擴(kuò)大慢性乙型肝炎初始治療：降低ALT治療閾值

張佳怡， 陳姝延， 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050

世界衛(wèi)生組織提出了2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)，要求慢性乙型肝炎新發(fā)感染減少90%，死亡減少65%，同時(shí)診斷率達(dá)到90%，治療率達(dá)到80%。然而，目前我國(guó)慢性乙型肝炎診斷率和治療率分別為22%和15%[1]，其中部分患者未能啟動(dòng)抗病毒治療的原因?yàn)椴环犀F(xiàn)有抗病毒治療適應(yīng)證。如果因?yàn)锳LT水平在正常范圍內(nèi)，未及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，仍有可能出現(xiàn)炎癥和纖維化，并最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

1 將正常參考值上限作為ALT治療閾值，已不足以識(shí)別需啟動(dòng)抗病毒治療的患者

1.1 即使ALT在正常參考值范圍內(nèi)，ALT水平仍與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān) 目前我國(guó)的ALT正常參考值范圍為男性9～50 U/L、女性7～40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)，男性9～60 U/L、女性7～45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[2]。但已有研究發(fā)現(xiàn)，即使ALT在正常參考區(qū)間內(nèi)，其水平仍與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)納入了327例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的研究[3]中，取ALT 正常值上限(ULN) 40 U/L，與ALT<20 U/L相比，ALT>20 U/L且

此外，另一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)的研究[4]發(fā)現(xiàn)，179例血清ALT水平在正常值范圍(男性35 U/L、女性25 U/L)的慢性乙型肝炎患者中，肝臟病理表現(xiàn)為顯著肝纖維化患者占比為43.6%(78例)，同時(shí)在101例血清ALT水平在正常值范圍內(nèi)且無(wú)顯著肝纖維化的慢性乙型肝炎患者中，肝臟病理表現(xiàn)為顯著炎癥的患者占28.7%(29例)。

國(guó)外的研究也提示，即使ALT水平

1.2 即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者肝細(xì)胞癌發(fā)生率更高 已有研究表明，ALT水平即使在正常范圍內(nèi)，HBV感染但ALT水平較高者，肝細(xì)胞癌的相關(guān)發(fā)生率更高。中國(guó)臺(tái)灣REVEAL-HBV隊(duì)列納入了3340例HBsAg陽(yáng)性的患者，結(jié)果顯示，與ALT<15 U/L的患者相比，ALT水平在15～44 U/L的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)更高(粗HR=2.45，95%CI： 1.74～3.46)[6]。

一項(xiàng)納入723例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的慢性乙型肝炎患者的研究[7]中，ALT ULN為男性30 U/L、女性19 U/L，ALT在正常范圍內(nèi)的患者仍然有4.3%在20年后發(fā)生肝細(xì)胞癌。

1.3 即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者發(fā)生肝硬化失代償?shù)谋壤?近年的研究發(fā)現(xiàn)，即使ALT水平在正常值范圍內(nèi)，失代償?shù)谋壤愿摺?guó)內(nèi)一項(xiàng)納入了3233例慢性乙型肝炎患者的研究[8]顯示，ALT在0.5～1×ULN(ALT ULN為男性53 U/L，女性 31 U/L)的患者，比ALT<0.5×ULN的患者發(fā)生肝病相關(guān)終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P=0.007)，包括腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝性腦病、肝細(xì)胞癌。

上述研究表明，即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者仍與肝臟炎癥、肝纖維化程度和肝病進(jìn)展有關(guān)?，F(xiàn)有指南中的ALT高于正常參考值才開始抗病毒治療，可能會(huì)使需抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

2 降低ALT治療閾值是擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證的關(guān)鍵舉措之一，但具體治療閾值尚需更多證據(jù)

為積極干預(yù)有潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者，各國(guó)指南相繼調(diào)整了啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值。2006年和2008年Keeffe[9-10]、2007年和2016年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)[11-12]、2013年NICE指南[13]、2020年?yáng)|亞專家意見[14]及2022年澳大利亞胃腸病學(xué)會(huì)(GESA)[15]都將ALT治療閾值定義為男性30 U/L、女性19 U/L，該治療閾值的確定是基于一項(xiàng)意大利獻(xiàn)血者的研究，在考慮了體質(zhì)量、膽固醇、血糖、合并用藥等可能影響ALT的因素后才最終明確閾值[16]。之后，韓國(guó)一項(xiàng)2010年的測(cè)量亞洲人群ALT上限的研究[17]，納入了1105例肝組織學(xué)證明肝臟正常的健康人，最終測(cè)得ALT正常范圍為男性33 U/L、女性25 U/L。

基于此，2018年AASLD將ALT治療閾值調(diào)高，取值接近健康人群的正常值上限(男性29～33 U/L、女性19～25 U/L[18])，為男性35 U/L、女性25 U/L[19]。另外，2022年韓國(guó)肝病學(xué)會(huì)(KASL)更改ALT治療閾值為男性34 U/L、女性30 U/L[20]。2019年日本肝病學(xué)會(huì)(JSH)定義ALT ULN為30 U/L[21]；而2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)定義的ALT ULN未變化，仍為40 U/L[22]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)在將國(guó)內(nèi)慢性乙型肝炎現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外最新診療進(jìn)展及臨床研究證據(jù)結(jié)合考量后，提出并發(fā)表了《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》(2022年)，將慢性乙型肝炎患者啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值定為男性30 U/L、女性19 U/L[23]。基于該指南共識(shí)，在2022年我國(guó)一項(xiàng)消除乙型肝炎臨床研究平臺(tái)(CR-HepB)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究[24]顯示，與2019年版乙型肝炎指南相比，因下調(diào)ALT治療閾值(男性30 U/L、女性19 U/L)新增的啟動(dòng)抗病毒治療人數(shù)(1424例)占總體擴(kuò)大抗病毒治療人群(3640例)的39%。

近年也有專家提出，降低ALT治療閾值啟動(dòng)慢性乙型肝炎抗病毒治療可使患者獲得更好的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局[25]。一項(xiàng)由中國(guó)學(xué)者發(fā)起、納入HBV DNA陽(yáng)性且ALT

3 總結(jié)

目前仍有相當(dāng)數(shù)量的慢性乙型肝炎患者因不符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)而無(wú)法接受抗病毒治療，可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。各種研究表明，ALT的治療閾值降至男 30 U/L，女19 U/L，可明顯提高慢性乙型肝炎患者的治療率，減少失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝病相關(guān)死亡率。但對(duì)于中國(guó)人的ALT治療閾值目前仍有爭(zhēng)議，期待有更多研究為適合中國(guó)人ALT治療閾值提供證據(jù)，早日實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張佳怡負(fù)責(zé)撰寫論文；陳姝延負(fù)責(zé)修改論文；尤紅負(fù)責(zé)指導(dǎo)、審閱論文。