老年性骨質(zhì)疏松患者骨折風險預(yù)測工具的范圍綜述

張紅霞，楊巧巧，黨晨珀，張文芳，張曉敏，邵轉(zhuǎn)蘭

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 運動醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730050）

老年性骨質(zhì)疏松癥（senile osteoporosis,SOP）是以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加易發(fā)生骨折為特征的增齡性機體衰老性骨代謝疾病[1]。隨著人口老齡化發(fā)展，SOP患病率攀升，65歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率達到32.0%，已成為嚴重威脅國人健康的重大慢性疾病[2]。骨質(zhì)疏松性骨折是SOP的嚴重后果，除直接造成疼痛、骨骼畸形、活動受限等危害外，還可能引起靜脈血栓及急性心腦血管疾病等諸多并發(fā)癥，甚至致殘、致死，嚴重影響生活質(zhì)量，對國民健康構(gòu)成嚴重威脅的同時，也帶來沉重醫(yī)療負擔[3-4]。SOP起病隱匿，早期多數(shù)并無臨床癥狀，患者對骨折風險的感知往往被低估，當出現(xiàn)骨骼疼痛甚至骨折時才會就診，往往過了最佳治療時機[5]。因此，早期識別SOP高危人群，對骨質(zhì)疏松性骨折的精準防治具有重要意義[6]。骨折風險預(yù)測工具可以幫助醫(yī)護人員評估SOP人群發(fā)生骨折的風險，通過風險分級實施針對性的預(yù)防干預(yù)措施，改善患者預(yù)后[7]。目前，國內(nèi)外學(xué)者已開展關(guān)于SOP患者骨折風險預(yù)測模型或評估工具的相關(guān)研究，但由于各國骨質(zhì)疏松患者管理政策指南差異較大，相關(guān)預(yù)測工具種類繁多且質(zhì)量不一，同時國內(nèi)在該領(lǐng)域起步較晚，缺乏相應(yīng)研究，故本研究采用范圍綜述的方法，對相關(guān)預(yù)測工具進行總結(jié)、分析及偏倚風險評價，以期為研究人員開發(fā)或引入符合本國國情的預(yù)測工具提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）研究對象為SOP患者；（2）研究內(nèi)容為開發(fā)或驗證SOP患者骨折風險預(yù)測工具；（3）研究類型包括橫斷面研究、縱向研究、隊列研究、病例對照研究。排除標準：（1）非中、英文；（2）無法獲取全文；（3）重復(fù)發(fā)表；（4）綜述、會議論文、評論等；（5）數(shù)據(jù)無法提取。

1.2 檢索策略 計算機檢索國內(nèi)外7個數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WF）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“老年性骨質(zhì)疏松/老年骨質(zhì)疏松癥/SOP”“骨折/骨質(zhì)疏松性骨折/脆性骨折/OPF”“預(yù)測/篩查/評估/識別”。 英文檢索詞為“osteoporosis*/osteoporosis, senile/senile osteoporosis/osteoporosis,age-related/bone loss, age-related/age-related bone loss/age-related osteoporosis/SOP” “fracture*/osteoporotic fractures/fracture, osteoporotic/fragility fracture/OPF” “forecasting*/predictions*/risk assessment/risk analysis/screening*/mass screening”。檢索過程中主題詞與自由詞結(jié)合，并人工檢索納入文獻中的參考文獻作為補充，檢索時限為建庫至2022年4月。檢索策略以 PubMed為例，具體見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取 經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)過的2名研究人員根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻，進行資料提取與整合，如有分歧由第3名研究者參與裁決。資料提取內(nèi)容：納入文獻、發(fā)表年份、國家、研究類型、樣本來源、研究方法、研究對象、研究目的等。

1.4 偏倚風險和適用性評價 2名研究者獨立采用預(yù)測模型偏倚風險評價工具 （Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）[8]， 對預(yù)測模型的研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果及統(tǒng)計分析4個領(lǐng)域進行偏倚風險評價，同時對前3個領(lǐng)域進行適用性評價。針對各領(lǐng)域問題均以 “是/可能是”“不是/可能不是”“沒有信息”回答，綜合各領(lǐng)域評估結(jié)果，整體風險偏倚及適用性評價采用 “低適用性風險”“高適用性風險”“不清楚”進行描述。選擇診斷準確性試驗質(zhì)量評價工具2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2，QUADAS-2）[9]， 對預(yù)測工具的開發(fā)及驗證研究進行偏倚風險評價，QUADAS-2主要由病例的選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展狀況4部分組成，每部分納入的相關(guān)標志性問題均以“是”“否”“不清楚”回應(yīng)，可對應(yīng)將偏倚風險等級判定為“低”、“高”或“不確定”。評價過程中若有意見分歧，與第3名研究人員協(xié)商解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 初步檢索后獲得文獻6 478篇，通過剔重、文題及摘要閱讀初步篩選、全文閱讀復(fù)篩后，最終納入18篇英文文獻。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 本研究納入文獻18篇[10-27]，包括 1 篇縱向研究[10]、14 篇隊列研究[11-19，21-22，25-27]、1篇橫斷面研究[23]及 2篇病例對照研究[20，24]，其中有10項研究[10-19]開發(fā)了10種SOP患者骨折風險預(yù)測模型，6項研究[20-25]驗證了4種風險預(yù)測模型的效能，2項[26-27]研究開發(fā)了2種SOP患者風險評估工具。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 SOP患者骨折風險預(yù)測模型的開發(fā)、驗證

2.3.1 SOP患者骨折風險預(yù)測模型的開發(fā) Nguyen等[10]、Kanis 等[11]、Fujiwara 等[12]、Hippisley-Cox 等[13]、Leslie 等[14]、 Kim 等[15]、 Francesco 等[16]、 Rubin 等[17]、Lesnyak等[18]、Saleh等[19]開發(fā)了 10種 SOP患者骨折風險預(yù)測模型，模型開發(fā)所選取的樣本量差異較大，有2項研究的樣本量低于10萬人，2項研究10萬～100萬人，6項研究100萬人以上。各模型最終納入預(yù)測因子為8～20個，自變量事件數(shù) （events per variable，EPV）均＞20。 10種 SOP患者骨折風險預(yù)測模型開發(fā)相關(guān)信息見表2。

表2 SOP患者骨折風險預(yù)測模型的開發(fā)相關(guān)信息匯總

在開發(fā)SOP患者骨折風險預(yù)測模型篩選預(yù)測因子時，部分預(yù)測因子重復(fù)出現(xiàn)次數(shù)較高，重復(fù)次數(shù)排名前10的預(yù)測因子見表3。

表3 SOP患者骨折風險預(yù)測模型開發(fā)中重復(fù)排名前10的預(yù)測因子

2.3.2 SOP患者骨折風險預(yù)測模型的驗證 6項研究在開發(fā)預(yù)測模型時進行了內(nèi)部驗證，其中2項研究[10，13]應(yīng)用 Bootstrap 法、4 項應(yīng)用[11，14-15，17]交叉驗證對模型的內(nèi)部有效性進行檢驗。Sandhu等[20]、Collins等[21]、Skj?dt等[25]分別驗證了 QFracture Scores、Garvan、FERM3種SOP患者骨折風險預(yù)測模型，Sandhu等[20]、Tamaki等[22]、Wang 等[23]、Singh 等[24]對 FRAX進 行驗證，以上研究均采用獨立人群數(shù)據(jù)進行外部驗證。外部驗證中，3項研究[21-22，25]通過多樣本的隊列研究評估預(yù)測模型的預(yù)測性能，2項研究[20，24]為單中心的病例對照研究，1項研究[23]為單中心的橫斷面研究。Sandhu 等[20]、Collins 等[21]、Tamaki等[22]按性別分層，分別報道了 QFracture Scores、Garvan及 FRAX的AUC值，AUC結(jié)果為0.74～0.89，預(yù)測效能較好；Skj?dt等[25]僅報道FERM預(yù)測效能的趨勢圖；Wang等[23]僅進行FRAX的應(yīng)用，未分析AUC值，預(yù)測效能不明確。

2.4 SOP患者骨折風險評估工具的開發(fā) Hsieh等[26]在2021年基于深度學(xué)習算法，通過回顧性隊列研究，開發(fā)了自動識別骨折的風險評估表，并進行內(nèi)部及外部驗證。該工具的精確度為95%、靈敏度為69.60%、特異度為97.90%、陽性預(yù)測值為79.50%、陰性預(yù)測值為96.50%、AUC預(yù)測值均為0.97，預(yù)測性能好。Leslie等[27]在2010年基于加拿大版FRAX開發(fā)了CAROC風險評估表，但只進行了內(nèi)部驗證，未報道該工具的詳細預(yù)測效能。2個風險評估工具最終納入的預(yù)測因子存在較大差異。Hsieh等[26]開發(fā)的自動識別工具納入預(yù)測因子以X線平片為主，結(jié)合BMD、年齡、性別及BMI等臨床參數(shù)。而Leslie等[27]最終納入5個預(yù)測因子，即性別、年齡、BMD、既往脆性骨折和長期使用糖皮質(zhì)激素。兩者均可識別10年內(nèi)MOF或HF風險，Hsieh等[26]還可預(yù)測SOP患者BMD值。

2.5 納入文獻偏倚風險和適用性評價 PROBAST評價結(jié)果顯示，在偏倚風險評價方面，9項研究[10-14，16-19]整體偏倚風險高，1項[15]不清楚；在適用性評價方面，2項[18-19]研究在預(yù)測因子領(lǐng)域存在高風險適用性較差，8項[10-17]研究各領(lǐng)域和總體適用性均較好，具體評價見表4。根據(jù)QUADAS-2對2項風險評估工具的開發(fā)研究進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hsieh等[26]在待評價試驗領(lǐng)域存在高偏倚風險，2項研究[26-27]均在金標準領(lǐng)域存在高偏倚風險，2種風險評估工具總體存在高偏倚風險。

表4 SOP患者骨折風險預(yù)測模型偏倚風險和適用性評價

3 討論

3.1 SOP患者骨折風險預(yù)測工具開發(fā)過程不同，為工具本土化提供思路 本研究最終納入18篇文獻[10-27]，包括10種風險預(yù)測模型[10-19]及2種風險評估工具[26-27]。在SOP患者骨折風險預(yù)測模型開發(fā)或檢驗階段中，半數(shù)以上的研究樣本納入人數(shù)超過100萬人，EPV均大于等于20，有效保證預(yù)測模型在樣本外的準確性[28]。變量篩選考慮到預(yù)測和參數(shù)估計中的模型不確定性，避免僅在單因素分析的基礎(chǔ)上決定進入模型的預(yù)測因子。由于模型開發(fā)時序以及各國SOP流行病學(xué)數(shù)據(jù)不同，導(dǎo)致納入風險預(yù)測因子存在差異。其中，SOP患者骨折風險預(yù)測模型開發(fā)中重復(fù)排名前10的預(yù)測因子分別為年齡、既往脆性骨折史、吸煙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、飲酒、BMI、致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物或條件、BMD、父母髖部骨折史、跌倒史、口服糖皮質(zhì)激素，同時以上預(yù)測因子也是目前公認的骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險因素[29]，此后應(yīng)被納入相關(guān)預(yù)測工具開發(fā)、驗證或更新的重要評估內(nèi)容。數(shù)學(xué)模型的選擇取決于預(yù)測結(jié)局，主要采用參數(shù)化模型或非參數(shù)化模型，但部分模型考慮相互競爭的死亡風險，可能會低估部分預(yù)期壽命較低個體的骨折風險[30]。多數(shù)研究采用AUC以驗證模型預(yù)測效能的區(qū)分度，按照性別、部位以及是否包含BMD進行分層評估，但缺乏對校準度的說明。研究建議[31]，早期識別骨質(zhì)疏松性骨折高危人群并實施干預(yù)措施是預(yù)防的關(guān)鍵。在納入的12種風險預(yù)測工具中，多數(shù)工具可用于預(yù)測群體或個體在不同年限的MOF/HF風險，對高風險人群的早期識別有實際意義。綜上所述，預(yù)測工具的開發(fā)過程各有優(yōu)缺點，不僅可提供模型構(gòu)建的流程借鑒，同時也能汲取開發(fā)經(jīng)驗，為預(yù)測工具的本土化提供思路。

3.2 SOP患者骨折風險預(yù)測工具多數(shù)偏倚風險高，有待開發(fā)我國預(yù)測工具 經(jīng)偏倚風險及適用性評價發(fā)現(xiàn)，本研究納入預(yù)測工具的整體偏倚風險高，但適用性較好。 8 種風險預(yù)測模型[10-12，14，16-19]研究對象主要來源于注冊數(shù)據(jù)或前瞻性隊列研究，納入人群具有患病風險，導(dǎo)致研究對象領(lǐng)域偏倚風險高。Nguyen等[10]、Fujiwara等[12]未報告預(yù)測因子的定義及評估方法相關(guān)信息，可能存在預(yù)測因子選擇錯誤的潛在問題，Hippisley-Cox等[13]納入的某些預(yù)測因子如酒精、吸煙和父母髖部骨折史等，由患者自行報告，可能受到信息或報告偏差影響，導(dǎo)致預(yù)測因子領(lǐng)域偏倚風險高。Fujiwara 等[12]、Francesco 等[16]、Lesnyak 等[18]、Saleh等[19]未對預(yù)測模型進行內(nèi)部驗證，欠缺對模型擬合度的檢驗，可能忽略模型過度擬合或欠擬合問題，導(dǎo)致模型統(tǒng)計分析領(lǐng)域偏倚風險高。此外，2項開發(fā)SOP患者骨折風險評估工具的研究中，Leslie等[27]提前設(shè)定評估工具測試閾值，可能較實際提高了工具靈敏度或特異度；2項研究[26-27]在對金標準結(jié)果判讀時均未使用盲法，可能存在潛在偏倚。以上SOP患者骨折風險預(yù)測工具整體偏倚風險高，直接用于我國臨床實踐有待商榷。由于國內(nèi)外人群種族、醫(yī)療環(huán)境、飲食及生活習慣等方面的差異，應(yīng)加強SOP患者骨折流行病學(xué)數(shù)據(jù)的調(diào)查，進一步厘清我國SOP患者骨折的危險因素，為構(gòu)建適應(yīng)我國骨折特點的預(yù)測工具打好基礎(chǔ)。另外也應(yīng)規(guī)范預(yù)測工具開發(fā)流程，降低構(gòu)建過程中的偏倚風險，提高工具適用性。

3.3 對我國未來開發(fā)SOP患者骨折風險預(yù)測工具的啟示 基于現(xiàn)有預(yù)測工具的經(jīng)驗，未來我國進行SOP患者骨折預(yù)測工具的開發(fā)及驗證時應(yīng)注意：（1）在選擇預(yù)測因子時，除臨床危險因素外，還可考慮遺傳易感性標志物的影響，Ho-Le等[32]研究顯示與骨密度相關(guān)位點構(gòu)建的遺傳風險評分可改善現(xiàn)有工具的預(yù)測性能；（2）在篩選預(yù)測因子的過程中，應(yīng)使用規(guī)范統(tǒng)一的標準明確潛在預(yù)測因子的定義及測量方法，結(jié)合非統(tǒng)計學(xué)方法篩選變量，以降低模型預(yù)測因子篩選的偏倚風險；（3）未來隨著醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)發(fā)展，可將機器學(xué)習技術(shù)、生物信息挖掘等技術(shù)應(yīng)用于預(yù)測工具的開發(fā)；（4）在構(gòu)建SOP患者骨折風險預(yù)測工具后，應(yīng)選擇獨立隊列人群進行內(nèi)部驗證及外推性研究，避免工具發(fā)生過擬合或欠擬合問題，同時，在應(yīng)用過程中根據(jù)當?shù)氐尼t(yī)療保健情況和治療成本效益來確定干預(yù)閾值，以達到精準健康管理的目的。

4 結(jié)論

預(yù)測模型有助于臨床決策[33]，可對疾病復(fù)發(fā)及患者死亡的概率進行量化的估算，指導(dǎo)高危人群的篩查及精準防治，合理規(guī)劃醫(yī)療資源配置。本研究發(fā)現(xiàn)，目前SOP患者骨折風險預(yù)測工具的預(yù)測效能及適用性較好，但偏倚風險較高，尚未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)自主開發(fā)的SOP患者骨折預(yù)測工具。未來一方面對現(xiàn)有的預(yù)測工具進行驗證及校準，另一方面應(yīng)對照預(yù)測模型構(gòu)建流程，基于本土數(shù)據(jù)開發(fā)低偏倚風險、高臨床適用性的風險預(yù)測工具，為SOP患者骨折的初級預(yù)防提供參考。此外，本研究只針對SOP患者骨折預(yù)測工具進行范圍綜述，未來應(yīng)繼續(xù)開展針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的骨折風險研究，為骨質(zhì)疏松患者的精準健康管理提供更全面的指導(dǎo)。