張換立, 高超, 朱海偉, 馮佳良, 劉煒

急性腦梗死（acute cerebral infarct, ACI）為中老年人好發(fā)的一種卒中類型, 多由腦血管狹窄或阻塞致腦組織血液供應(yīng)不足引起。該病可致病人神經(jīng)細(xì)胞受損, 出現(xiàn)肢體無(wú)力、感覺減退等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀, 如未及時(shí)對(duì)其開展救治, 可遺留嚴(yán)重后遺癥, 甚至致死[1］。目前, ACI治療原則是及時(shí)開通阻塞血管, 恢復(fù)腦組織血流, 最大程度減輕腦損傷。早期靜脈溶栓是ACI治療的重要方法, 通過(guò)將溶栓藥經(jīng)靜脈途徑輸入人體, 溶解腦血管內(nèi)的血栓, 從而可挽救因血管阻塞而壞死的腦細(xì)胞[2］。但研究發(fā)現(xiàn), 單一行此溶栓治療的溶栓效力有限, 難以充分疏通閉塞血管[3］。近年來(lái), 隨著介入醫(yī)療器械的迅猛發(fā)展, 機(jī)械支架介入成為腦梗死早期血運(yùn)重建的又一方法, 其通過(guò)利用可回收支架快速取出阻塞血管內(nèi)的血栓, 可使病人神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到有效緩解[4］。盡管機(jī)械支架介入治療后血管再通率較高, 但臨床仍建議將此手術(shù)和溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用, 以充分開通阻塞血管, 使病人最大化受益。為此, 本研究對(duì)ACI行機(jī)械支架介入聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療, 并和單純實(shí)施阿替普酶靜脈溶栓治療的效果做對(duì)比分析, 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料對(duì)2020年1月至2021年4月于河北中石油中心醫(yī)院治療的116例ACI病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析, 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的有關(guān)ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5］；（2）首次發(fā)病, 發(fā)病到入院時(shí)間不足4.5 h；（3）神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷, 時(shí)間超過(guò)1 h；（4）經(jīng)顱腦CT排除腦出血或傾向；（5）病人近親屬同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓未理想控制、嚴(yán)重臟器疾病者；（2）近3個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)史或頭部外傷史者；（3）有機(jī)械支架介入或溶栓治療禁忌證者；（4）合并血液、免疫系統(tǒng)疾病者；（5）精神殘疾者。通過(guò)SPSS 19.0軟件并以傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching, PSM）法對(duì)行阿替普酶靜脈溶栓治療（溶栓組）及在其基礎(chǔ)上實(shí)施機(jī)械支架介入取栓（聯(lián)合組）的病人進(jìn)行1∶1匹配, 匹配變量包括性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及病變部位等4項(xiàng), 最終納入溶栓組、聯(lián)合組分別47例、48例。PSM前溶栓組年齡、發(fā)病時(shí)間均明顯小于聯(lián)合組（均P＜0.05）, PSM后兩組間基線資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）, 見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法納入病人均給予預(yù)防感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等處理。溶栓組：實(shí)施阿替普酶（廠商：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, 注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054, 規(guī)格：每支20 mg）靜脈溶栓治療, 總給藥量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）, 先經(jīng)靜脈推注方式給予總劑量的10%, 10 min推注完成。剩余部分加入100 mL生理鹽水中行靜脈滴注, 1 h內(nèi)滴注完成。聯(lián)合組：先實(shí)施靜脈溶栓（方法同溶栓組）, 對(duì)于仍未開通的動(dòng)脈血管進(jìn)行機(jī)械支架介入治療。介入術(shù)前經(jīng)由CT血管造影明確栓塞血管, 局麻生效后, 常規(guī)消毒鋪巾, 于右側(cè)股動(dòng)脈利用Seldinger技術(shù)行穿刺, 插入6F導(dǎo)管鞘, 然后將6F導(dǎo)管頭端在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入栓塞動(dòng)脈血管內(nèi), 造影顯示處于正確位置后, 將Solitaire支架經(jīng)導(dǎo)管置入血栓處并釋放, 5 min后撤出Solitaire支架, 抽出20 mL血液, 通過(guò)造影檢查了解動(dòng)脈再通情況, 腦梗死溶栓分級(jí)（modified TICI, mTICI）在2b以下則判定為血管未再通成功, 可利用Solitaire支架多次取栓（不超過(guò)4次）, 造影確認(rèn)血管再通情況, 結(jié)束手術(shù)后實(shí)施局部縫合、包扎處理。兩組治療后24 h通過(guò)CT檢查確認(rèn)有無(wú)腦出血出現(xiàn), 如無(wú), 則服用阿司匹林（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn), 批號(hào)H31022424, 批次20200119, 規(guī)格：50 mg）治療, 0.5 g/d, 連續(xù)用藥10 d后將劑量調(diào)至0.1 g/d, 維持此劑量, 長(zhǎng)期服用。

1.3 觀察指標(biāo)（1）血管再通情況：治療后（溶栓組在溶栓結(jié)束后, 聯(lián)合組在機(jī)械支架介入治療后）即刻行腦血管造影, 利用mTICI分級(jí)對(duì)兩組血管再通情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[6］。mTICI分級(jí)3級(jí)判定為完全再通, 2級(jí)判定為部分再通, 0～1級(jí)判定為再通失敗。計(jì)算血管再通率（完全再通率+部分再通率）。（2）神經(jīng)功能：于治療前、治療后1個(gè)月用中國(guó)卒中量表（China stroke scale, CSS）[7］進(jìn)行評(píng)定。CSS總分為45分, 得分越高, 神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。（3）腦血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)：于治療前、治療后1個(gè)月采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀對(duì)兩組發(fā)病位于大腦半球的病人的大腦中動(dòng)脈血流最大峰值流速（maximum peak flow velocity, Vs）、血管阻力指數(shù)（vascular resistance index, RI）進(jìn)行檢測(cè), 同時(shí)對(duì)發(fā)病位于腦干、小腦的病人的雙側(cè)椎動(dòng)脈（vertebral artery, VA）及基底動(dòng)脈（basilar artery, BA）進(jìn)行檢測(cè)。（4）氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)：于治療前、治療后1個(gè)月取兩組清晨空腹靜脈血4 mL, 3 000 r/min轉(zhuǎn)速分離10 min, 獲取血清后于-70 ℃環(huán)境下冷藏待測(cè)。以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛］水平進(jìn)行測(cè)定。（5）記錄兩組阿替普酶用量。同時(shí), 觀察兩組治療后有無(wú)顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生, 并統(tǒng)計(jì)總發(fā)生率。（6）治療后3個(gè)月采用格拉斯哥結(jié)局量表（Glasgow outcome scale, GOS）[8］對(duì)兩組預(yù)后進(jìn)行評(píng)定。GOS分為Ⅰ～V等5個(gè)等級(jí), Ⅰ：死亡；Ⅱ：持續(xù)性植物狀態(tài)；Ⅲ：重度殘疾, 有意識(shí), 但生活不能自理, 全天需要他人照料；Ⅳ：中度殘疾, 尚能獨(dú)立, 可于保護(hù)下參與一些工作；V：恢復(fù)良好, 可回歸正常生活, 但有輕微的神經(jīng)學(xué)缺陷。

1.4 療效判定治療后1個(gè)月判定兩組療效。痊愈：CSS評(píng)分較治療前下降90%或以上, 血管完全再通（mTICI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)）；顯效：CSS評(píng)分較治療前下降46%或以上但未達(dá)到90%, 血管部分再通（mTICI血流分級(jí)Ⅱ級(jí)）；有效：CSS評(píng)分較治療前下降18%或以上但未達(dá)到46%, 血管部分再通；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。將痊愈、顯效和有效判定為治療有效, 對(duì)治療總有效率進(jìn)行計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS 19.0軟件分析, 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s描述, 采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用例（%）描述, 采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組CSS評(píng)分兩組CSS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（組間F=205.30,P＜0.001）；兩組CSS評(píng)分均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)（時(shí)間F=34.04,P＜0.001）, 且分組和時(shí)間有交互效應(yīng)（交互F=6.88,P＜0.001）, 見表2。

表2 兩組急性腦梗死病人治療前后CSS評(píng)分比較/（分,±s）

表2 兩組急性腦梗死病人治療前后CSS評(píng)分比較/（分,±s）

注：CSS為中國(guó)卒中量表。①和同組治療前相比,P＜0.05。②和同組治療后72 h相比,P＜0.05。③和同組治療后1周相比,P＜0.05。

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值例數(shù)48 47治療前17.39±4.27 16.85±4.03 0.46 0.647治療后72 h 10.30±2.86①12.48±3.15①3.53 0.001治療后1周8.23±2.27①②10.61±2.59①②4.77＜0.001治療后1個(gè)月5.12±1.75①②③8.29±2.16①②③7.87＜0.001

2.2 比較兩組療效兩組在總有效率、血管再通率上比較存在顯著差別, 且聯(lián)合組均顯著高于溶栓組（P＜0.05）, 見表3。

表3 兩組急性腦梗死病人療效比較/例（%）

2.3 比較兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)兩組發(fā)病部位位于大腦半球的病人的雙側(cè)Vs、RI及位于腦干、小腦的病人的VA、BA治療前比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1個(gè)月兩組上述數(shù)據(jù)均較治療前優(yōu)（P＜0.05）, 且治療后1個(gè)月聯(lián)合組均明顯優(yōu)于溶栓組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組急性腦梗死病人發(fā)病部位位于大腦半球的病人治療前、治療后1個(gè)月腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較/±s

表4 兩組急性腦梗死病人發(fā)病部位位于大腦半球的病人治療前、治療后1個(gè)月腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較/±s

注：Vs為最大峰值流速, RI為血管阻力指數(shù), VA為椎動(dòng)脈, BA為基底動(dòng)脈。①和同組治療前相比,P＜0.05。

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值例數(shù) 3 4 32 Vs/（cm/s）治療前36.79±4.13 37.15±4.38 0.34 0.732治療后1個(gè)月48.23±7.04①44.38±6.52①2.30 0.025 RI治療前0.78±0.23 0.73±0.21 0.92 0.361治療后1個(gè)月0.57±0.13①0.65±0.16①2.24 0.029左VA/（cm/s）治療前27.06±4.28 28.21±5.49 0.63 0.537治療后1個(gè)月35.98±4.24①32.57±4.60①2.09 0.046右VA/（cm/s）治療前27.25±4.50 28.41±5.38 0.63 0.536治療后1個(gè)月36.86±5.02①33.05±4.87①2.07 0.048 BA/（cm/s）治療前30.16±4.63 31.57±4.75 0.81 0.426治療后1個(gè)月40.25±6.54①35.16±5.39①2.29 0.030

2.4 比較兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)兩組治療前血清SOD、丙二醛水平比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1個(gè)月上述氧化應(yīng)激指標(biāo)均較同組治療前優(yōu)（P＜0.05）, 且治療后1個(gè)月聯(lián)合組均明顯優(yōu)于溶栓組（P＜0.05）, 見表5。

表5 兩組急性腦梗死病人治療前、治療后1個(gè)月血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較/±s

表5 兩組急性腦梗死病人治療前、治療后1個(gè)月血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較/±s

注：SOD為超氧化物歧化酶。①和同組治療前相比,P＜0.05。

組別聯(lián)合組溶栓組t值P值例數(shù)4 8 47 SOD/（U/mL）治療前158.75±21.59 160.12±23.46 0.30 0.768治療后1個(gè)月327.43±28.96①256.09±25.37①12.76＜0.001丙二醛/（mmol/mL）治療前12.86±3.74 12.53±3.51 0.44 0.659治療后1個(gè)月4.16±1.83①7.84±2.41①8.39＜0.001

2.5 比較兩組阿替普酶用量及并發(fā)癥發(fā)生率聯(lián)合組阿替普酶用量為（48.58±5.31）mg, 明顯少于溶栓組的（53.19±6.07）mg（t=3.94,P＜0.001）。顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥總發(fā)生率明顯低于溶栓組（P＜0.05）, 見表6。

表6 兩組急性腦梗死病人并發(fā)癥發(fā)生率比較/例（%）

2.6 比較兩組預(yù)后情況聯(lián)合組GOS分級(jí)情況明顯優(yōu)于溶栓組（P＜0.05）, 見表7。

表7 兩組急性腦梗死病人格拉斯哥結(jié)局量表（GOS）分級(jí)情況比較/例（%）

3 討論

ACI罹患率較高, 占腦卒中總病例數(shù)的60%～70%。據(jù)調(diào)查顯示, 我國(guó)每年ACI新發(fā)病例200余萬(wàn)人, 且以每年8.7%的速度遞增, 已成為我國(guó)中老年人致殘、致死的首因[9］。在ACI發(fā)生后的最佳時(shí)間窗內(nèi)（0～4.5 h）選擇適宜的方法進(jìn)行救治, 對(duì)于降低病人殘疾、病死風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

目前, 針對(duì)ACI治療可供選擇的方法頗多, 其中通過(guò)早期血運(yùn)重建促使閉塞血管復(fù)通被認(rèn)為是最為有效的治療手段。阿替普酶靜脈溶栓為一種經(jīng)典的血運(yùn)重建方法, 其中阿替普酶為第二代溶栓藥, 對(duì)纖維蛋白具有較好的親和力, 進(jìn)入人體后可通過(guò)激活血栓內(nèi)的纖溶酶原而產(chǎn)生溶栓效力, 從而促使病人腦缺血區(qū)重獲血流灌注[10-11］。研究表明, 單一靜脈溶栓治療的血管復(fù)通率并不理想, 尤其是對(duì)阻塞的大血管, 無(wú)法有效恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能[12］。而機(jī)械支架介入治療為近年來(lái)興起的一種血運(yùn)重建方法, 是將一細(xì)導(dǎo)絲經(jīng)病人股動(dòng)脈置入體內(nèi), 在透視監(jiān)測(cè)的精確定位下穿過(guò)腦血管內(nèi)的血栓, 并用微導(dǎo)管將取栓支架輸送至血栓處, 釋放支架后使其在短時(shí)間內(nèi)嵌入血栓內(nèi), 再緩慢將血栓拽出體外, 進(jìn)而達(dá)到開通阻塞血管的目的。因該治療中所用器械為Solitaire支架, 具有可回收性, 能進(jìn)行多次取栓操作, 可經(jīng)濟(jì)有效地提高病人血管復(fù)通率[13-14］。林加潞等[15］研究表明, 靜脈溶栓后行機(jī)械介入取栓更有助于減輕ACI病人神經(jīng)功能損傷, 改善其臨床結(jié)局。本研究亦探討了機(jī)械支架介入聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療ACI的效果, 結(jié)果顯示, 聯(lián)合組總有效率、即刻血管再通率和溶栓組相比均明顯更高；治療后聯(lián)合組CSS評(píng)分及腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均明顯優(yōu)于治療前及同期溶栓組；聯(lián)合組GOS分級(jí)情況和溶栓組相比明顯更優(yōu)。提示本研究治療方法對(duì)病人腦血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)功能改善效果更明顯, 更有利于病人獲得良好預(yù)后。究其原因, 機(jī)械介入取栓可取出靜脈溶栓難以溶解的大血管血栓, 同時(shí)可使阿替普酶和血栓充分接觸, 更好地發(fā)揮溶栓作用, 從而可提升療效[16］。此外, 聯(lián)合組阿替普酶用量和溶栓組相比明顯更少, 顱內(nèi)出血、消化道出血等并發(fā)癥和溶栓組相比明顯更低, 提示本研究方法治療安全性更高。這是由于兩種方法聯(lián)用, 可通過(guò)減少阿替普酶的用量, 減輕其對(duì)機(jī)體的刺激, 降低顱腦出血等出血性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

氧化應(yīng)激參與ACI病人神經(jīng)細(xì)胞損傷過(guò)程, 在ACI的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[17］。故降低機(jī)體氧化應(yīng)激程度, 對(duì)于保護(hù)ACI病人神經(jīng)功能極為重要。SOD為一種氧自由基清除劑, 對(duì)氧自由基損傷具有預(yù)防作用。研究證實(shí), 血清SOD水平和腦梗死病人氧化應(yīng)激損傷存在一定負(fù)相關(guān)關(guān)系[18-19］。丙二醛為脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物的一種, 其水平可直接反映機(jī)體過(guò)氧化損傷情況[20］。本研究結(jié)果顯示, 聯(lián)合組血清SOD水平明顯高于治療前及同期溶栓組, 血清丙二醛水平明顯低于治療前及同期溶栓組。提示有效調(diào)節(jié)血清SOD、丙二醛等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平亦可能是本研究治療方法的作用機(jī)制之一。

綜上所述, 機(jī)械支架介入聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓在ACI治療中應(yīng)用, 其療效優(yōu)于單一阿替普酶靜脈溶栓治療, 可有效調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平, 明顯改善腦血流動(dòng)力學(xué), 顯著降低神經(jīng)功能缺損程度, 并有助于病人獲得良好預(yù)后。本研究納入樣本量有限, 統(tǒng)計(jì)結(jié)果的準(zhǔn)確度可能有所欠缺, 故日后將納入更多樣本量來(lái)做進(jìn)一步研究。