伍丹　李珊　陳鶴　劉玉　史軍

【關(guān)鍵詞】 IgG4相關(guān)性疾?。槐乔槐歉]；腫物；臨床表現(xiàn)；醫(yī)案

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種以自身免疫為病因的慢性復(fù)發(fā)性多器官纖維炎癥疾病，常以瘤樣病變?yōu)楸憩F(xiàn)形式，可影響全身各組織、器官、系統(tǒng)。本病臨床癥狀不典型，極易漏診、誤診，鼻腔鼻竇的報道更是少見?，F(xiàn)報道1例以鼻腔腫物為臨床表現(xiàn)的IgG4-RD，并從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床特點、診斷及治療4個方面對鼻腔鼻竇IgG4-RD進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男，40歲，2022年2月14日就診。以左側(cè)鼻塞間作1年余為主訴?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)鼻塞，偶有鼻癢噴嚏，少許清涕，晨起偶有咳嗽，遇冷受涼后癥狀明顯，無嗅覺減退，無鼻出血，無頭痛腹痛。既往有變應(yīng)性鼻炎病史。?？撇轶w見：鼻中隔左偏，左側(cè)鼻底隆起，雙下甲不大，鼻黏膜淡紅。查副鼻竇CT平掃加冠狀位重建提示：鼻中隔偏曲，左側(cè)額竇、雙側(cè)篩竇及上頜竇少許炎癥伴左側(cè)上頜竇囊腫形成。擬診為鼻中隔偏曲、鼻腔腫物（左）、變應(yīng)性鼻炎收治入院。入院后查胸部CT平掃：兩肺數(shù)枚實性小結(jié)節(jié)，暫未見不良征象。左肺下葉少許纖維灶，縱隔內(nèi)未見明顯增大。附見肝內(nèi)多發(fā)囊腫可能，膽囊結(jié)石。腹部彩超：脂肪肝，肝囊腫，膽囊毛糙，膽囊息肉樣變。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、凝血七項、心電圖、超聲心動圖、肺功能均未見明顯異常。在排除相關(guān)手術(shù)禁忌證后，患者于全麻下行鼻中隔黏膜下部分切除術(shù)加鼻前庭病損切除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)鼻底前端局限性隆起，表面光滑，質(zhì)韌，于腫物根部作切口，分離腫物及其周圍組織，將其完整切除。見灰白灰紅色不整形組織1枚，大小1.5 cm×1.2 cm×0.2 cm，送檢病理回示：黏膜組織慢性炎伴淋巴組織增生，漿細(xì)胞顯著增生伴IgG4陽性細(xì)胞明顯增多，但纖維組織增生不明顯。免疫組化結(jié)果：CD20（B細(xì)胞+），CD79a（B細(xì)胞+），BCL-2（B細(xì)胞+），BCL-6（濾泡中心+），CD10（濾泡中心弱+），CD3（T細(xì)胞+），CD43（T細(xì)胞+），CD5（T細(xì)胞+），CD38（漿細(xì)胞+），CD21（濾泡樹突網(wǎng)+），CD23（濾泡樹突網(wǎng)+），Kappa（++） > lambda（+），Cyclin D1（-），IgG（局部+），IgG4（最高處 > 100個·HPF-1，IgG4/IgG 約40%），Ki67（熱點區(qū)約10%+）；CK-P（上皮細(xì)胞+）。術(shù)后血清IgE 61.3 IU·mL^-1，IgG4 2.12 g·L^-1，紅細(xì)胞沉降率7 mm·h-1。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，最終診斷為鼻腔IgG4相關(guān)性疾病。追問患者病史，暫未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)與本疾病相關(guān)表現(xiàn)。請風(fēng)濕科會診后，予口服醋酸潑尼松每次30 mg，每日1次；布地奈德鼻噴劑噴鼻，每日2次。連續(xù)用藥半個月后復(fù)查IgG4 1.32 g·L-1，鼻內(nèi)鏡檢查未見局灶復(fù)發(fā)，頸部觸診無腫大淋巴結(jié)，后患者逐漸減量至停藥。隨訪4個月余，未見復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶。

２ 討 論

IgG4-RD是一種較罕見的由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病，可累及全身多個器官和系統(tǒng)，最常累及腹部胰腺、腎臟、腹膜后和頭頸部唾液腺、淚腺、眼眶附件等器官和組織，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣［1］。IgG4-RD的概念于2003年由KAMISAWA首次提出，ISHIDA等［2］在2009年描述了首例鼻竇病例。國外研究表明，IgG4-RD在臨床上表現(xiàn)為頭頸限制性疾病占比約24%［3］。由于本病首發(fā)于鼻腔鼻竇較為罕見，因此，對本病進(jìn)行個案報道并回顧總結(jié)臨床相關(guān)診治十分必要，能幫助臨床醫(yī)生對本病有更進(jìn)一步的認(rèn)識。

IgG4-RD的相關(guān)致病因素及發(fā)病機制尚不明確，目前部分研究結(jié)果認(rèn)為本病的發(fā)病機制為在淋巴細(xì)胞密集浸潤、纖維原性細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎癥環(huán)境、成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分的共同作用下，局部組織發(fā)生層狀纖維化以及閉塞性靜脈炎，最終使器官彌漫性腫脹和腫瘤病變［4］。但值得一提的是，煙草和石棉的暴露，特應(yīng)性疾病和惡性腫瘤病史可增加患IgG4-RD的風(fēng)險［5-6］。終生過敏癥狀在IgG4-RD中很常見，與無過敏癥狀的患者相比，有過敏癥狀病史的IgG4-RD患者更可能出現(xiàn)頭頸部受累和外周嗜酸性粒細(xì)胞增多癥［7］。

鼻腔鼻竇IgG4-RD的臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，據(jù)目前報道的與鼻腔鼻竇相關(guān)的癥狀有鼻塞、鼻出血、鼻涕倒流、嗅覺減退、面部脹痛、鞍鼻畸形、鼻部腫塊等，累及眼部出現(xiàn)眼球突出、眼部疼痛、視力異常等不適。全身癥狀較為少見。有病例報道本病可呈現(xiàn)出類似惡性腫瘤樣破壞，如鼻腔局部堅硬性血管化腫物、頑固性鼻痛頭痛。影像學(xué)表現(xiàn)為強化的邊界不清伴有骨蝕，鼻咽部不規(guī)則浸潤腫物，引起血涕及中耳炎等表現(xiàn)［8-10］。

影像學(xué)檢查是輔助IgG-RD診斷的重要手段。本病鼻腔及鼻竇均可累及，最常見的鼻竇結(jié)構(gòu)是上頜竇（61%），其次是篩竇（29%）、鼻腔/中隔（26%）［11］?？杀憩F(xiàn)為侵襲樣腫塊或鼻腔鼻竇黏膜浸潤增厚。纖維鏡檢查可見受累部位黏膜較正常處隆起呈彌漫性水腫，無明顯邊界，黏膜表面與正常無明顯差異［12］。CT掃描呈等密度軟組織腫塊，或病變竇腔混濁，黏膜增厚，或伴有竇腔內(nèi)彌漫性液性密度影，可見鄰近骨質(zhì)結(jié)構(gòu)吸收破壞，與慢性鼻竇炎難以鑒別。MRI平掃呈等T1稍長T2信號軟組織腫塊，信號常均勻，T1WI上偶可見病灶內(nèi)高信號出血，增強掃描實質(zhì)成分呈均勻一致強化，與惡性腫瘤表現(xiàn)相似［13-14］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，本病可嗜神經(jīng)鞘生長及腦脊膜肥厚，是淋巴細(xì)胞浸潤神經(jīng)外膜所致，具有一定的特征性［15-16］，可輔助與其他淋巴增生性疾病進(jìn)行鑒別，但確診仍需結(jié)合臨床及病理。

病理學(xué)檢查是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)，有助于與其他疾病相鑒別，建議有條件者應(yīng)行組織活檢。IgG4-RD的病理學(xué)特征是彌漫性的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，伴有席紋狀纖維化、阻塞性靜脈炎等［17］。然而多項研究表明，這3個病理特征在臨床實際中往往不能同時滿足。首先，不同部位的IgG4-RD病理學(xué)特征略有差異［18］。其次，由于病理取材及彈性纖維染色可能造成的技術(shù)偏差，纖維化及阻塞性靜脈炎的檢出率相對較低。因此，對于可疑IgG4-RD的病理，進(jìn)一步行IgG4免疫組織化學(xué)十分必要，尤適用于血清IgG4濃度未升高的情況。目前，IgG4+漿細(xì)胞數(shù)臨界值因器官而異，IgG4+漿細(xì)胞數(shù) > 10·HPF^-1是IgG4-RD全面診斷的一個標(biāo)準(zhǔn)；但普遍認(rèn)為IgG4+漿細(xì)胞數(shù) > 50·HPF-1具有高度特異性，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比率 > 40%作為診斷臨界值［19］。

鼻腔鼻竇IgG4-RD作為一種新型疾病，目前報道的病例不多，還有待深入研究，尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)2021年IgG4-RD診治中國專家共識［20］，推薦應(yīng)用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）臨床檢查顯示1個或多個臟器特征性的彌漫性/局限性腫大或腫塊形成；（2）血清IgG4升高（> 1350 mg·L-1）；（3）組織病理學(xué)檢查顯示：①大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴纖維化；②組織中浸潤的IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值 > 40%，且IgG4+漿細(xì)胞 > 10個·HPF-1。符合上述3條標(biāo)準(zhǔn)，可確診；符合上述標(biāo)準(zhǔn)（1）+（3）為可能診斷；符合上述標(biāo)準(zhǔn)（1）+（2）為可疑診斷。

據(jù)2021年的專家共識，IgG4-RD的治療強調(diào)個體化，推薦有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者應(yīng)接受治療，無癥狀但重要臟器受累并進(jìn)展的患者亦需及時治療。對無癥狀且發(fā)展緩慢的淺表器官受累，可暫不治療，采取“觀察等待”的策略，密切觀察。糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)的一線基礎(chǔ)藥物，絕大部分患者對激素治療反應(yīng)較好。30～40 mg·d-1是目前推薦的起始劑量，持續(xù)2～4周后，復(fù)查血清學(xué)及影像學(xué)表現(xiàn)，評估病情；以后每1～2周減5 mg；為避免復(fù)發(fā)，建議3～6個月后2.5～5 mg·d^-1維持治療1～3年。但目前對于激素維持治療的獲益及其帶來的風(fēng)險有待進(jìn)一步的探索。國外研究報道，IgG4-RD患者在隨訪過程中的復(fù)發(fā)率高達(dá)24%～63%。在難治性或復(fù)發(fā)性IgG4-RD患者中，可以使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素等免疫抑制劑［21］。使用利妥昔單抗進(jìn)行B細(xì)胞耗竭療法也是一種有效的治療選擇［22］。近來研究表示，一種靶向阻斷T細(xì)胞激活融合蛋白阿巴西普為IgG4-RD提供了新的治療方法和治療思路［23］。對于特殊部位受累或壓迫，也可能需要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)以減少并發(fā)癥及復(fù)發(fā)。

本例患者為中年男性，入院目的本為行鼻中隔手術(shù)治療，但在診療過程中發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)鼻底隆起。經(jīng)手術(shù)切除后，病理結(jié)果回示考慮為IgG4-RD?；蛟S本例患者的發(fā)病與其變應(yīng)性鼻炎病史相關(guān)，治療后血清學(xué)指標(biāo)有所下降。目前，正在短暫密切隨訪中，未見疾病活動性進(jìn)展或復(fù)發(fā)，將繼續(xù)長期隨訪。

總之，IgG4-RD作為一種罕見病，在鼻腔鼻竇的表現(xiàn)多樣，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，血清學(xué)IgG4可正?；蛏?，診斷主要依賴病理學(xué)檢查。因此，對于耳鼻喉科醫(yī)生來說，一些難治性鼻炎或鼻竇炎患者應(yīng)該與本疾病相鑒別，一旦確診為IgG4-RD，應(yīng)積極尋找其他系統(tǒng)是否已經(jīng)被累及。因為，最近的一項薈萃分析表明，廣泛的實體瘤和血液腫瘤與IgG4-RD相關(guān)，IgG4-RD患者惡性腫瘤風(fēng)險普遍增加，胰腺腫瘤和淋巴瘤尤其如此［24］。

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收稿日期：2022-10-15；修回日期：2022-11-26