楊威　榮曉鳳

【摘 要】 白細(xì)胞介素-17（IL-17）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要的細(xì)胞因子，在風(fēng)濕病、癌癥及炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。關(guān)于IL-17和輔助性T細(xì)胞（Th17）的作用機(jī)制是免疫學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)，尤其是在2015年首個(gè)靶向IL-17抑制劑司庫奇尤單抗獲批用于銀屑病治療之后，關(guān)于IL-17的深入研究、靶向IL-17抑制劑的臨床應(yīng)用及臨床潛在適應(yīng)癥更是研究的熱點(diǎn)。綜述IL-17與風(fēng)濕病的關(guān)系及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過抑制炎癥因子、維持免疫細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)IL-17細(xì)胞和IL-23/IL-17軸平衡，從而干預(yù)IL-17及相關(guān)因子表達(dá)，進(jìn)而改善風(fēng)濕病患者的癥狀，可為風(fēng)濕病的治療及中醫(yī)藥干預(yù)提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕?。话准?xì)胞介素-17；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)直性脊柱炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；干燥綜合征；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是免疫反應(yīng)中調(diào)控炎癥發(fā)生的重要因素，可以直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染的靶基因，與風(fēng)濕病、腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，靶向IL-17抑制劑的臨床應(yīng)用是近年研究的熱點(diǎn)。本文擬對(duì)IL-17在風(fēng)濕病中的作用及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床及基礎(chǔ)研究提供參考。

1 IL-17的功能及信號(hào)傳導(dǎo)

IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（Th17）分泌，其家族共有6種亞型，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中，IL-17A的致炎性最強(qiáng)，被研究最多。通常，IL-17主要是指IL-17A［1］。IL-17可單獨(dú)或與其他細(xì)胞因子例如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等相互作用，將中性粒細(xì)胞募集至特定炎癥組織部位，放大炎癥效果，調(diào)控中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［2］，在機(jī)體抵抗細(xì)菌和真菌感染以及風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［3］。

IL-17可激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）激活物銜接蛋白（ACT1），該蛋白作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Janus 激酶（JAK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），并誘導(dǎo)多種炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）釋放［4］，與臨床常見風(fēng)濕病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2 IL-17在風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 IL-17與RA RA是一種慢性自身免疫性疾病，影響關(guān)節(jié)，引起滑膜炎癥，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形［5］。RA的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［6］。IL-17參與RA的早期和病情發(fā)展階段，可促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）激活，破骨細(xì)胞生成、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的募集和激活［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者關(guān)節(jié)滑膜液、血清、體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞［8］，以及膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠模型的血清中IL-17含量均明顯異常升高［9］。臨床研究顯示，早期RA患者血清中IL-17含量與疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28評(píng)分）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等水平呈強(qiáng)相關(guān)，提示IL-17在早期RA患者疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的預(yù)測中可能具有重要價(jià)值［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用靶向IL-17抑制劑后，CIA大鼠關(guān)節(jié)破骨細(xì)胞減少，骨破壞減輕［11］。BLANCO等［12］一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，司庫奇尤單抗150 mg可改善對(duì)TNF抑制劑反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的癥狀和體征，并顯著降低DAS28評(píng)分（P = 0.049 5）。

以上研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展有著極為密切的聯(lián)系，抑制IL-17可改善RA患者的癥狀和體征，減輕小鼠關(guān)節(jié)炎模型骨和軟骨的破壞，但未來如何應(yīng)用于臨床，治療效果以及安全性如何，仍需更多循證醫(yī)學(xué)研究來支撐。

2.2 IL-17與AS AS是一種主要侵犯中軸脊柱關(guān)節(jié)的慢性自身免疫病，病理特征主要表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、脂肪沉積和新骨形成等。具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但與人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）高度相關(guān)［13］。然而HLA-B27在AS發(fā)病機(jī)制中并非特異性，IL-23/IL-17軸在AS的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要地位。IL-23可作用于Th17細(xì)胞，促進(jìn)其分泌IL-17，IL-17直接作用于成骨細(xì)胞，促使核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的穩(wěn)健和生成［14］，同時(shí)，IL-17對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）也有影響，可以誘導(dǎo)MSCs增殖并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，可能與AS疾病進(jìn)展中的新骨形成有關(guān)。IL-17的這種雙向作用，可能與該細(xì)胞因子暴露的起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、暴露的細(xì)胞類型以及該細(xì)胞的分化有關(guān)［14］。并且，大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究表明，司庫奇尤單抗在AS的治療和安全性方面均展現(xiàn)出了喜人的效果，可顯著改善AS患者的臨床癥狀和體征，改善生活質(zhì)量，抑制影像學(xué)進(jìn)展和新骨形成［15-16］，2020年在國內(nèi)獲批用于AS的治療。目前，其他IL-17抑制劑如尼塔奇單抗和比美吉珠單抗在脊柱關(guān)節(jié)炎的治療中已初獲成功［17］，比美吉珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［18］。

以上研究均表明IL-17是AS發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，進(jìn)一步研究IL-17及其他細(xì)胞因子的相互作用可能為AS患者的管理和治療提供有前景的策略。

2.3 IL-17與SLE SLE是一種以大量自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫病，機(jī)體產(chǎn)生的自身抗體與相應(yīng)抗原形成免疫復(fù)合物沉積在機(jī)體皮膚、心臟、腎臟、關(guān)節(jié)等多種器官及組織內(nèi)，引起器官損傷及組織炎癥［19］。

SLE與體內(nèi)B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞等的活化有關(guān)。IL-17可與染色體重組復(fù)合物或B細(xì)胞活化因子發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞活化及存活，并且使其源源不斷產(chǎn)生自身抗體，引起靶器官的炎癥。同時(shí)，IL-17協(xié)同γ干擾素（IFN-γ）、TNF-α、IL-23等炎癥介質(zhì)參與SLE的發(fā)展并放大局部炎癥［20］。對(duì)累及皮膚的SLE患者皮膚進(jìn)行活檢，可檢測出比健康人群高的IL-17，提示IL-17與SLE有著不可分割的關(guān)系［21］。研究顯示，在SLE腦炎患者的腦脊液［22］及狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）患者的腎臟活檢中均發(fā)現(xiàn)IL-17異常升高［23］；Th17細(xì)胞數(shù)量與狼瘡疾病活動(dòng)度（SLEDAI）評(píng)分呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)［24］；基線IL-17水平與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、SLEDAI、抗核抗體（ANA）滴度呈正相關(guān)［25］。

SUMMERS等［26］研究顯示，敲除IL-17A基因小鼠的腎臟炎癥、損傷及蛋白尿水平明顯降低。羥氯喹可抑制Th17細(xì)胞的分化，作為治療SLE的一線用藥，臨床受到廣泛認(rèn)可。上述結(jié)果表明，靶向Th17細(xì)胞將是SLE有效的靶點(diǎn)之一。針對(duì)Th17/IL-17軸作為治療靶點(diǎn)的藥物在SLE和LN中的療效并不如預(yù)期理想，但并不代表IL-17信號(hào)通路及其相關(guān)細(xì)胞因子在SLE的發(fā)生和進(jìn)展不發(fā)揮作用，究其原因，可能是單一靶點(diǎn)抑制藥物對(duì)于SLE這種全身性、系統(tǒng)性損傷和極復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、多靶點(diǎn)的作用相關(guān)。

未來需要更多的研究聚焦于Th17/IL-17軸在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用以及潛在的信號(hào)通路。關(guān)于SLE藥物的研發(fā)和治療方面不應(yīng)僅僅單靶向、單細(xì)胞，多靶點(diǎn)、多細(xì)胞抑制藥物的研發(fā)同樣具有重要意義。

2.4 IL-17與其他風(fēng)濕病 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者免疫耐受紊亂與IL-17有關(guān)。研究表明，IL-17家族在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用［27］。FITZPATRICK等［28］發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠腦組織中的Toll樣受體（TLRs）配體通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活TLRs，導(dǎo)致炎癥因子IFN-γ和IL-17分泌增加，直接有助于MS的發(fā)生［29］。TZARTOS等［30］發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，MS患者的腦組織中Th17細(xì)胞比例增加以及IL-17A mRNA水平增加，尤其在MS急性期。同時(shí)，MS患者的單核細(xì)胞培養(yǎng)物產(chǎn)生的IL-17水平與疾病活動(dòng)有關(guān)［31］。BABALOO等［32］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F血清水平與MS復(fù)發(fā)次數(shù)呈顯著正相關(guān)，IL-17尤其是IL-17F的血清水平升高可能導(dǎo)致患MS的風(fēng)險(xiǎn)升高。Th17細(xì)胞及IL-17在EAE小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中具體機(jī)制雖未完全清楚，但已被廣泛接受。未來，Th17細(xì)胞及IL-17相關(guān)分子在MS的診斷、疾病活動(dòng)和對(duì)藥物治療反應(yīng)的評(píng)估方面具有重要價(jià)值。

SS的發(fā)病機(jī)制也與IL-17密切相關(guān)，IL-17主要通過浸潤T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在SS患者的唾液腺中過度表達(dá)［33］。據(jù)研究報(bào)道，IL-17和IL-17 mRNA也存在于SS患者小唾液腺（MSGs）組織的淋巴細(xì)胞浸潤中，且MSGs活檢中IL-17 mRNA水平與炎癥程度相關(guān)［34］。最近的一項(xiàng)研究表明，與IL-17A相比，SS患者的血清IL-17F水平顯著增加，并且與高水平的自身抗體和EULAR SS疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）增加有關(guān)，艾拉莫德可降低SS模型小鼠血清IL-17等水平，從而改善小鼠外分泌功能，且在臨床上已初獲療效［35］。

3 中醫(yī)藥可通過干預(yù)IL-17治療常見風(fēng)濕病

中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病具有獨(dú)特的優(yōu)勢，風(fēng)濕病多具有全身器官及組織的受累，整體調(diào)節(jié)和辨證論治相結(jié)合是中醫(yī)治療疾病的最大特點(diǎn)［36］。數(shù)千年來，中醫(yī)通過針灸、外敷、內(nèi)調(diào)等方式在風(fēng)濕病的治療中積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢，蘊(yùn)藏著極大的潛力。大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過抑制炎癥因子、維持免疫細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和IL-23/IL-17軸平衡等方式干預(yù)IL-17及相關(guān)細(xì)胞因子，進(jìn)而改善風(fēng)濕病患者的癥狀，并提高其生活質(zhì)量。

3.1 改善臨床癥狀、抑制炎癥因子

3.1.1 RA 周歡歡等［37］報(bào)道，龍騰湯聯(lián)合來氟米特治療RA，可改善患者關(guān)節(jié)超聲影像下的病理改變，且龍騰湯組比單獨(dú)來氟米特組血清IL-17水平下降更明顯，癥狀改善更顯著。白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯降低RA患者IL-17水平，減少晨僵時(shí)間并改善關(guān)節(jié)腫痛［38］。烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療RA能進(jìn)一步提高臨床顯效率，改善炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與中藥治療后降低IL-17水平并提高IL-35水平有關(guān)［39］。復(fù)方玄駒膠囊治療RA患者2個(gè)月后，患者臨床癥狀及炎癥指標(biāo)均明顯改善［40］。

張玉萍等［41］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可以抑制血清IL-17和TNF-α的分泌，減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥。烏龍丹能有效降低RA患者血清中IL-6、IL-17、血管內(nèi)皮生長因子含量［42］，這可能是緩解RA炎性反應(yīng)的機(jī)制之一。孫艷秋等［43］通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，復(fù)方雷公藤制劑和單味制劑均可降低RA兼貧血患者的炎癥指標(biāo)水平，且復(fù)方雷公藤制劑在調(diào)節(jié)免疫方面較單味制劑療效更令人滿意，安全性較高。

3.1.2 AS 單雨［44］報(bào)道，補(bǔ)腎強(qiáng)督通絡(luò)方聯(lián)合西藥可顯著降低AS患者血清IL-17和TNF-α水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善患者臨床癥狀。右歸丸、溫腎強(qiáng)脊方聯(lián)合常規(guī)西藥可顯著降低AS患者血清IL-17、IL-23水平，改善患者臨床癥狀［45-46］。張文娟［47］發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脊舒可抑制AS患者血清IL-17等表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。最新的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥可改善AS患者臨床癥狀，降低炎癥指標(biāo)［48］。

3.1.3 SS 梅寒穎等［49］發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可顯著減輕SS小鼠炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子如IL-17和TNF-α等的分泌。孫朝陽［50］報(bào)道，補(bǔ)中益氣湯加減可改善氣陰兩虛型pSS患者口干、咽干等癥狀，降低血清IL-17水平。此外，劉健等［51］通過對(duì)多種中藥湯劑、中成藥的隊(duì)列研究顯示，健脾化濕通絡(luò)方藥可降低風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件如再發(fā)入院、手術(shù)治療及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等發(fā)生率，療效顯著，對(duì)風(fēng)濕病患者臨床癥狀改善及生存質(zhì)量的提高獲益頗豐。

3.2 維持Th17和Tregs細(xì)胞平衡 Tregs細(xì)胞在維持自身耐受和防止風(fēng)濕病的發(fā)生方面具有重要作用，而Th17細(xì)胞分泌IL-17，IL-17作用于其他細(xì)胞或炎癥因子，促進(jìn)了風(fēng)濕病的發(fā)展。故調(diào)節(jié)Th17/Tregs細(xì)胞平衡在治療許多風(fēng)濕病中具有重要作用。

李凝等［52］研究顯示，中藥單體青藤堿制劑正清風(fēng)痛寧緩釋片可降低RA患者Th17細(xì)胞的含量并提高Tregs細(xì)胞比例，維持Th17和Tregs細(xì)胞平衡，對(duì)RA具有較好的治療效果。姜帥等［53］發(fā)現(xiàn)，艾灸可調(diào)節(jié)SLE小鼠Th17和Tregs細(xì)胞比例平衡，顯著降低IL-17表達(dá)，改善腎臟病理，保護(hù)LN小鼠腎臟。也有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脊舒可通過維持IL-17/IL-23軸平衡，抑制AS患者血清IL-17、IL-23、IL-22表達(dá)，減輕免疫反應(yīng)，保護(hù)骨關(guān)節(jié)［47］。

IL-17還可與其他炎癥因子如IL-6、TNF-α、MMP-3等相互作用形成復(fù)雜的免疫交互網(wǎng)，從而放大炎癥效應(yīng)。中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，在臨床應(yīng)用中不僅可以降低IL-17表達(dá)，也可調(diào)節(jié)與IL-17效應(yīng)有關(guān)的其他炎癥因子，具有統(tǒng)籌調(diào)節(jié)的作用。

可見，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，下調(diào)IL-17的表達(dá)，維持機(jī)體免疫平衡，對(duì)多種風(fēng)濕病均有良好的療效，可顯著改善風(fēng)濕病患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

4 小結(jié)與展望

IL-17具有強(qiáng)大的致炎作用，可與多種免疫細(xì)胞和信號(hào)通路相互作用參與機(jī)體免疫應(yīng)答，在風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義［54］。同時(shí)，IL-17與許多風(fēng)濕病的疾病活動(dòng)度、預(yù)后有關(guān)，近年來，對(duì)IL-17的深入研究和靶向藥物的上市應(yīng)用，為許多風(fēng)濕病的治療提供了全新的選擇。未來開發(fā)IL-17及其亞群疾病診斷試劑以及用藥后判斷疾病活動(dòng)度的標(biāo)準(zhǔn)或成為深入研究的創(chuàng)新點(diǎn)，IL-17抑制劑相關(guān)藥物的上市和適應(yīng)癥的擴(kuò)大也為風(fēng)濕科醫(yī)生提供了又一大利器。

綜上，本文綜述了IL-17與風(fēng)濕病的關(guān)系及中醫(yī)藥通過調(diào)控IL-17及其相關(guān)細(xì)胞因子治療風(fēng)濕病的作用機(jī)制，為風(fēng)濕病的管理和治療以及中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)提供新的方法和思路。

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收稿日期：2022-10-12；修回日期：2022-11-30