吳麗紅，孟凡佳，田園，付蕾，黃楠楠，賈力維，王知斌*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

0 引言

中藥化學(xué)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，充分利用化學(xué)、物理、色譜、光譜等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，尋找中藥中化學(xué)成分，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)、生物合成途徑、必要的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾或改造，以及有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)與中藥藥效之間的關(guān)系，揭示中藥作用物質(zhì)基礎(chǔ)的重要學(xué)科[1]。中藥化學(xué)是中藥學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)課，同時(shí)也是中藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的專業(yè)課，中藥化學(xué)在中藥創(chuàng)新型人才培養(yǎng)模式中具有舉足輕重的地位。隨著2019年12月1日起《藥品管理法》的正式頒布，2020年7月1日起《藥品注冊(cè)管理辦法》的最新修訂，中醫(yī)藥事業(yè)逐漸受到了重視，尤其是在抗擊新冠肺炎疫情中，“三藥三方”發(fā)揮了重要作用，中藥創(chuàng)新藥物的發(fā)展迎來(lái)了新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

習(xí)近平總書記強(qiáng)調(diào)：“我們要發(fā)展中醫(yī)藥，注重用現(xiàn)代科學(xué)解讀中醫(yī)藥學(xué)原理，走中西醫(yī)結(jié)合的道路”。如何將中醫(yī)藥傳承精華和守正創(chuàng)新，如何在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，開發(fā)和研究“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的中藥創(chuàng)新藥物，依然是我們探索的方向和前進(jìn)的動(dòng)力。

中藥創(chuàng)新藥是指處方未在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家中醫(yī)藥主管部門發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄》中收載，具有臨床價(jià)值，且未在境外上市的中藥處方制劑[2]。中藥創(chuàng)新藥的發(fā)現(xiàn)和研究，目前主要還是從以下兩方面進(jìn)行開展，一方面是在中藥材中提取得到新的有效單體成分開發(fā)研究成新藥，或者將中藥材中有效單體成分作為先導(dǎo)化合物，依據(jù)其理化性質(zhì)或者構(gòu)效關(guān)系，開發(fā)成具有潛在中藥活性成分的新藥。另一方面是基于中藥資源活性成分、中藥有效部位或者有效組分、中藥復(fù)方制劑配伍組分、以及基于經(jīng)典名方等中藥新藥的發(fā)現(xiàn)。在《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中指出，藥學(xué)研究主要包括處方藥味及其質(zhì)量、劑型、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容[3]。本文將中藥化學(xué)成分和研究方法與中藥新藥的創(chuàng)新開發(fā)相結(jié)合，為培養(yǎng)中藥學(xué)專業(yè)人才藥物創(chuàng)新能力開拓思路。

1 中藥化學(xué)成分在中藥資源研究的應(yīng)用

《中藥資源評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》所述中藥資源是指：專用于中成藥、中藥飲片等生產(chǎn)的植物、動(dòng)物及礦物資源[4]。為了實(shí)現(xiàn)中藥資源的可持續(xù)利用和發(fā)展，中藥材的基原、產(chǎn)地、種植、采收、貯藏等都是影響中藥材作為新藥“原料”的因素，中藥材科屬的劃分、道地藥材的選擇、有效部位的作用、有效成分的含量等都是保證中藥材質(zhì)量均一穩(wěn)定的要素。不同科屬的中藥材，其有效成分的含量不同，進(jìn)而發(fā)揮藥效作用的效果不同，藥理作用和毒理作用也存在一定的差異性和特殊性；同一基原的中藥材，不同的有效部位含有相同有效成分的含量不同，其發(fā)揮作用效果和藥理毒理機(jī)制也具有一定的側(cè)重性和針對(duì)性。中藥有效成分的類型、結(jié)構(gòu)、分子量、合成途徑和性質(zhì)等都可能影響中藥有效部位或者有效成分的含量，進(jìn)而影響發(fā)揮藥效作用、藥理毒理性質(zhì)和臨床用藥療效。因此，從化學(xué)的角度，去探索中藥資源和天然藥物資源的持續(xù)利用以及中藥新藥的合理開發(fā)是非常必要和重要的。

有文獻(xiàn)報(bào)道以金銀花和山銀花中的主要化學(xué)成分為指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其種質(zhì)資源品質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)金銀花和山銀花在主要成分含量上存在明顯差異，且來(lái)源于不同種質(zhì)的山銀花有效成分類型和含量也均不相同，2005版及以后的《中國(guó)藥典》將忍冬科植物忍冬作為金銀花藥材的唯一來(lái)源[5]。大宗中藥材之一的黃連，主要藥效成分生物堿類化合物一直是中醫(yī)藥學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)，是創(chuàng)新藥物研究的主要前體化合物，從品質(zhì)評(píng)價(jià)、結(jié)構(gòu)修飾和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用等方面入手，分析黃連生物堿類資源性化學(xué)成分的研究進(jìn)展，提出黃連資源化再利用策略，能夠使黃連藥材中活性成分的開發(fā)具有一定的應(yīng)用價(jià)值[6]。

段金廒[7]基于中藥資源化學(xué)的研究思路，立足于資源稀缺性原則、資源多宜性原則、資源節(jié)約和環(huán)境友好原則、基于化害為利的資源化策略和基于化學(xué)成分結(jié)構(gòu)修飾策略，為實(shí)現(xiàn)中藥資源的高效循環(huán)利用和可持續(xù)發(fā)展提供方向。河南中醫(yī)藥大學(xué)中藥化學(xué)學(xué)科立足于河南省的中藥資源優(yōu)勢(shì)，從化學(xué)角度探討中藥有效成分結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、分布、生物合成和利用途徑等，為中藥資源合理利用，中藥創(chuàng)新藥物開發(fā)提供參考價(jià)值[8]。

2 中藥化學(xué)成分在復(fù)方制劑配伍研究的應(yīng)用

中藥復(fù)方制劑是中藥傳統(tǒng)的用藥形式，中藥復(fù)方制劑配伍是中醫(yī)藥理論的精華，中藥化學(xué)成分的研究為復(fù)方制劑配伍提供了理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。由于中藥具有復(fù)雜性和特殊性，中藥復(fù)方制劑配伍可能存在于中藥之間有效部位、有效組分、有效單體之間的配伍，也可能在復(fù)方制劑制備工藝、質(zhì)量控制中化學(xué)成分轉(zhuǎn)化之間的配伍，也可能在復(fù)方制劑給藥過(guò)程、體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的化學(xué)成分之間的配伍等。如何在借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段基礎(chǔ)上，對(duì)中藥復(fù)方制劑的配伍機(jī)理進(jìn)行化學(xué)成分的研究，不僅能夠?yàn)橹嗅t(yī)藥配伍理論提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也能夠在中藥復(fù)方配伍理論的指導(dǎo)下，尋找和發(fā)現(xiàn)新的化合物或具有潛力的先導(dǎo)化合物，為中藥創(chuàng)新單體藥物、中藥復(fù)方制劑開發(fā)、經(jīng)典名方創(chuàng)新制劑等研究帶來(lái)新的機(jī)遇。

張伯禮[9]提出了組分配伍研制現(xiàn)代中藥的新模式，以部位(組分)配伍為依據(jù)組成的新復(fù)方，為研制安全有效、質(zhì)量可控的創(chuàng)新中藥提供理論基礎(chǔ)，為中藥創(chuàng)新藥物走向國(guó)際化、產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。雷海民將中藥復(fù)方配伍理論和現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)拼合原理相結(jié)合，從經(jīng)典藥對(duì)中選擇有效成分進(jìn)行拼合，尋找和發(fā)現(xiàn)可開發(fā)為臨床用藥的先導(dǎo)化合物，原創(chuàng)性的提出了基于“配伍-拼合”理論的中醫(yī)新藥發(fā)展模式，在以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，將經(jīng)典藥對(duì)和經(jīng)典名方中的有效成分作為前體，在具有藥理活性的基礎(chǔ)上，進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)修飾或改造，以期獲得全新的化學(xué)實(shí)體，運(yùn)用現(xiàn)代中藥研究和評(píng)價(jià)的技術(shù)手段，篩選具有高效、低毒、靶向中藥先導(dǎo)化合物，為中藥創(chuàng)新藥物的研發(fā)開拓了思路，帶來(lái)了廣闊的應(yīng)用前景[10-11]。

在2019年底，新型冠狀病毒肺炎迅速爆發(fā)并快速蔓延，目前已成為影響全世界人類的重大突然公共衛(wèi)生事件。在抗擊新冠肺炎的疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮了力挽狂瀾的作用，尤其是“三藥三方”的確立，更是為抗擊疫情帶來(lái)了底氣和自信。其中麻杏石甘湯是“三藥三方”中金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、及清肺排毒湯、化濕敗毒方和宣肺敗毒方的基礎(chǔ)方，該方麻黃與石膏配伍，宣肺清熱，防止邪熱傷津；麻黃和杏仁配伍，宣肺降氣、止咳平喘；甘草清熱生津，調(diào)和諸藥[12]。通過(guò)對(duì)麻杏石甘湯配伍規(guī)律和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯四味中藥不同配伍后，和單煎藥液相比，主要有效成分麻黃堿、苦杏仁苷和甘草酸含量均降低；在麻杏石甘湯共煎藥液、有效部位組合藥液和甘草單煎藥液中，沒(méi)有檢測(cè)到甘草次酸，推測(cè)其可能是甘草酸在體內(nèi)分解成甘草次酸，進(jìn)而發(fā)揮解毒、抗炎、鎮(zhèn)咳等藥理作用[13]。從中藥化學(xué)成分的角度，闡釋中藥復(fù)方制劑配伍的規(guī)律和作用機(jī)理，是中醫(yī)藥事業(yè)走向世界、走向未來(lái)的重要舉措和必然之路，是中醫(yī)藥人傳承精華、守正創(chuàng)新的時(shí)代責(zé)任和歷史使命。

3 中藥化學(xué)成分的理化性質(zhì)在中藥制劑劑型選擇的應(yīng)用

中藥化學(xué)成分的理化性質(zhì)研究?jī)?nèi)容包括性狀、揮發(fā)性、溶解性、旋光性、水解反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、酶解反應(yīng)等。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，中藥化學(xué)成分或化學(xué)成分之間發(fā)生的理化性質(zhì)的改變，能夠影響到中藥有效成分的含量和中藥制劑的穩(wěn)定，因此劑型的選擇需要依據(jù)有效成分的理化性質(zhì)，進(jìn)而保證其藥物發(fā)揮療效的最大作用，保證中藥制劑質(zhì)量的均一穩(wěn)定。

中藥的提取物或有效成分具有芳香揮發(fā)性特質(zhì)的化學(xué)成分，如揮發(fā)油，易揮散，因此在制備成制劑時(shí)，傳統(tǒng)劑型多為蜜丸和水丸，現(xiàn)代工藝可依據(jù)其理化性質(zhì)制備成片劑、煎劑等[14]。青蒿素是具有獨(dú)特的含過(guò)氧基團(tuán)倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，是從傳統(tǒng)中藥青蒿中分離得到的具有抗瘧活性的化合物，目前已開發(fā)的以青蒿素為母體衍生物的瘧疾治療藥物有雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，由于青蒿素可溶于乙醚、不溶于水，青蒿素和雙青蒿素上市劑型有片劑和栓劑；蒿乙醚上市劑型有注射劑；蒿甲醚和青蒿琥酯上市劑型有片劑、栓劑和注射劑[15]。

中藥傳統(tǒng)劑型記載以湯劑最早出現(xiàn)，隨后出現(xiàn)丸、散、膏、酒劑，逐漸研制出現(xiàn)片劑、顆粒劑、注射劑等，現(xiàn)代給藥系統(tǒng)涌現(xiàn)靶向制劑、納米制劑、微球微囊等[16-17]。近年來(lái)隨著中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，現(xiàn)代分子技術(shù)手段的日新月異，生命科學(xué)研究領(lǐng)域的引領(lǐng)創(chuàng)新，新劑型和新材料的引入拓展了中藥新藥的開發(fā)，在充分理解和掌握中藥化學(xué)成分理化性質(zhì)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)全面的選擇中藥制劑的合適劑型，保證中藥制劑質(zhì)量的均一穩(wěn)定，為中藥制劑現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化開辟了更多路徑。

4 中藥化學(xué)成分提取分離方法在藥物制備工藝的應(yīng)用

中藥提取方法主要包括煎煮法、浸漬法、滲漉法、超聲提取法、CO2超臨界流體萃取法等。常用的分離純化方法有醇沉法、超濾法、溶劑萃取法等。中藥化學(xué)有效成分的含量、雜質(zhì)成分的溶出、毒性成分的影響是藥物制備工藝評(píng)價(jià)的重要標(biāo)記。中藥化學(xué)成分的提取分離純化方法對(duì)制備工藝條件的合理化具有決定性的作用，直接影響著中藥制劑的藥效效果，因此，中藥化學(xué)提取分離的研究方法是保證中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全可控的重要研究?jī)?nèi)容。

在中藥煮散制備工藝的研究中，多以有效成分含量為指標(biāo)，影響因素多為粒、時(shí)間和溫度，與傳統(tǒng)制劑比較，煮散的有效成分含量和干膏率高于飲片，在藥材資源、煎煮時(shí)間和煎煮率方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)延胡索中兩類生物堿成分在不同pH值條件下自身電荷不同的性質(zhì)，建立了延胡索不同生物堿組組分分離方法；根據(jù)荷葉中生物堿和黃酮類組分所帶集團(tuán)和電荷性質(zhì)的不同，建立分離荷葉生物堿和黃酮類組分的分離純化方法。在以糖苷藥效成分柚皮苷、人參皂苷Rb1和生物堿藥效成分奎寧為印跡模板，開發(fā)研究對(duì)中藥糖苷和生物堿藥效成分具有高度選擇性識(shí)別性能的固相萃取材料?；谫|(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念在中藥制劑工藝的研究應(yīng)用，分析工藝環(huán)節(jié)單元提取、分離純化等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)建立設(shè)計(jì)空間。中藥化學(xué)提取分離技術(shù)的新方法、新材料、新理念能夠提高中藥制劑中有效成分的含量、減少雜質(zhì)成分的溶出、降低藥物的毒副作用，為實(shí)現(xiàn)制備工藝的安全可控、保證制劑質(zhì)量的穩(wěn)定有效提供新策略。

5 中藥化學(xué)成分鑒定測(cè)定技術(shù)在藥物質(zhì)量控制的應(yīng)用

中藥質(zhì)量控制研究是中藥現(xiàn)代化研究的重要組成部分，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化是中藥制劑質(zhì)量控制的核心內(nèi)容，中藥成方制劑中性狀、鑒別、檢查等檢測(cè)項(xiàng)目是直接影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，薄層色譜法、高效液相色譜法、指紋圖譜等研究技術(shù)是成分鑒定常用的質(zhì)量控制手段，定性鑒別和含量測(cè)定是建立穩(wěn)定可靠質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

劉昌孝提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker)的新概念、新理論，通過(guò)Q-Marker五要素內(nèi)容，形成質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的“藥材-飲片-成藥”全過(guò)程質(zhì)量追溯系統(tǒng)。通過(guò)“藥材源頭-制劑工藝-制藥裝備-中藥制劑”的全過(guò)程，構(gòu)建基于中藥制藥工程質(zhì)量觀的質(zhì)量控制模式體系。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)中藥材及飲片、中成藥市場(chǎng)抽驗(yàn)情況總結(jié)分析，在中藥質(zhì)控新型標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究、中藥質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)新模式、中藥質(zhì)控重點(diǎn)關(guān)注品種等方面進(jìn)行綜述，從中藥質(zhì)量控制的角度為中藥質(zhì)量監(jiān)管提供思路。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究技術(shù)手段的迅速發(fā)展，從分子水平闡釋中藥化學(xué)成分-靶點(diǎn)-藥效-機(jī)制-劑型的研究模式不斷創(chuàng)新和完善，通過(guò)借助現(xiàn)代科學(xué)研究技術(shù)手段(轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、核磁共振、質(zhì)譜、光譜等)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，本文將中藥化學(xué)成分及研究方法與中藥新藥的發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，從中藥化學(xué)成分在中藥資源的應(yīng)用、復(fù)方制劑配伍的應(yīng)用，以及中藥化學(xué)成分理化性質(zhì)對(duì)劑型選擇的影響、提取分離方法對(duì)制備工藝的影響、鑒定測(cè)定技術(shù)對(duì)質(zhì)量控制的影響角度，探討中藥化學(xué)在培養(yǎng)中藥學(xué)專業(yè)人才新藥研發(fā)能力中的應(yīng)用，為中藥學(xué)專業(yè)學(xué)生在創(chuàng)新藥物研究中提高興趣、增強(qiáng)能力和培養(yǎng)情懷。