張 蘇，孫光麗，徐向忠，姚 進(jìn)

0 引言

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的臨床表現(xiàn)是視網(wǎng)膜新生血管和纖維增殖，引發(fā)玻璃體積血，纖維條索生成，病情嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，使患者的視力受損甚至致盲[1]。對于長期玻璃體積血不能吸收或反復(fù)嚴(yán)重的玻璃體積血，新生血管增殖膜形成以及牽拉性視網(wǎng)膜脫離者，經(jīng)平坦部玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是有效的臨床治療手段[2]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有助于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，提高血管的通透性，導(dǎo)致PDR的進(jìn)展[3-4]，VEGF抑制劑可抑制新生血管增殖，減輕出血及滲漏，降低術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[5-6],這些藥物可以在短時(shí)間內(nèi)大幅減少虹膜、視網(wǎng)膜的新生血管，從而緩解PDR相關(guān)的玻璃體積血[7]，已證明其對PDR患者PPV術(shù)后視覺功能以及復(fù)發(fā)性玻璃體積血均有一定的改善[8]?？蛋匚髌?KH902；成都康宏生物科技有限公司)作為VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子受體的抑制劑用于臨床應(yīng)用[9]。有學(xué)者通過研究指出：術(shù)前康柏西普注射輔助PPV治療PDR可顯著縮短手術(shù)時(shí)間，降低術(shù)中出血的發(fā)生率[10-12]。然而術(shù)畢注射康柏西普對治療早期PDR合并玻璃體積血PPV術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后視功能等的發(fā)生缺乏相關(guān)的臨床對照研究。因此本研究采用微創(chuàng)(25G)PPV手術(shù)治療，比較圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)玻璃體腔內(nèi)使用康柏西普，探索PPV術(shù)畢注射康柏西普對PDR合并玻璃體積血的安全性和有效性，最大程度改善患者預(yù)后。

1 對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2018-01/2020-12于南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院手術(shù)治療的PDR患者60例60眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病患者；35歲≤年齡≤65歲；依據(jù)我國糖尿病視網(wǎng)膜病變診療指南，分期為Ⅳ～Ⅴ期：玻璃體積血持續(xù)超過1mo未吸收，合并或者不合并纖維增殖膜，不合并視網(wǎng)膜脫離；研究眼視力下降主要原因是PDR；患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往眼部接受眼底手術(shù)治療、外傷；6mo內(nèi)有眼內(nèi)注射抗VEGF藥物史；合并嚴(yán)重晶狀體混濁，術(shù)中需聯(lián)合晶狀體超聲乳化者；術(shù)中注入硅油者；1型糖尿病患者；合并青光眼、葡萄膜炎、其他血管性病變等其他眼病者；合并肝腎功能異常、心腦血管基礎(chǔ)性全身疾病病史、代謝功能異常等患者。根據(jù)患者注藥時(shí)間分為3組：術(shù)畢聯(lián)合康柏西普注射組(A組，20例20眼)、術(shù)前康柏西普注射組(B組，20例20眼)和無注射(C組，20例20眼)。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并遵守《赫爾辛基宣言》原則，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法三組患者術(shù)前術(shù)后均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、B超、光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)等眼科檢查，術(shù)后根據(jù)復(fù)查情況，必要時(shí)行熒光素血管造影(FFA)檢查。術(shù)前控制血糖至正常范圍(空腹血糖<8mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L)。三組患者均由同一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的PPV手術(shù)醫(yī)生手術(shù)。25G微創(chuàng)PPV：全身麻醉后，經(jīng)睫狀體平坦部行PPV，清除玻璃體積血，徹底剝除視盤及視網(wǎng)膜前纖維血管膜，解除視網(wǎng)膜牽拉;根據(jù)術(shù)中出血情況采用適當(dāng)升高灌注壓或電凝等方法及時(shí)充分止血，完成全視網(wǎng)膜激光光凝，氣液交換，根據(jù)情況選擇玻璃體腔內(nèi)填充灌注液、空氣或惰性氣體，關(guān)閉切口。玻璃體腔注射康柏西普：患者仰臥位，消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，開瞼器開瞼，自顳上方角鞏膜緣后約3.5～4mm處，垂直刺入鞏膜，避免損傷晶狀體，進(jìn)入玻璃體腔，緩慢注入康柏西普0.05mL(10mg/mL)，無菌棉簽輕輕按壓避免藥物反流，結(jié)膜囊涂氧氟沙星眼膏，包扎術(shù)眼。A組采用25G PPV，術(shù)畢于玻璃體腔注入康柏西普0.05mL(10mg/mL),結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包扎術(shù)眼。B組為術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普治療，注藥5d后行25G PPV。C組為單純行25G PPV。術(shù)后必要時(shí)行FFA檢查，根據(jù)檢查結(jié)果必要時(shí)加補(bǔ)眼底視網(wǎng)膜激光。

1.2.2觀察指標(biāo)比較各組手術(shù)時(shí)間，術(shù)中電凝止血頻率、是否剝膜等情況，術(shù)后并發(fā)癥主要包括早期出血(術(shù)后1mo以內(nèi))，晚期出血(術(shù)后1mo之后)以及牽拉性視網(wǎng)膜脫離等發(fā)生情況，比較各組術(shù)前術(shù)后BCVA(LogMAR)。術(shù)后1、3、6mo采用OCT測定中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CMT)，重復(fù)檢測3次，取平均值。

玻璃體積血分級標(biāo)準(zhǔn)[13]：1級：可見眼底細(xì)節(jié)，但難以評估視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和微小血管；2級：可見視盤和大血管；3級：隱約可見紅光反射，眼底僅可見視盤；4級：眼底無紅光反射，窺不清眼底。

2 結(jié)果

2.1三組患者基本資料比較三組患者術(shù)前各項(xiàng)基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 患者基本資料比較

2.2術(shù)中情況比較三組手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者術(shù)中電凝使用情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組術(shù)中均無醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生。術(shù)畢灌注液填充比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 術(shù)中情況比較

2.3手術(shù)前后BCVA比較三組術(shù)后不同時(shí)間BCVA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=154.310，P時(shí)間<0.001；F組別=5.820，P組別=0.005；F時(shí)間×組別=4.166，P時(shí)間×組別=0.010)。與治療前相比較，三組患者在術(shù)后1、3、6mo BCVA均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；術(shù)后1、3、6mo A組和B組BCVA改善程度優(yōu)于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 術(shù)前術(shù)后BCVA比較

2.4術(shù)后并發(fā)癥比較A組、B組術(shù)后早期玻璃體積血(術(shù)后1mo之內(nèi))發(fā)生率少于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。A組術(shù)后晚期玻璃體積血(術(shù)后1mo之后)發(fā)生率明顯低于B組和C組(均P<0.05)。三組隨訪末期均未出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離。A組、B組隨訪期間無新生血管性青光眼發(fā)生，C組出現(xiàn)新生血管性青光眼1眼，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 術(shù)后并發(fā)癥比較

2.5術(shù)后CMT比較三組術(shù)后不同時(shí)間CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=4.219，P時(shí)間=0.024；F組別=18.253，P組別<0.001；F時(shí)間×組別=0.438，P時(shí)間×組別=0.742)。術(shù)后CMT數(shù)值隨時(shí)間的延長而升高。A組和B組患者CMT在術(shù)后1、3、6mo均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表5。

表5 術(shù)后不同時(shí)間CMT比較

3討論

持續(xù)的高血糖造成視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，VEGF釋放增加，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管生成，導(dǎo)致PDR的發(fā)生與發(fā)展[14-15]。25G微創(chuàng)經(jīng)睫狀體平坦部PPV手術(shù)切口較23G更小，損傷小，手術(shù)操作更加靈活，可避免對視網(wǎng)膜的牽拉損傷，從而降低醫(yī)源性裂孔發(fā)生率，是治療PDR的常用有效手段。但有學(xué)者認(rèn)為PDR患者經(jīng)PPV術(shù)后其玻璃體內(nèi)VEGF水平升高，從而誘導(dǎo)虹膜新生血管及視網(wǎng)膜新生血管增殖膜形成，導(dǎo)致玻璃體出血復(fù)發(fā)，影響視力預(yù)后[16]。發(fā)生在術(shù)后1mo內(nèi)的早期玻璃體出血，其發(fā)生的主要原因可能總結(jié)為術(shù)中剝離新生血管膜時(shí)持續(xù)出血、損傷視網(wǎng)膜血管、止血不完全等。遲發(fā)性玻璃體出血通常發(fā)生在術(shù)后1mo之后，可能由于病情進(jìn)展復(fù)發(fā)的視網(wǎng)膜新生血管或殘留的新生血管膜所致，提示存在VEGF的持續(xù)性釋放、新生血管形成的可能性。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF如雷珠單抗、康柏西普均可縮短手術(shù)時(shí)間，改善視力預(yù)后，降低早期玻璃體出血率[12，17-19]。PPV手術(shù)結(jié)束時(shí)聯(lián)合康柏西普注射治療PDR的報(bào)道較少。薛鵬程等[20]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前聯(lián)合康柏西普治療PDR可縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，降低術(shù)后早期出血率，而術(shù)畢應(yīng)用康柏西普降低術(shù)后晚期玻璃體出血復(fù)發(fā)率，并且對于改善患者術(shù)后CMT更為重要，但這些研究中納入的患者包括PDR Ⅳ期、Ⅴ及Ⅵ期患者，PDR病情嚴(yán)重程度不一，提示術(shù)畢和術(shù)前聯(lián)合康柏西普注射對不同時(shí)期的PDR患者均有各自的利弊。我們的研究中納入早期PDR合并玻璃體積血患者，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)注藥組(A、B組)術(shù)后早期玻璃體出血發(fā)生率相當(dāng)，低于C組；A組術(shù)后晚期玻璃體出血復(fù)發(fā)率低，而B、C組術(shù)后晚期出血率較高。早期發(fā)生復(fù)發(fā)性玻璃體出血患者，行玻璃體腔氣液交換治療，A組2眼、B組1眼經(jīng)氣液交換治療后，玻璃體積血吸收，玻璃體積血未再復(fù)發(fā)；C組9眼中，5眼經(jīng)過1次氣液交換后積血吸收，未再復(fù)發(fā)，另4眼經(jīng)1次氣液交換后，玻璃體再次出血，其中有2眼行玻璃體腔康柏西普注射后玻璃體積血吸收并未再復(fù)發(fā)，其余2眼再次PPV并行硅油注入術(shù)，病情得以控制。C組3眼晚期玻璃體積血行1次氣液交換后病情得以控制，B組6眼晚期復(fù)發(fā)玻璃體出血，5眼經(jīng)玻璃體腔氣液交換后玻璃體積血吸收，未再復(fù)發(fā)，1眼經(jīng)玻璃體腔康柏西普注入后病情得以控制。A組早期晚期玻璃體出血復(fù)發(fā)率均較低，這可能與A組術(shù)后玻璃體內(nèi)康柏西普濃度較高有關(guān)，早期較高濃度的康柏西普使殘留的新生血管及易脆的視網(wǎng)膜血管收縮，降低術(shù)后早期出血的復(fù)發(fā)。B組由于PPV術(shù)后藥物濃度降低，甚至隨著時(shí)間慢慢消失，因此其晚期玻璃體出血的發(fā)生率稍高。A組晚期玻璃體內(nèi)藥物濃度也會(huì)慢慢降低，但是活性成分康柏西普是新一代抗VEGF融合蛋白，能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，它最大的優(yōu)勢是多靶點(diǎn)以及獨(dú)有的D4結(jié)構(gòu)域。多靶點(diǎn)可以使其與不同的VEGF受體更全面的結(jié)合，獨(dú)有的D4結(jié)構(gòu)域使成分中具有更穩(wěn)定的二聚化，從而擁有更高的親和力，親和力是單抗類抗VEGF藥物數(shù)十倍，且由于其更低的等電點(diǎn)，及藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性更高，離解率更低，在體內(nèi)具有更長的有效作用時(shí)間，所以我們考慮最終A組玻璃體內(nèi)康柏西普可以抑制持續(xù)存在的VEGF及新生血管形成，從而降低術(shù)后早晚期玻璃體出血復(fù)發(fā)率[21]。與我們結(jié)果相似，張曉敏教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)結(jié)束時(shí)康柏西普注射較未注射藥物組相比可以減少PPV術(shù)后早期及晚期玻璃體出血的復(fù)發(fā)，提示PPV術(shù)畢聯(lián)合康柏西普注射可能阻止因手術(shù)引起的VEGF升高或復(fù)發(fā)的、新生的視網(wǎng)膜新生血管，降低術(shù)后玻璃體出血等發(fā)生率，提高PPV治療的有效性[22-23]。

本研究結(jié)果顯示，雖然三組手術(shù)時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，B組手術(shù)時(shí)間少于及C組，B組通過術(shù)前應(yīng)用康柏西普，提高手術(shù)效率和術(shù)后視力，與早前研究結(jié)果相同[24-25]，術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普可通過抑制VEGF所誘導(dǎo)新生血管增生，緩解新生血管纖維膜與視網(wǎng)膜的黏連，從而減少手術(shù)出血，一定程度縮短手術(shù)時(shí)間，改善視網(wǎng)膜水腫，提高術(shù)后視覺質(zhì)量。A組通過術(shù)畢應(yīng)用康柏西普，與B組間比較手術(shù)時(shí)間上無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其術(shù)后更高的康柏西普藥物濃度，減少術(shù)后玻璃體再出血發(fā)生，同時(shí)有益于改善患者黃斑水腫，從而很好地改善患者術(shù)后視功能。

在療效方面，本研究結(jié)果顯示，三組術(shù)后不同時(shí)間患者BCVA均較術(shù)前改善，并且A組術(shù)后不同時(shí)間BCVA較C組提高，A組術(shù)后不同時(shí)間CMT均較C組明顯降低，B組在術(shù)前行康柏西普注射，雖然PPV術(shù)后藥物濃度降低，但是術(shù)前注射康柏西普后，即可以在短時(shí)間內(nèi)抑制眼內(nèi)VEGF水平，從而減輕黃斑水腫，改善視功能，A組術(shù)后BCVA及CMT改善與B組比較，無明顯差異，我們認(rèn)為術(shù)畢注射康柏西普，減輕患者復(fù)發(fā)玻璃體積血、黃斑水腫從而提高并穩(wěn)定PDR患者術(shù)后視功能。

綜上分析，術(shù)畢玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可以減少玻璃體積血的復(fù)發(fā)，改善黃斑水腫，提高BCVA，對早期PDR合并玻璃體積血治療是安全有效的。我們的研究是回顧性研究，樣本量相對較小，隨訪時(shí)間較短，尚存在一定的局限，有待后期進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量，延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步佐證該結(jié)論。