成 洋,范 丹,黃曉波, 2b△

(1.川北醫(yī)學(xué)院研究生院,四川 南充 637002; 2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.麻醉手術(shù)中心, b.重癥醫(yī)學(xué)中心,四川 成都 610072)

無痛纖支鏡診療即給予患者適當劑量的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物,使患者進入可逆的意識消失狀態(tài),對診療過程無記憶、無痛苦,蘇醒迅速。既往纖支鏡診療多采用氣道表面麻醉,但是氣道操作的強烈刺激,不僅導(dǎo)致患者難以耐受并且可能發(fā)生喉痙攣、血流動力學(xué)劇烈波動、心律失常等相關(guān)并發(fā)癥,也增加了醫(yī)生的操作難度[1]。隨著麻醉科與呼吸科的多學(xué)科協(xié)同發(fā)展,提出了更完善的鎮(zhèn)靜思路,對鎮(zhèn)靜藥物使用以及鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測有了新的思考?？紤]到纖支鏡診療過程迅速,理想的麻醉鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)該具有誘導(dǎo)快、蘇醒快、呼吸循環(huán)抑制弱,安全性高等特點。麻醉仍是一種復(fù)雜狀態(tài),精準判斷患者鎮(zhèn)靜深度,指導(dǎo)患者用藥劑量,將有助于提高患者安全性與舒適性。隨著新型麻醉鎮(zhèn)靜藥物的不斷研發(fā),臨床鎮(zhèn)靜策略也不斷更新,本文就現(xiàn)有臨床麻醉鎮(zhèn)靜藥物及鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測方法在纖支鏡診療的應(yīng)用展開論述。

1 臨床麻醉鎮(zhèn)靜藥物在纖支鏡診療中的應(yīng)用

1.1 丙泊酚丙泊酚作為短效靜脈鎮(zhèn)靜催眠麻醉藥物,主要通過增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)對突觸后GABAA受體的作用,增強突觸后膜的氯離子內(nèi)流,使神經(jīng)細胞膜超極化,從而降低神經(jīng)細胞的興奮性。丙泊酚平均起效時間30秒,峰值作用時間1.5分鐘,作用持續(xù)時間3～5分鐘,主要經(jīng)肝臟代謝,消除半衰期大約為30～60分鐘,最終代謝為不具有藥理作用的葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚[2]。

丙泊酚起效和代謝迅速,且術(shù)后患者可以產(chǎn)生欣悅感,加之適用人群廣,具有滴定給藥、單次1.5～2 mg/kg靜脈推注,持續(xù)4～12 mg/(kg·h)泵注輸注以及靶控輸注(Target controll infusion,TCI)以達到初始靶位血藥濃度2.5 μg/ml等多種給藥模式,已經(jīng)成為纖支鏡診療最常使用麻醉藥物之一。丙泊酚不具備鎮(zhèn)痛作用,因此常聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用于纖支鏡診療。研究表明,當聯(lián)合阿片類藥物應(yīng)用纖支鏡診療時,與咪達唑侖組相比,丙泊酚組的患者具有更高的耐受性,可以更快地恢復(fù)神經(jīng)功能[3]。丙泊酚TCI模式用于無創(chuàng)通氣的急性呼吸衰竭危重患者的纖支鏡診療,既可以顯著提高患者的耐受能力,又能保留患者自主呼吸并且不明顯改變血流動力學(xué)參數(shù)[4]。此外,研究表明丙泊酚藥物劑量和濃度與腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index,BIS)具有高度相關(guān)性,因此使用BIS監(jiān)測下指導(dǎo)丙泊酚用量具有顯著的臨床實踐意義[5]。在老齡、兒童等特殊患者群體,已經(jīng)有研究證明BIS指導(dǎo)下應(yīng)用丙泊酚滴定鎮(zhèn)靜更加精準與安全。

然而丙泊酚注射痛問題突出,其藥代動力學(xué)特性受年齡、合并疾病等因素影響,且存在劑量依賴和給藥速度相關(guān)的呼吸循環(huán)抑制,在老齡患者中尤為突出[6]。此外,丙泊酚沒有拮抗劑,在大劑量、長時間輸注丙泊酚可能出現(xiàn)丙泊酚輸注綜合征,即可能出現(xiàn)代謝性酸中毒、高脂血癥、高鉀血癥、橫紋肌溶解、心律失常、心力衰竭等癥狀,因此臨床應(yīng)用丙泊酚需注意時長和劑量[7]。

1.2 環(huán)泊酚環(huán)泊酚于2020年12月上市,是一種新型短效2,6-二取代苯酚衍生物,屬于短效GABAA受體激動劑,由于環(huán)丙基的引入,環(huán)泊酚與GABAA受體親和力是丙泊酚的5倍。環(huán)丙酚經(jīng)肝臟代謝,代謝為沒有藥理作用的環(huán)泊酚與葡萄糖醛酸結(jié)合物[8]。

環(huán)泊酚起效迅速、蘇醒快速,且效價高,注射痛少,劑量安全窗廣。研究表明全身麻醉中,環(huán)泊酚與丙泊酚具有相似的起效時間以及蘇醒時間,術(shù)中BIS值變化具有一致性[9]。進一步研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)階段,環(huán)泊酚0.4 mg/kg與丙泊酚2.0 mg/kg鎮(zhèn)靜效應(yīng)相當,顯著減少麻醉藥物用量,且環(huán)泊酚組低血壓發(fā)生率低于丙泊酚組[10]。目前環(huán)泊酚應(yīng)用于纖支鏡診療的臨床研究較少,其中一項研究結(jié)果再次驗證了當聯(lián)合阿片類藥物時兩者鎮(zhèn)靜效果并無明顯差異,但環(huán)泊酚注射痛發(fā)生率明顯低于丙泊酚,呼吸相關(guān)不良事件發(fā)生率更低[11]。環(huán)泊酚似乎是一種更適用于纖支鏡診療的藥物,但是未來仍需要更多臨床試驗數(shù)據(jù)支撐其臨床應(yīng)用。

1.3 依托咪酯依托咪酯是一種咪唑類衍生物,作為非巴比妥類短效靜脈麻醉藥,通過介導(dǎo)調(diào)節(jié)或直接激活GABAA受體而發(fā)揮作用,起到鎮(zhèn)靜催眠、遺忘等作用[12]。單次注射依托咪酯平均起效時間30～60秒,峰值作用時間2分鐘,作用持續(xù)時間3～5分鐘,藥物主要經(jīng)肝臟代謝,消除半衰期(3.8±1.11)分鐘,代謝產(chǎn)物主要是羧酸類。

依托咪酯最顯著的優(yōu)點在于不釋放組胺以及血流動力學(xué)穩(wěn)定,適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者。但是依托咪酯會抑制腎上腺皮質(zhì)功能,毒害發(fā)育期大腦,部分患者還會發(fā)生肌肉痙攣,因此不優(yōu)先考慮持續(xù)用藥,主要用于單次0.2～0.6 mg/kg靜脈推注誘導(dǎo)。研究表明,依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)功能的損害遠大于其鎮(zhèn)靜效益,甚至降低危重患者的存活率[13]。研究證明,當依托咪酯及丙泊酚混合應(yīng)用于纖支鏡診療時,鎮(zhèn)靜效果更佳、蘇醒時間更短,定向力、認知功能恢復(fù)快、不良反應(yīng)發(fā)生率低[14]。依托咪酯與丙泊酚復(fù)合應(yīng)用既可以保留各自的優(yōu)點,又可以減少彼此可能引起的不良反應(yīng)的發(fā)生,因此探討兩種藥物適宜的配伍劑量復(fù)合用于纖支鏡診療可能是未來臨床研究的關(guān)注熱點。

1.4 右美托咪定右美托咪定是一種選擇性的α2受體激動劑,作用于腦干藍斑、脊髓以及外周α2腎上腺素能受體,具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠的特性[15]。右美托咪定平均起效時間10分鐘,峰值作用時間15～20分鐘,作用持續(xù)時間2.5～3.5小時,可經(jīng)肝臟代謝,消除半衰期為2～2.5小時[2],其可代謝為具有不同程度藥理作用的去甲西泮、去甲羥地西泮等產(chǎn)物。

右美托咪定用于鎮(zhèn)靜時均需要優(yōu)先予以泵注0.5～1.0 μg/kg的負荷劑量,再持續(xù)泵注0.2～1.0 μg/(kg·h)維持鎮(zhèn)靜狀態(tài)。研究表明,復(fù)合阿片類藥物應(yīng)用于纖支鏡鎮(zhèn)靜時,右美托咪定組較咪達唑侖組鎮(zhèn)靜效果更好,血流動力學(xué)更穩(wěn)定,術(shù)后疼痛程度較輕,患者治療舒適度及醫(yī)生操作滿意度均較高[16]。然而,右美托咪定可能發(fā)生劑量依賴的嚴重心動過緩及低血壓。一項對老年患者的研究表明,當右美托咪定負荷劑量大于0.5 μg/kg時,術(shù)中可能出現(xiàn)嚴重低血壓,停止泵注右美托咪定后,其低血壓情況仍會持續(xù)一段時間[17]。此外,右美托咪定的代謝時間與年齡正相關(guān),這極大限制了其在接受纖支鏡診療的老年患者中的應(yīng)用。

1.5 苯二氮卓類藥物

1.5.1咪達唑侖 咪達唑侖通過增強GABA受體活性,介導(dǎo)氯離子大量內(nèi)流,引起神經(jīng)元超極化,達到抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[18],其具有抗焦慮、催眠、中樞性肌肉松弛和順應(yīng)性遺忘的特性。咪達唑侖平均起效時間為3～5分鐘,單次給藥后作用持續(xù)時間20～80分鐘,主要經(jīng)肝臟代謝,消除半衰期為1.8～6.4小時[2],其代謝產(chǎn)物羥基咪達唑侖與咪達唑侖具有相似的藥理作用。

研究證實,單次靜脈推注0.05 mg/kg咪達唑侖復(fù)合阿片類鎮(zhèn)痛藥使用時,與單用阿片類藥物相比,不引起血流動力學(xué)劇烈波動,患者舒適度、遺忘率、滿意率均更高[19]。但是咪達唑侖由于其代謝時間長,且代謝產(chǎn)物仍有藥理作用,因此應(yīng)該慎用于肝硬化、腎功能衰竭等患者[20]。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會介入呼吸病學(xué)學(xué)組2019年制定的《成人診斷性可彎曲支氣管鏡檢查術(shù)應(yīng)用指南》推薦咪噠唑侖使用總量不超過10 mg,針對年齡大于70歲患者,咪達唑侖負荷劑量不超過2 mg[21]。此外,由于咪達唑侖作用時間長于其拮抗劑氟馬西尼,發(fā)生再次鎮(zhèn)靜的風(fēng)險不容忽視。既往研究表明咪達唑侖用于纖支鏡診療時,會明顯延長患者清醒時間,恢復(fù)神經(jīng)功能時間顯著延長[22]。

1.5.2瑞馬唑侖 苯磺酸瑞馬唑侖于2020年7月正式上市,它是一種新型水溶性、超短效苯二氮卓類藥物。瑞馬唑侖以咪達唑侖為母體,引入了丙酸甲酯側(cè)鏈,可以通過血液中的組織酯酶迅速水解。瑞馬唑侖同樣作用于GABA受體,增加氯離子內(nèi)流,抑制神經(jīng)元電活動,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。瑞馬唑侖平均起效時間1～3分鐘,峰值作用時間3分鐘,作用持續(xù)時間6分鐘,不依賴肝腎代謝,終末半衰期0.75小時,其代謝水解為不具有藥理作用的唑侖丙酸,同時可以被氟馬西尼逆轉(zhuǎn)其鎮(zhèn)靜作用[23]。

2019年有學(xué)者首次將單劑量靜脈推注5 mg瑞馬唑侖與阿片類藥物配伍應(yīng)用于纖支鏡診療,相比于咪達唑侖組,瑞馬唑侖組患者纖支鏡診療完成率高達80.6%,患者鎮(zhèn)靜平均起效時間更快,蘇醒時間更短,術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)良好[24]。另一項研究進一步發(fā)現(xiàn),纖支鏡治療中應(yīng)用瑞馬唑侖聯(lián)合小劑量舒芬太尼鎮(zhèn)靜,患者發(fā)生中度鎮(zhèn)靜程度所需瑞馬唑侖95%有效劑量為0.219 mg/kg,使用氟馬西尼拮抗后,患者平均蘇醒時間為(56±16)秒[25],蘇醒時間明顯縮短。一項研究將成人群體作為研究對象,研究表明,在纖支鏡診療過程中,聯(lián)合阿片類藥物維持深度鎮(zhèn)靜情況下,相比于丙泊酚組,瑞馬唑侖組更能維持患者血流動力學(xué)穩(wěn)定,降低術(shù)中低血壓及注射痛發(fā)生率[26]。另一項復(fù)合阿片類藥物進行纖支鏡診療鎮(zhèn)靜的研究中,與右美托咪定相比,瑞馬唑侖的起效時間、蘇醒時間均明顯縮短[27]。

綜上,瑞馬唑侖起效及代謝迅速、對呼吸循環(huán)抑制小,且拮抗劑氟馬西尼對其鎮(zhèn)靜效果的逆轉(zhuǎn)作用優(yōu)于咪達唑侖,適用于纖支鏡診療的特點,具有廣泛的應(yīng)用前景。但是其在小兒及老年等特殊群體的具體臨床效益如何,還未有定論。未來仍需多中心、大樣本研究來進一步驗證其安全性以及設(shè)定個體化用量。

2 常用鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測方法

智能監(jiān)測設(shè)備將麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測可視化,不僅有利于控制麻醉質(zhì)量,又可以控制麻醉藥物的用量,達到最佳麻醉效果,縮短術(shù)后蘇醒時間。目前臨床常用的監(jiān)測設(shè)備有BIS、聽覺誘發(fā)電位、Narcotrend指數(shù)、患者狀態(tài)指數(shù)(patient state index,PSI)及熵指數(shù)(Entropy)等。

2.1 BISBIS是基于腦電圖譜分析出的混合信息擬合數(shù)字,是唯一通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的無創(chuàng)鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測指標。多項研究表明BIS與改良警覺/鎮(zhèn)靜評估量表、Ramsay鎮(zhèn)靜量表鎮(zhèn)靜等級之間具有高度相關(guān)性[28]。BIS與鎮(zhèn)靜藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜深度之間具有相關(guān)性,尤其與丙泊酚相關(guān)性高度一致。BIS監(jiān)測下丙泊酚鎮(zhèn)靜用于纖支鏡長時間診療可以減少丙泊酚的用量,減少總的不良事件發(fā)生,縮短清醒時間[29]。研究表明瑞馬唑侖與咪達唑侖用于鎮(zhèn)靜時由于腦電波β波的表達增加,BIS值處于相對較高水平[30]。另有研究發(fā)現(xiàn),由于右美托咪定藥理作用的特殊性,BIS應(yīng)該聯(lián)合鎮(zhèn)靜評估量表用于監(jiān)測右美托咪定的鎮(zhèn)靜深度[28]。

2.2 聽覺誘發(fā)電位聽覺誘發(fā)電位是給予聲音刺激后聽覺傳導(dǎo)通路的生物電活動,可以反應(yīng)鎮(zhèn)靜藥物對大腦皮層的抑制活動以及皮層下的電活動。其分為腦干聽覺誘發(fā)電位、中潛伏期聽覺誘發(fā)電位和長潛伏期聽覺誘發(fā)電位三個部分。中潛伏期聽覺電位與鎮(zhèn)靜深度相關(guān)性更強,與BIS相比,中潛伏期聽覺誘發(fā)電位反應(yīng)更快,更能預(yù)測體動,與丙泊酚的藥效學(xué)有更好的一致性[31]。但是由于需要給予聽覺刺激,因此不適用于聽力障礙者。此外,聽覺誘發(fā)電位容易受肌電活動、電刀干擾以及人為因素影響,因此適用場景較受限。

2.3 Narcotrend指數(shù)Narcotrend指數(shù)是根據(jù)原始腦電圖,經(jīng)多參數(shù)統(tǒng)計與微機處理,將人的意識活動狀態(tài)分為了6個階段。A表示清醒,B為鎮(zhèn)靜,C為淺麻醉狀態(tài),D為臨床麻醉狀態(tài),E為深度麻醉,F代表腦電活動消失[32]。Narcotrend指數(shù)在臨床上成熟應(yīng)用于丙泊酚與依托咪酯等鎮(zhèn)靜藥物。

2.4 PSIPSI是一種定量腦電圖指標,通過雙側(cè)采集和處理四個通道的腦電圖以此監(jiān)測患者的大腦活動。全身麻醉患者推薦術(shù)中PSI維持在25-50之間,與BIS相比,PSI抗干擾能力更強。PSI與Ramsay評分具有較好相關(guān)性,是監(jiān)測丙泊酚的鎮(zhèn)靜深度可靠指標[33]。

2.5 熵指數(shù)熵指數(shù)是通過前額采集原始腦電圖以及肌電圖,經(jīng)過熵運算公式以及頻譜熵運算程序得出的。其分為反應(yīng)熵(RE)和狀態(tài)熵(SE),SE主要反應(yīng)大腦皮層活動。RE和SE均為量化指標,熵指數(shù)與BIS存在良好相關(guān)性,目前臨床麻醉推薦術(shù)中維持適宜深度應(yīng)在40～60[34]。

3 總結(jié)與展望

無痛診療對減少患者的痛苦體驗、提高依從性以及輔助醫(yī)師完成纖支鏡診療起著重要的作用。在舒適化醫(yī)療備受矚目的時代,新型鎮(zhèn)靜藥物及醫(yī)療設(shè)備在為麻醉醫(yī)生提供了便利的同時,也提示我們更應(yīng)重視藥物的適用性及麻醉管理的嚴密性。一直以來無痛纖支鏡診療尚無標準的鎮(zhèn)靜策略,而針對特殊人群纖支鏡的麻醉仍是需要克服的難點,尤其是合并心血管系統(tǒng)疾病等多種合并癥的老年患者,如何在安全性與舒適性的基礎(chǔ)上實現(xiàn)患者鎮(zhèn)靜的有效性,未來需要進一步探索。