耐受性。磷脂酰肌醇3激酶催化亞基a基因（PI3KCA）認(rèn)為是alpelisib 敏感的重要生物標(biāo)志物［33］。在治療乳腺癌方面，alpelisib 對絕經(jīng)后HR 陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性且攜帶PI3K突變的晚期患者治療作用良好。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，相比于安慰劑，BYL719（alpelisib）聯(lián)合氟維司群可有效延長患者無進(jìn)展生存期［34］。2019 年5月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)BYL719（alpelisib）聯(lián)合氟維司群用于治療男性或絕經(jīng)后女性HR 陽性/HER2 陰性且攜帶PI3K突變的晚期乳腺癌［35］。

亞型特異性PI3K抑制劑的毒性往往取決于其抑制的具體亞型，PI3Kα選擇性抑制劑通常會(huì)引起高血糖或皮疹，除了BYL719（alpelisib）外，TAK-117（serabelisib）作為口服選擇性PI3Kα抑制劑同樣具有上述不良反應(yīng)。serabelisib（TAK-117）的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，其在晚期實(shí)體瘤中具有單藥抗腫瘤活性，但藥物相關(guān)Ⅲ級不良反應(yīng)發(fā)生率為27%，主要不良反應(yīng)有高血糖（8%）、3 級丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/ 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）升高（15%）等，其藥物安全性不足，限制了臨床的進(jìn)一步臨床使用［36］。

Idelalisib是一種口服ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性抑制劑，對PI3Kδ選擇性高于其他PI3K亞型30倍以上［37］。2014年7月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)idelalisib 用于復(fù)發(fā)性、難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Idelalisib與美羅華聯(lián)用可有效提高患者的客觀緩解率、總生存期［38］，表現(xiàn)出良好的治療作用，常見輕度或中度不良反應(yīng)。PI3Kδ 抑制劑常伴有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等［39］，對PI3Kδ亞型具有較高選擇性的抑制劑idelalisib，duvelisib，umbralisib，copanlisib，acalisib，parcaclisib，ME-401。治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）時(shí)，采用間斷給藥或減量可降低不良反應(yīng)發(fā)生率［31］。

多種PI3K抑制劑已進(jìn)入不同的臨床發(fā)展階段，已獲FDA批準(zhǔn)用于臨床的PI3K抑制劑仍十分短缺。目前，僅有用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的PI3K 抑制劑idelalisib 和copanlisib，以及用于乳腺癌的選擇性抑制劑alpelisib。

2.2 AKT 靶向抑制劑

2.2.1 概述

AKT 可分為AKT1，AKT2，AKT3 3 種亞型。目前，在胃癌、卵巢癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了3 種亞型的異常擴(kuò)增，在部分惡性腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌及黑色素瘤中還存在AKT 亞型的過表達(dá)現(xiàn)象［40］，靶向抑制AKT已成為癌癥治療的思路之一。

2.2.2 ATP 競爭性AKT 抑制劑

ATP 競爭性抑制劑可直接靶向具有催化活性的激酶結(jié)構(gòu)域，從而抑制AKT［41］。Ipatasertib（GDC-0068）是一種ATP 競爭性、選擇性泛AKT 抑制劑，口服對AKT的3 種亞型均有良好的抑制作用，對蛋白激酶A（PKA）家族的其他成員抑制作用較差，具有較好的選擇性。在腫瘤細(xì)胞及腫瘤異種移植模型中，經(jīng)ipatasertib 處理的腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展被阻滯，細(xì)胞的生存能力降低，在AKT活化水平增高、類脂磷酸酶（PTEN）缺失及PI3KCA突變的情況下均有良好的腫瘤細(xì)胞抑制作用［42］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，ipatasertib 耐受性、吸收性良好［43］；單藥抗腫瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，ipatasertib 對30%實(shí)體腫瘤患者表現(xiàn)出抗腫瘤活性，包括結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌等，8.5%的患者無進(jìn)展生存期超過6個(gè)月，不良反應(yīng)多為1～2 級胃腸道反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)高血糖（10%）、皮疹（6%）等［39］。Ipatasertib 與阿比特龍+潑尼松龍［44］或阿比特龍［45］聯(lián)用治療前列腺癌的一項(xiàng)Ⅲ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，可有效延長PTEN 缺失的前列腺癌患者的無進(jìn)展生存期，表現(xiàn)出良好的治療作用。

GSK2141795 或GSK795，又稱uprosertib，是一種口服ATP 競爭性AKT 抑制劑。GSK2141795 在多種腫瘤細(xì)胞系中可抑制AKT 下游底物磷酸化，產(chǎn)生有效的抗腫瘤活性，但AKT自身磷酸化水平在體內(nèi)外均升高［46］。相比于未激活的AKT，ATP 競爭性抑制劑與激活的AKT親和性更高。通過將AKT 鎖定在磷酸化但無功能狀態(tài)，阻斷AKT 激活下游信號(hào)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的目的。AGHAJANIAN 等［47］研究發(fā)現(xiàn)，在GSK2141795 抗腫瘤作用Ⅱ期臨床研究中，GSK2141795 對PTEN 缺失、PI3KCA突變實(shí)體瘤患者療效更好。

GSK-690693 作為第1 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的APT 競爭性抑制劑，由于口服生物利用度低，且不良反應(yīng)嚴(yán)重，阻礙了Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究。LY-2780301 是一種p70S6K 與AKT 的雙重抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，包括便秘（19%）、疲乏（13%）、惡心（9%）、腹瀉（9%）［48］，但與紫杉醇聯(lián)用治療激素耐藥HER2陰性或三陰性晚期乳腺癌對PI3K/AKT激活患者的客觀緩解率達(dá)63.9%，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用［49］。

對比ipatasertib，LY-2780301，GSK2141795 臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅抑制AKT 下游底物磷酸化的抗腫瘤作用弱于直接靶向AKT，故ipatasertib 的發(fā)展前景相對優(yōu)于GSK2141795和LY-2780301。

2.2.3 AKT 變構(gòu)抑制劑

變構(gòu)激酶抑制劑是目前研究AKT 抑制劑的方向之一，其結(jié)合和作用區(qū)域都在ATP 結(jié)合位點(diǎn)外。AKT 的3 種異構(gòu)體都包含PH 結(jié)合域，其中的色氨酸殘基（Trp80）吸引變構(gòu)抑制劑與其結(jié)合并產(chǎn)生相互作用［50］，在膜水平阻斷AKT 與磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）的結(jié)合，抑制AKT的活化。

MK-2206是一種口服變構(gòu)型AKT 抑制劑，可靶向抑制AKT的3種亞型。AKT磷酸化水平在順鉑耐藥細(xì)胞系（AGS，MGS-803，MKN-45）中較高，與單用順鉑治療相比，順鉑聯(lián)用MK-2206可使凋亡標(biāo)志物二磷酸核糖聚合酶（PARP）表達(dá)增加，對癌細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用［51］。MK-2206治療淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，56例患者完全緩解2例，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤25 例患者有效率為20%，Ⅲ級不良反應(yīng)（15%）［52］。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對比MK-2206 與依維莫司對難治性腎癌的作用，按2∶1 將43 例患者隨機(jī)分為MK-2206 組、依維莫司組，結(jié)果顯示，MK-2206 無進(jìn)展生存期弱于依維莫司，但MK-2206治療組患者治療效果明顯優(yōu)于依維莫司組，MK-2206 誘導(dǎo)皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于依維莫司組［53］。

2.3 mTOR 靶向抑制劑

2.3.1 雷帕霉素及其衍生物

抗生素變構(gòu)mTOR 抑制劑主要包括雷帕霉素及其衍生物（rapalogs），可靶向抑制mTOR 和FKBP12，作用基本一致。Rapalogs與FKBP12結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物結(jié)合mTOR 的FRB 結(jié)構(gòu)域，改變mTOR 的構(gòu)象，抑制mTORC1激酶的活性［54］。

雷帕霉素最初被認(rèn)為是一種具有抗真菌、免疫抑制、抗癌細(xì)胞增殖的藥物。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素通過與FKBP12 蛋白結(jié)合抑制mTORC1 發(fā)揮藥理作用，但雷帕霉素溶解性、藥代動(dòng)力學(xué)差，不適合用于人類癌癥的治療［25］。目前，雷帕霉素類似物有依維莫司、temsirolimus、ridaforolimus。依維莫司經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于ER陽性/HER 陰性乳腺癌治療口服雷帕霉素類似物。在治療晚期非功能性肺或胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ⅲ期臨床研究中，依維莫司可使疾病進(jìn)展或死亡的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)降低52%［55］。在依維莫司聯(lián)合來曲唑與來曲唑單藥治療絕經(jīng)前HR 陽性/ ERBB2 陰性的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，依維莫司聯(lián)合來曲唑組的無進(jìn)展生存期明顯長于單獨(dú)服用來曲唑組，依維莫司有效增加了來曲唑的抗腫瘤作用［56］。

相比于雷帕霉素，temsirolimus（torisel）水溶性與穩(wěn)定性更好［57］。Temsirolimus 通過細(xì)胞色素P4503A4 酶（CYP3A4）轉(zhuǎn)化為雷帕霉素而發(fā)揮作用，可維持?jǐn)?shù)天［31］。因此，使用temsirolimus 治療過程中應(yīng)密切監(jiān)控CYP3A4 指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整藥物用量。Temsirolimus 在治療復(fù)發(fā)性/ 難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）的Ⅱ期臨床研究中，患者總緩解率達(dá)54%，常見不良反應(yīng)為高血糖（29.7%）、血小板減少（21.6%）、感染（19%）等。收集患者腦脊液，75 mg 靜脈滴注組中僅1 例檢測到temsirolimus，其余患者腦脊液中未發(fā)現(xiàn)藥物，說明單用temsirolimus 治療復(fù)發(fā)性/難治性PCNSL 具有抗腫瘤活性，但作用短暫［58］。

Ridaforolimus（AP23573，MK-8669）是一種雷帕霉素的非前藥類似物，對mTOR 具有特異性抑制作用［59］。有研究顯示，ridaforolimus 與達(dá)洛妥珠單抗聯(lián)用對雌激素受體陽性乳腺癌具有一定的抗腫瘤活性［60］。另一項(xiàng)ridaforolimus 與紫杉醇、卡鉑聯(lián)用治療實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，50%的患者部分緩解，33%的患者病情穩(wěn)定，18 例患者實(shí)體瘤評估中腫瘤體積下降25%［61］，對抑制腫瘤生長及延緩病情發(fā)展具有良好作用。

常見的mTOR 抑制劑依維莫司、temsirolimus 已被FDA 批準(zhǔn)分別用于腎細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素衍生物的單藥抗腫瘤作用有限，但與其他抗癌藥物聯(lián)用時(shí)可有效提高療效。

2.3.2 ATP 競爭性mTOR 靶向抑制劑

ATP競爭性mTOR抑制劑及mTOR/PI3K雙抑制劑為小分子的ATP類似物，可直接作用于mTOR或PI3K的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生競爭性抑制作用，不僅能抑制細(xì)胞生長，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。ATP競爭性mTOR抑制劑對mTORC1和mTORC2均可產(chǎn)生抑制作用。

MLN0128（INK128，TAK228）是一種泛mTOR 抑制劑，在體內(nèi)外都有抗腫瘤作用。MLN0128 能抑制CD44高表達(dá)的腫瘤外植體的生長，且能使耐藥的肝細(xì)胞癌對索拉非尼重新敏感［62］。

LY3023414 是一種PI3K，mTOR，DNA-PK 的ATP競爭性抑制劑，Ⅰ期臨床研究中，患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)包括惡心（38%）、疲勞（34%）、嘔吐（32%）等，大多數(shù)為輕度或中度，藥物劑量≥150 mg 時(shí)靶向抑制率≥90%，表明LY3023414對于晚期癌癥患者具有可耐受的安全性及單藥活性［63］。

ATP 競爭性mTOR 抑制劑通過抑制mTOR 而有效降低由單一抑制mTORC1 產(chǎn)生的上游mTORC2 的反饋激活，對減緩耐藥性產(chǎn)生，提高藥物療效具有積極作用。與雷帕霉素類似物相比，部分ATP 競爭性mTOR 抑制劑的單藥抗腫瘤活性相對更好。

2.3.3 其他mTOR 抑制劑及天然活性產(chǎn)物

由于mTOR 是以mTORC1 和mTORC2 形式存在并發(fā)揮作用，因此抑制亞基間相互作用可對mTOR產(chǎn)生抑制作用。P529 可識(shí)別Rictor 和Raptor，并發(fā)揮相互作用，抑制mTORC2 和mTORC1 復(fù)合物形成，JR-AB011 可識(shí)別結(jié)合Rictor，從而發(fā)揮抑制mTORC2的作用。

一些天然產(chǎn)物對mTOR 及其所在通路具有抑制作用，如在姜黃、菖蒲中分離提取的curcumin 具有抗炎、抗增殖、抗侵襲、放射增敏及化學(xué)增敏等作用，能以劑量依賴方式降低mTOR，Rictor，Raptor，是一種mTORC1和mTORC2 的泛mTOR 抑制劑。NELSON 等［64］研究現(xiàn)，curcumin在治療包括結(jié)腸癌、胰腺癌在內(nèi)的多種疾病過程中，測試對象血清中curcumin 的含量雖然較低，但低劑量下具有一定療效，中高劑量療效尚不明確。因curcumin量效關(guān)系不穩(wěn)定、構(gòu)效關(guān)系不明等因素制約其進(jìn)一步開發(fā)利用。mTOR 抑制劑雖有一定的抗腫瘤活性，但單藥治療作用不顯著，常與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用以提高治療作用，mTOR 抑制劑在對抗耐藥方面發(fā)揮了重要作用。

2.4 PI3K/mTOR 雙靶向抑制劑

PI3K與mTOR分別作為PI3K/AKT/mTOR 通路的兩端，靶向PI3K 有利于對提高藥物的抗腫瘤活性，而mTOR 作為多種實(shí)體瘤耐藥的關(guān)鍵蛋白，靶向mTOR 有利于產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，減緩耐藥產(chǎn)生。PI3K/mTOR雙靶向抑制劑表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤效果。

PKI-587（gedatolisib，PF-05212384）是一種泛Ⅰ類PI3K/ mTOR 抑制劑［65］。PKI-587 不僅對慢生長細(xì)胞系BON，QGP-1，KRJI 具有增殖抑制作用，對于低分化水平的快速增長細(xì)胞LCC-18 也具有抑制作用［66］。與依維莫司相比，PKI-587 處理的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞系BON，QGP-1，KRJI，LCC-18 抑制率為61%～94%，高于依維莫司處理組抑制率的47%～52%［66］。在PKI-587 治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的Ⅱ期臨床研究中，3～4 級不良事件的發(fā)生率低于其他PI3K，mTOR 抑制劑［67］。另一項(xiàng)臨床研究［68］發(fā)現(xiàn)，PKI-587的主要不良反應(yīng)為黏膜炎癥（43%）、惡心（41%）、高血糖（26%）、嘔吐（24%），未出現(xiàn)Ⅳ級及以上不良事件?？梢?，PKI-587對腫瘤細(xì)胞具有廣譜高效的抑制作用。

PQR309 作為一種口服生物可利用的PI3K/mTOR雙靶向抑制劑，對Ⅰ型PI3K具有廣泛抑制作用，同時(shí)以ATP 競爭的方式抑制mTOR 的作用，避免由于mTORC1抑制導(dǎo)致的mTORC2 反饋激活，對減少耐藥的產(chǎn)生具有積極意義。在評價(jià)PQR309的安全性、有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［69］中，復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者總緩解率為14%，36%的患者病情穩(wěn)定，但治療過程中70%的患者出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，如高血糖（24%）、中性粒細(xì)胞減少（20%）、血小板減少（22%）。

SAR245409 是一種口服有效的Ⅰ型PI3Ks/ mTOR雙抑制劑，Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAR245409 治療復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者的最大耐受劑量（MTD）為50 mg，每日2 次［70］。Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAR245409 治療164 例難治性非霍奇金淋巴瘤、CLL、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，緩解30例，完全緩解8例。

相較于mTOR 和PI3K 單靶向抑制劑而言，PI3K/mTOR 雙靶向抑制劑有效解決了mTOR 單靶向抑制劑療效不佳的問題，客觀緩解率升高，但不良反應(yīng)也增加了。亞型選擇性不僅會(huì)引發(fā)PI3Kδ 抑制，而且會(huì)發(fā)生多種不良反應(yīng)，故在對PI3K/ mTOR 進(jìn)行雙重抑制時(shí)，亞型選擇性是開發(fā)安全高效靶向抑制劑的有效途徑。

3 展望

PI3K/ AKT/ mTOR 信號(hào)通路是多種腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中的常見通路，為癌癥治療提供了多個(gè)靶點(diǎn)，PI3K/AKT/ mTOR 抑制劑主要在乳腺癌、B 淋巴細(xì)胞惡性腫瘤方面具有廣泛的抑制作用。目前，部分PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑已獲FDA 批準(zhǔn)用于乳腺癌的臨床治療，PI3K，AKT，mTOR，PI3K/ mTOR 雙靶向抑制劑均已進(jìn)入B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤臨床研究階段。

PI3K，AKT，mTOR，PI3K/ mTOR 雙靶向抑制劑在抗腫瘤治療中均存在不同的作用特點(diǎn)。PI3KCA 突變與乳腺癌發(fā)病存在密切關(guān)系，研究多集中于乳腺癌領(lǐng)域，PI3KCA 突變對PI3Kα 選擇性抑制劑更敏感［30］，目前選擇性PI3Kα 抑制劑alpelisib 已批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的臨床治療，泛抑制劑BKM120，pictilisib 等由于其不良反應(yīng)較多，難以進(jìn)入下一步研究。相較于PI3K 抑制劑，AKT 抑制劑多為泛抑制劑，以ATP 競爭、AKT 變構(gòu)方式實(shí)現(xiàn)AKT1，AKT2，AKT3 3 種亞型的抑制，這導(dǎo)致AKT 抑制劑不良反應(yīng)多，難以進(jìn)入臨床研究。但AKT抑制劑對PTEN 突變、缺失的惡性腫瘤仍有良好的發(fā)展?jié)摿?。mTOR 作為整個(gè)通路的下游，調(diào)控著細(xì)胞自噬的發(fā)生與發(fā)展程度［71］，與癌癥化療耐藥的產(chǎn)生密切相關(guān)，在減緩其他抗癌藥物耐藥性產(chǎn)生，提高抗腫瘤活性方面具有重要作用，但也存在單藥抗腫瘤活性弱的缺點(diǎn)。