賈淑培，楊文明

神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一類由于腦神經(jīng)元進(jìn)行性變性缺失導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床涵蓋種類較多，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化等。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究看，本類疾病病因病機(jī)尚不明確，與很多因素可能相關(guān)，如性別、年齡、人種、民族、地理環(huán)境、生活習(xí)慣等。肌萎縮側(cè)索硬化作為其中之一，既往認(rèn)為少見而未引起重視，國內(nèi)尚無相關(guān)發(fā)病率報道，國外一項研究對2015年全年病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其患病率為5.2/10萬，與2014年的5.0/10萬相似，其中在70～79歲年齡段患病率最高[1]。本病臨床表現(xiàn)為上下運動元均有損害，可見肌肉的無力萎縮，逐漸加重，最終累及呼吸而致死。目前尚缺乏特效治療，預(yù)后不良，中位生存期僅為3～5年。而目前隨著對本病進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其損害不局限于上下運動神經(jīng)元，同時也累及錐體外系、自主神經(jīng)、小腦等其他系統(tǒng)的表現(xiàn)，當(dāng)合并其他系統(tǒng)損害時則稱為肌萎縮側(cè)索硬化疊加綜合征(amyotrophic lateral sclerosis plus syndrome，ALS-Plus)。

1 資 料

病人，男，63歲，因“漸進(jìn)性肢體僵硬、步態(tài)不穩(wěn)8年，四肢力弱半年余”于2020年7月4日收治入院。病程中病人活動不利，近半年四肢肌肉萎縮明顯，伴飲水嗆咳、吞咽費力，飲食睡眠一般，小便正常，大便干，1 d或2 d排便1次。2012年日常生活中開始自覺肢體僵硬、步態(tài)不穩(wěn)，未予重視，2014年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診診斷為“腦梗死”，給予抗血小板、改善循環(huán)未見療效，2015年6月第1次就診于我科，診斷為帕金森綜合征，給予調(diào)節(jié)肌張力、補(bǔ)充多巴制劑可改善。2017年、2019年分別入住我科鞏固治療。近半年肌肉萎縮明顯，吞咽困難，不能行走，現(xiàn)考慮診斷為“運動神經(jīng)元病”?，F(xiàn)再次入住我科。既往史：高血壓病病史30余年，腦梗死病史8年，2012年膽囊切除術(shù)后。

入院查體，體溫36.8 ℃，脈搏60次/min，呼吸18次/min，血壓157/97 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。神經(jīng)系統(tǒng)：意識清楚，面具臉，言語含糊，輪椅推入病房，雙側(cè)瞳孔及眼球各向活動未見異常，雙側(cè)鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射遲鈍，四肢肌力4級，肌肉萎縮明顯，以大小魚際肌、骨間肌、肢帶肌萎縮為甚，四肢肌張力鉛管樣升高，四肢腱反射活躍，指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗準(zhǔn)確，雙側(cè)深淺感覺正常，雙側(cè)巴賓斯基征陽性，雙側(cè)踝陣攣(+)。輔助檢查：血尿便常規(guī)、生化、風(fēng)濕免疫、腫瘤系列未見異常。頭顱磁共振(MR)：腦干、雙側(cè)額葉皮層下、半卵圓中心及側(cè)腦室旁多發(fā)腔隙性腦梗死，右側(cè)腦室前角異常信號。頸椎磁共振成像(MRI)：退行性變，未見明顯異常。肌電圖：神經(jīng)源性損害肌電圖改變，累及上下肢肌、腹直肌、斜方肌，舌肌可疑受累。脊髓前角細(xì)胞或神經(jīng)根性損害首先考慮。

2 討 論

病人帕金森綜合征病史明確，有運動遲緩、四肢肌張力鉛管樣升高等表現(xiàn)，符合帕金森綜合征(Parkinson′s syndrome，PS)3個核心運動癥狀中的兩項(運動遲緩和肌強(qiáng)直)，滿足必備項運動遲緩。結(jié)合四肢肌肉萎縮、肌束顫動及舌肌萎縮等表現(xiàn)，肌電圖符合肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)表現(xiàn)，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]臨床確診為ALS。因此，考慮病人同時合并存在ALS及帕金森綜合征的情況。

查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，ALS的臨床表現(xiàn)不僅僅局限于上下運動神經(jīng)元，其累及病變部位不定，一般常見選擇性影響脊髓前角細(xì)胞、腦干運動神經(jīng)核、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除此之外，當(dāng)同時累及錐體外系、自主神經(jīng)、小腦等其他系統(tǒng)，則被稱為ALS-Plus[3]，臨床中最常見的一類與癡呆癥相關(guān)，當(dāng)然也有影響到其他系統(tǒng)的種類。由于ALS-Plus本身易被肌萎縮無力等癥狀掩蓋，在臨床上并不容易發(fā)現(xiàn)及區(qū)分。ALS-Plus約占所有ALS病人的13.6%[4]，通過歸納發(fā)現(xiàn)包括眼球運動異常、小腦病變、錐體外系癥狀和自主神經(jīng)功能障礙等癥狀，并且其較單純ALS病人有更短的生存時間。參考ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]修訂，ALS-Plus?？捎幸环N或多種以下特征： ①地理聚類(西太平洋、關(guān)島、基伊半島等地區(qū)常見)；②錐體外系表現(xiàn)(運動遲緩、齒輪僵硬、震顫等)；③小腦病變(脊髓小腦畸形等)；④癡呆癥(家族性或散發(fā)性，額葉型)；⑤自主神經(jīng)系統(tǒng)受累(心血管異常、胃腸或膀胱控制等)；⑥客觀感覺異常；⑦眼球運動異常。

ALS病人臨床可表現(xiàn)為帕金森病或帕金森綜合征癥狀，一項對5例同時發(fā)展為ALS和帕金森綜合征病人的研究發(fā)現(xiàn)，在5例病例中，癥狀發(fā)作的平均年齡(67歲，范圍65～72歲)略高于ALS病人的平均年齡[5]。流行病學(xué)研究顯示，ALS病人的家庭成員中帕金森綜合征的患病率較高，在疾病過程中ALS與帕金森綜合征相關(guān)的病例占比達(dá)5%；與不合并帕金森綜合征的ALS相比，這種重疊綜合征發(fā)病的平均年齡要高出將近10歲。同時，在一些ALS病人中也證實了神經(jīng)元丟失的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)，斷層掃描影像學(xué)提示存在有進(jìn)展中的腦內(nèi)多巴胺能的缺乏。這些發(fā)現(xiàn)表明這些疾病具有共同的致病機(jī)制。線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和自由基的神經(jīng)毒性作用被認(rèn)為與病程中的神經(jīng)元死亡有關(guān)。結(jié)合本例病人臨床表現(xiàn)，考慮為肌萎縮側(cè)索硬化疊加帕金森綜合征(amyotrophic lateral sclerosis plus parkinsonism，ALS-PS)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對ALS-Plus發(fā)病機(jī)制尚不能完全明確，ALS-Plus在ALS中并不罕見，且比單純ALS病人的預(yù)后更差，但較少見相關(guān)報道。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點將ALS定位為一種選擇性累及上下運動神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，但新的研究觀點認(rèn)為ALS存在多系統(tǒng)受累，ALS特別是ALS-Plus的臨床表型具有很大的異質(zhì)性，本例病人考慮診斷為ALS-PS，本身為ALS-Plus的一種。ALS的發(fā)病機(jī)制雖不明確，目前發(fā)現(xiàn)可能涉及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞、tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、鐵代謝障礙等多種途徑。其發(fā)病和阿爾茨海默病、 帕金森病、額顳葉癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性變在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制方面有一定相似之處[6]。ALS和帕金森綜合征的可能共同涉及機(jī)制包括，①炎性反應(yīng)：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)-9作為基底細(xì)胞膜的主要組成部分，對多種炎性因子起正反饋作用，從而加重炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，具有選擇性神經(jīng)損害作用。疾病早期使用抑制MMP-9的藥物可延長ALS的生存時間，帕金森病特征性病理學(xué)包涵體中，α-突觸核蛋白的過度表達(dá)可激活MMP-9，參與炎癥反應(yīng)， 說明炎癥反應(yīng)參與ALS和帕金森病的發(fā)病[5]。②鐵代謝異常：通過腦彩超儀器可以觀察到70%的ALS病人中腦黑質(zhì)超聲信號較高，類似帕金森病的超聲影像改變，而這兩者均可見的黑質(zhì)區(qū)異?？赡芘c鐵代謝障礙相關(guān)[5]。③神經(jīng)遞質(zhì)：運動神經(jīng)元興奮性閾值控制，與許多其他神經(jīng)遞質(zhì)相互作用。5-羥色胺(5-HT)的代謝異常使ALS失去對谷氨酸釋放的抑制控制，導(dǎo)致谷氨酸誘導(dǎo)下和/或上運動神經(jīng)元的神經(jīng)毒性，而5-HT的代謝異常在帕金森病中起參與作用，使基底節(jié)-皮質(zhì)-丘腦環(huán)路失調(diào)，從而引起帕金森綜合征[7]。

最后，對于本例病人診斷的同時需注意以下排除診斷，①Brait-Fahn-Schwartz?。号两鹕Y狀可與上下運動神經(jīng)元損傷同時出現(xiàn)，首發(fā)為帕金森病的病人在其病程中可以發(fā)展為ALS，這種被稱為Brait-Fahn-Schwartz病，為ALS疊加帕金森病。本例病人無嗅覺異常，沒有睡眠障礙、便秘、情緒改變等非運動癥狀，對左旋多巴反應(yīng)一般，不能滿足帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，故Brait-Fahn-Schwartz病不考慮。②肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征(amyotrophic lateral sclerosis parkinsonism dementia complex，ALS-PDC)：本病是以記憶力減退、反應(yīng)遲鈍為首發(fā)癥狀，隨后逐漸出現(xiàn)肌強(qiáng)直、運動遲緩等帕金森綜合征癥狀，并出現(xiàn)飲水嗆咳、聲音嘶啞，甚至發(fā)展到因延髓呼吸中樞障礙引起的夜間憋喘等球麻痹表現(xiàn)，同時合并上、下運動神經(jīng)元受損表現(xiàn)。本病特征包括顯著家庭或區(qū)域聚集性；臨床表現(xiàn)為延髓肌或四肢肌肉無力、萎縮及錐體束征；合并面具臉、肌強(qiáng)直、運動遲緩等錐體外系癥狀；伴有進(jìn)行性癡呆，如近記憶減退、定向力障礙、性格及行為變化。本例病人認(rèn)知功能評分正常，無認(rèn)知功能減退主訴，缺乏癡呆的主客觀依據(jù)，可以排除。

本例病例對臨床的意義在于隨著研究的不斷深入，很多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床表現(xiàn)都有某些重疊之處，相關(guān)的研究也證實其發(fā)病機(jī)制可能涉及多種途徑，且有共同之處。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，可見肌萎縮側(cè)索硬化合并其他系統(tǒng)受累的病例報道，雖數(shù)目不多，但并不能說明實際發(fā)生情況，應(yīng)該還有更多病例待被發(fā)現(xiàn)。提示在診斷和治療上不能墨守成規(guī)，須突破常規(guī)思路，方能有所收益。