宋 宇，包秀麗

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

纖維化是機體損傷修復過程中的重要步驟,在一些眼部疾病中，外傷、炎癥等常作為始動因素激活細胞內(nèi)多種信號通路，刺激上皮細胞轉(zhuǎn)發(fā)化為間充質(zhì)細胞，分泌膠原蛋白(Col)、纖連蛋白(FN)等細胞外基質(zhì)(ECM)，引發(fā)視軸的纖維化，最終嚴重影響患者視力。手術(shù)是眼科疾病的主要治療手段之一，然而術(shù)后纖維化的發(fā)生仍影響著患者的視力。如何通過更簡單、安全、有效的方法阻斷眼部術(shù)后纖維化的發(fā)生成為研究熱點。JNK信號通路屬于MAPK信號通路的一個重要分支，它與TGF-β、非經(jīng)典Wnt信號通路共同作用在促進組織損傷修復中發(fā)揮著重要作用。多種研究發(fā)現(xiàn)，JNK抑制劑可以阻止細胞增殖、遷移、凋亡、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生，從而阻斷疾病的發(fā)生發(fā)展。了解JNK信號通路在疾病發(fā)病機制中的作用，通過阻斷其中某一或某些關(guān)鍵作用點，阻止術(shù)后眼內(nèi)過度纖維化或許可以成為一種治療的可能。

1 JNK信號通路

1.1 概 述 JNK又稱應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)，屬于MAPK家族。JNK蛋白共有3種表型，其中JNK1、JNK2各有4個亞型，廣泛表達于機體各個組織，JNK3有2個亞型，特異性表達于中樞系統(tǒng)、心臟平滑肌和睪丸中[1]。常見的JNK激活物有激素、神經(jīng)因子、生長因子、腫瘤壞死因子(TNF)、炎性細胞因子、細胞內(nèi)外病原體、化學誘導劑等，它們分別與Wnt受體、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、受體酪氨酸激酶(RTKs)、TGF-β受體、TNF受體和Toll受體復合物(TLR)等結(jié)合，通過“三級”磷酸化的方式激活JNK蛋白，上調(diào)c-Jun、ETS樣蛋白-1(ELK1)、Smad4、p53、激活轉(zhuǎn)錄因子-2(ATF-2)和熱休克轉(zhuǎn)錄因子-1(HSF1)等靶基因的表達，或抑制活化T細胞核因子C1(NFATC1)、NFAT4和信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)等的表達，調(diào)控細胞的增殖、分化，促進細胞凋亡，改變細胞的遷移和侵襲力[2]，參與多種腫瘤、纖維化等疾病的發(fā)生。由此可見，JNK信號通路能夠作為多種信號通路的作用節(jié)點廣泛應(yīng)對多種外界刺激，從而參與對機體的調(diào)節(jié)。

1.2 JNK信號通路的級聯(lián)反應(yīng) JNK信號通路的激活過程是一系列絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生的過程。多種刺激激活位于細胞膜上的Rac、Rho和Cdc42等Rho GTP酶，活化的Rho GTP酶誘導膜近端絲裂原活化蛋白激酶(MAP3Ks)，如MAPK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MEKKs)、細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1(ASK1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β活化激酶-1(TAK1)/TAK1-結(jié)合蛋白-1(TAB1)、混合譜系酶-3(MLK3)磷酸化?；罨腗AP3Ks同樣通過磷酸化的方式誘導絲裂原活化蛋白激酶-4，7(MKK4，7)的激活。MKK7作為JNK的特異性激活劑通過雙磷酸化JNK活化環(huán)內(nèi)第Ⅷ亞區(qū)的Thr-Pro-Tyr來激活不同亞型的JNK蛋白。被激活的JNK蛋白通過誘導轉(zhuǎn)錄因子激活劑激活蛋白-1(AP-1)的活化發(fā)揮作用[1,3]。

2 TGF-β、Wnt信號通路對JNK的調(diào)節(jié)

目前，TGF-β和Wnt信號通路在纖維化疾病的重要作用已被廣泛認可。既往研究[4]表明，TGF-β信號和非經(jīng)典Wnt信號激活相同的MAPK通路，提示JNK與TGF-β、Wnt信號緊密相連，共同影響組織器官纖維化、腫瘤的發(fā)生。

2.1 TGF-β對JNK的調(diào)節(jié) TGF-β是轉(zhuǎn)換生長因子超家族中的一員，通過調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移和分化的能力，在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，介導惡性腫瘤、炎性疾病和纖維化疾病的發(fā)生。TGF-β信號通路可分為Smad依賴途徑和非Smad依賴途徑。JNK蛋白既可作為TGF-β信號的下游靶點，促進Smad2/3的激活，誘導Bcl2蛋白的磷酸化，降低Bcl2蛋白的表達，促進細胞凋亡，也可被TGF-β非Smad依賴途徑激活以發(fā)揮作用[5]。TGF-β通過磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)募集細胞膜上具有3SHc結(jié)構(gòu)域的支架蛋白、生長因子受體結(jié)合蛋白-2(Grb2)、鳥苷酸交換因子SOS并激活Ras、Rac和Cdc42，誘導MEKK1/2和支架蛋白POSH介導的JNK信號通路的活化，促進細胞EMT[3]。MAPK/JNK信號通路與TGF-β相互作用共同促進細胞EMT和纖維化發(fā)生。MAPK/JNK通路中活化的Ras可促進TGF-β/Smad2信號通路上調(diào)整合素α3β1、α2β1、α5β1、αVβ3的表達，改變細胞間黏附，促進波形蛋白(VIM)、FN的表達，下調(diào)E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的水平，促進ColⅠ、ColⅤ的表達，提高細胞的遷移和侵襲力，促進細胞EMT[6]。MAPK/JNK信號通路也可以調(diào)節(jié)TGF-β/活化素(Activin)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的活性[7]，影響細胞EMT。

2.2 Wnt/JNK信號通路參與細胞EMT及細胞凋亡 Wnt蛋白在脊椎生物的發(fā)育過程中調(diào)控著細胞增殖、更新、凋亡，維持器官組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。根據(jù)其作用是否依賴β-catenin，Wnt信號通路分為經(jīng)典Wnt信號通路即Wnt/β-catenin信號通路和非經(jīng)典Wnt信號通路，后者主要包括Wnt/PCP(Wnt/JNK)和Wnt/Ca2+通路。非經(jīng)典Wnt蛋白與受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(ROR)、Van Gogh樣蛋白(Vangl)和卷曲蛋白受體(Fzd)復合物結(jié)合，激活蓬亂蛋白(Dvl)介導的Rho/Rac GTP酶、Rho激酶(ROCK)信號激活JNK，促進AP-1、ATF-2等表達，促進球狀肌動蛋白(G-Actin)聚合和纖維狀肌動蛋白(F-Actin)網(wǎng)形成，調(diào)控細胞骨架重塑，促使細胞極性、黏附性、運動力發(fā)生改變[8]。Wnt/JNK信號通路還可以介導細胞凋亡。非經(jīng)典Wnt蛋白在Ror、Vangl的作用下激活Wnt/JNK信號通路，上調(diào)Bax/Bcl-2的比值，誘導凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9、細胞色素-c(Cyc)的表達啟動細胞凋亡。通過降低細胞線粒體膜電位(ΔΨ)，抑制構(gòu)成線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的關(guān)鍵成分之一VDAC的表達，促進mPTP開放釋放線粒體死亡因子，激活線粒體凋亡途徑促進細胞凋亡[9]。

2.3 JNK與TGF-β、非經(jīng)典Wnt信號在機體纖維化中的作用 有研究[6]表明，Ras/TGF-β通過激活Wnt5a/PCP信號通路誘導細胞EMT發(fā)生，同時，Wnt5a作為TGF-β1的下游作用位點與Fzd6/Fzd8結(jié)合，在酪氨酸蛋白激酶7(PTK7)共受體和膠原三螺旋重復序列蛋白1(CTHRC1)的作用下，激活下游RhoA、Rac，促進JNK的表達并誘導NFATc1的活化和核轉(zhuǎn)位，促進細胞遷移和侵襲，刺激肌成纖維細胞內(nèi)Col、FN、VIM的表達，促進組織纖維化，沉默Wnt5a基因或抑制Wnt/JNK可阻止細胞遷移、逆轉(zhuǎn)細胞EMT發(fā)生，阻斷TGF-β對Wnt5a的誘導，降低Col和FN的表達，逆轉(zhuǎn)纖維化[10-11]。TGF-β介導的Wnt5a/JNK1還可通過磷酸化Paxillin、促進基質(zhì)金屬蛋白-1、2(MMP1、2)、細胞間黏附分子(ICAM)和CD44的表達，上調(diào)VIM含量，降低E-cadherin的水平，促使上皮細胞發(fā)生EMT，促進細胞遷移[12]。不僅如此，Wnt-Fzd/ROR-Gα12/13-Rho/Lats1/2-YAP/TAZ-TEAD軸通過上調(diào)整合素αVβ6的表達,促進TGF-β1/Smad2/3的激活，促進細胞增殖、EMT及纖維化[13]。Wnt5a與Fzd結(jié)合，通過誘導Dvl2和c-Jun磷酸激活Wnt/JNK信號通路，同時誘導內(nèi)源性Yes相關(guān)蛋白(YAP)去磷酸化和TAZ(具有 PDZ 結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子)積聚。Wnt5a與Fzd1或ROR1-Fzd2/5共受體結(jié)合，在GPCR的Gα12/13作用下激活RhoA、Rac1,通過抑制腫瘤抑制基因-1/2(Lats1/2)激活YAP和TAZ，隨后YAP/TAZ發(fā)生核轉(zhuǎn)位及核積累，激活轉(zhuǎn)錄增強因子TEA結(jié)構(gòu)域TEAD，上調(diào)下游靶基因Wnt5a、Wnt5b、Dickkopf1(Dkk1)、BMP4和胰島素樣生長因子-4(IGFBP4)的表達，從而調(diào)節(jié)細胞的增殖、遷移[13-14]。JNKs通過促進Lats1與其負調(diào)控因子LIM結(jié)構(gòu)域包含蛋白-1(LIMD1)的結(jié)合抑制Lats的活性，激活YAP并促進其核轉(zhuǎn)位、增加其轉(zhuǎn)錄活性，促進細胞增殖[15]。這些研究表明，Wnt/JNK與TGF-β信號通路相互作用，共同參與細胞纖維化的形成，也為其在眼部纖維化中的作用指出了方向。

3 JNK與TGF-β、非經(jīng)典Wnt信號在眼部纖維化中的作用

3.1 角膜損傷修復

3.1.1 角膜基質(zhì)的修復：創(chuàng)傷、手術(shù)、感染等損傷刺激激活多種細胞炎癥因子并誘導角膜基質(zhì)細胞EMT及纖維化的發(fā)生。瞬時受體電位(TRPA1)通過TGF-β1影響堿燒傷后角膜炎的炎性反應(yīng)和瘢痕修復。在體外細胞實驗中，TRPA1是MAPK信號通路被完全激活的必要條件。阻斷TRPA1的激活伴TGF-β1、白細胞介素-6(IL-6)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達下調(diào)及JNK等MAPK蛋白激活的阻斷，從而抑制角膜嚴重、持續(xù)的炎癥和纖維化反應(yīng)[16]。Shi等[17]在大鼠角膜穿通傷模型中發(fā)現(xiàn)，JNK是調(diào)節(jié)成纖維細胞內(nèi)TGF-β1介導的結(jié)締組織生長因子(CTGF)大量分泌的關(guān)鍵蛋白。結(jié)膜下注射SP600125抑制JNK可以有效抑制TGF-β1誘導的CTGF表達及成纖維細胞的增殖和細胞內(nèi)FN、ColI的過度表達，從而阻斷肌成纖維細胞的過度增殖和角膜瘢痕的形成。Jeon等[18]在貓角膜纖維母細胞中觀察到過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)可以阻斷TGF-β1誘導的CTGF水平升高，結(jié)合前人研究推測PPARγ配體可通過抑制JNK的激活阻斷CTGF的上調(diào)或減少CTGF受體如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP1)、甘露糖6-磷酸/胰島素樣生長因子-2受體(M6P/IGF-2-R)的合成，從而降低細胞對CTGF的敏感性。這些研究表明，TGF-β和JNK共同參與了角膜基質(zhì)的瘢痕修復，抑制JNK或許可以抑制TGF-β對角膜纖維化的影響。然而，JNK抑制劑在角膜瘢痕的治療中研究仍較少，未來仍需要進一步探索研究。

3.1.2 角膜上皮的修復：角膜上皮損傷后，多種炎癥因子刺激一部分上皮細胞發(fā)生凋亡反應(yīng)，另一部分則轉(zhuǎn)分化為成纖維細胞，增殖并遷移到傷口部位參與損傷修復[19-20]。在體外細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，受損的角膜上皮細胞中，Wnt7a與Fzd9/10受體結(jié)合，通過Dvl2激活RacG12，激活c-Jun和AP-1，上調(diào)MMP12的表達，從而促進角膜上皮的增殖、遷移，促進角膜上皮的愈合。Saika等[21]則表明，TGF-β信號異常時，JNK信號通路的激活會抑制角膜上皮細胞的遷移、增殖，從而導致角膜愈合的延遲。在該實驗中，敲除了Ⅱ型TGF-β受體(TBR-Ⅱ)的Tbr2ce△/ce△小鼠在創(chuàng)傷愈合早期，細胞內(nèi)的JNK信號通路被激活，ATF-2與AP-1結(jié)合細胞周期停滯于G1/S期，細胞增殖被抑制。抑制JNK可以抑制ATF-2的磷酸化，解除細胞周期的阻滯，這與Lyu等[20]的研究結(jié)果似乎相反，故推測出現(xiàn)上述兩個截然相反的結(jié)果原因如下：①與Saika等不同，Lyu等[20]所選取的實驗對象為去除內(nèi)皮層的人類供體的角鞏膜緣供給的原代人類角膜上皮細胞(HCEC)，Wnt7a/JNK在活體實驗中如何發(fā)揮作用仍有待進一步研究；同時，在不同組織、器官中通過不同Wnt配體或受體激活的JNK對細胞的遷移影響不同，Wnt5a、Wnt5b通過激活JNK上調(diào)MMP2、MMP9的表達，促進結(jié)直腸癌細胞COLO 205遷移[22]，Wnt11/Fzd7激活JNK促進HCT-116細胞遷移[23]，而Wnt7a/Fzd9通過激活JNK通路抑制非小細胞肺癌細胞的生長[24]，Wnt7a/JNK如何影響活體角膜上皮的損傷修復仍需進一步研究。②在角膜傷口愈合過程中TGF-β/Smad信號與MAPK信號通路常常共同作用，促進創(chuàng)傷愈合，Saika等[21]設(shè)計的動物模型中阻斷了TGF-β信號通路，導致異常MAPK信號通路的激活，創(chuàng)傷愈合延遲。多種上游因子都可能觸發(fā)JNK的激活，而Wnt蛋白是否在其中發(fā)揮作用，Wnt/JNK信號通路如何發(fā)揮作尚不明確。③角膜愈合是一個動態(tài)過程，不同信號通路此消彼長，多種通路協(xié)同作用共同完成受損組織的修復愈合。故而對JNK信號通路與Wnt、TGF-β間的相互作用機制的進一步探索研究要聯(lián)系整體環(huán)境。盡管如此，JNK與TGF-β、Wnt信號通路在角膜上皮修復中的共同作用不可忽視，值得我們進一步探索。

3.2 青光眼中的纖維化 小梁網(wǎng)(TM)是房水流出途徑的主要組成部分，TM纖維化可以導致房水流出阻力增加，眼壓升高，促使青光眼的發(fā)生。Takahashi等[25]通過體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，ECM-JNK-paxillin通路誘導細胞EMT發(fā)生，促進大量FN的表達，導致TM纖維化。使用SP600125抑制TM內(nèi)ECM-JNK-paxillin通路，降低TM細胞對TGF-β2的敏感性，可有效抑制TM細胞中FN的表達及細胞EMT改變。傳統(tǒng)的青光眼手術(shù)將房水通過人工引流途徑排入結(jié)膜下從而降低眼壓。TGF-β1通過非Smad依賴途徑如，p38MAPK、JNK、ERK和PI3K/Akt通路上調(diào)miRNAs143和145的表達，誘導細胞EMT及結(jié)膜下纖維化。SP600125可以抑制人Tenon囊成纖維細胞(HTF)內(nèi)TGF-β1對miRNAs143和145的誘導，抑制青光眼術(shù)后HTF的增殖及ECM收縮，抑制術(shù)后纖維化的發(fā)生[26]。由此可見，青光眼中的纖維化反應(yīng)存在JNK和TGF-β的相互作用，JNK抑制劑或許可以成為延緩疾病發(fā)展、預防術(shù)后纖維化的藥物之一。

3.3 白內(nèi)障 白內(nèi)障是世界性的致盲性疾病之一。JNK的激活可影響晶狀體上皮細胞(LECs)的增殖[27]、遷移[28]、凋亡[29]和EMT[30]發(fā)生。抑制JNK活性，胚眼發(fā)育伴有明顯的小眼癥和晶狀體缺損[28]。在TGF-β誘導的白內(nèi)障中，非經(jīng)典Wnt蛋白Wnt5a、受體Fzd2等有所上調(diào)[31]，提示非經(jīng)典Wnt信號通路與TGF-β在促晶狀體纖維化中存在相關(guān)性。有研究表明，穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)，異名穿心蓮乙素,分子式C20H30O5,可通過抑制LECs中pJNK的表達，抑制TGF-β2和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)誘導的α-SMA、FN、ColⅣ和VM的表達，從而抑制LECs EMT[30]。但只能側(cè)面提示pJNK在TGF-β和bFGF誘導的白內(nèi)障中發(fā)揮了一定的作用，JNK與TGF-β、Wnt信號通路如何在LECs纖維化中發(fā)揮作用，Wnt/JNK信號通路是否參與了TGF-β誘導的白內(nèi)障的形成有待深入研究。在糖尿病性白內(nèi)障中，TGF-β和成纖維細胞生長因子(FGF)的水平增加，同時細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激使ROS、pERK1/2和pJNK1/2的水平上調(diào)，晶狀體細胞生長和凋亡的平衡被破壞，兩者共同促進了白內(nèi)障的發(fā)生[32-33]。抑制醛糖還原酶(AR)可以顯著抑制TGF-β和FGF誘導下LECs的增殖以及α-SMA、β-晶體蛋白(β-crystalin)和ICAM1的表達，同時也阻止了bFGF誘導的ERK1/2、JNK和NF-κB的激活[34]。這表明TGF-β/FGF參與下AR誘導的白內(nèi)障形成中存在JNK的激活，抑制JNK或許能延緩糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展。

3.4 視網(wǎng)膜纖維化疾病 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的終末期、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)等都伴隨著視覺細胞的損害及視網(wǎng)膜纖維化的發(fā)生，對患者視力造成嚴重的、不可逆的損傷。網(wǎng)膜前膜(ERM)和(或)視網(wǎng)膜下纖維膜(SRM)的形成是上述疾病的特征性表現(xiàn)，其關(guān)鍵病理機制是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞EMT的發(fā)生[35]。L-肉堿(LC)(β-羥基-γ-N-三甲基丁酸銨)通過阻斷Erk1/2和JNK信號通路，上調(diào)PPARγ的表達，抑制TGF-β1誘導的FN、α-SMA的表達，促進ECadherin的表達，從而抑制RPE的EMT[36]。維甲酸受體-γ(RAR-γ)激動劑R667可以抑制TGF-β2誘導的Smad2和Akt的激活及樁蛋白paxillin、ERK、p38和JNK磷酸化，抑制α-SMA、FN的表達，抑制RPE細胞EMT，抑制Col的表達，抑制SRM的形成[37]。TGF家族在RPE細胞EMT中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[38]，這些研究從側(cè)面提示在TGF-β誘導的RPE細胞的EMT及纖維化過程中存在JNK信號通路的激活，同時也直接表明抑制JNK可有效抑制纖維化的發(fā)生，為視網(wǎng)膜纖維化疾病的治療提供思路和實驗室基礎(chǔ)。

4 JNK信號通路與其他促纖維化因子在纖維化眼病中的作用

4.1 JNK信號通路與肝細胞生長因子(HGF) 在白內(nèi)障中，HGF激活JNK/SAPK(p54和p46)，促進ATF-2和c-Jun的活化，上調(diào)細胞周期蛋白-1(Cyclin D1)的表達，刺激LECs進入S和G2/M周期，促進LECs的增殖。JNK抑制劑SP600125可顯著抑制Cyclin D1的表達，抑制LECs的增殖[39]。

4.2 JNK信號通路與成纖維細胞生長因子(FGF) 在FGF作用下，LECs內(nèi)Fzd、Dvl、Rho GTP酶、pJNK的表達增高，細胞骨架的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，細胞的遷移力增強[40]。白花丹素(PLB)可以顯著抑制FGF-2(10 ng/ml)誘導的JNK的磷酸化，抑制ARPE-19細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制MMP-2/9、Col Ⅰ、Col Ⅳ和Col Ⅵ的表達[41]。

4.3 JNK信號通路與表皮生長因子(EGF) EGF與JNK共同作用誘導的ARPE-19細胞增殖和遷移。Survivin抑制劑YM155通過上調(diào)pJNK，誘導ARPE-19細胞內(nèi)吞表皮生長因子受體(EGFR),從而減弱了EGF誘導的ARPE-19細胞的增殖和遷移能力[42]。

4.4 JNK信號通路與血小板源性生長因子(PDGF) PDGF可以誘導PVR中RPE細胞的增殖和遷移效應(yīng)。藏紅花(Crocin)中富含的抗氧化劑藏紅花酸類胡蘿卜素(簡稱藏紅花酸)通過誘導PI3K/Akt和ERK、p38、JNK的激活，誘導ARPE-19細胞的凋亡，同時抑制血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)的表達，抑制PDGF-Rβ誘導的ARPE-19細胞增殖和遷移[43]。這些研究都表明，JNK信號通路與多種促纖維因子共同作用直接或間接參與纖維化眼病的發(fā)生，為JNK信號通路在防治眼部纖維化疾病中的藥理作用提供理論支持和研究思路。

5 結(jié) 語

在眼部纖維化疾病中，手術(shù)、外傷、炎癥等刺激激活存儲在房水和玻璃體中的細胞炎癥因子，激活多種信號通路，促進纖維化眼病的發(fā)生。JNK蛋白既能被非經(jīng)典Wnt蛋白激活，也能在TGF-β刺激下與多種細胞因子、炎癥因子共同參與組織損傷修復。研究表明，抑制JNK可抑制細胞EMT，阻斷腫瘤及纖維化疾病的發(fā)生。SP600125、AS602801和JNK-IN-8具有良好的抗癌前景且研究廣泛；肽類抑制劑JNKi1通過干擾JIP1與MAPK的結(jié)合抑制JNK活性已被成功地用于小鼠腫瘤模型的治療研究；異喹諾酮類衍生物AV-7、新型抑制肽PYC98、PYC71N、金剛烷基氮喹諾酮可選擇性抑制JNK1的活性，被用于腫瘤治療的研究；6-苯胺基吲唑類化合物、20-苯胺基-4、40-聯(lián)吡啶類化合物、異惡唑類化合物、XG10291和吡啶酮類化合物對JNK3有選擇性抑制作用，對神經(jīng)退行性疾病的治療有重要意義[44]。多種中醫(yī)藥物通過抑制JNK抑制細胞凋亡達到治療目的[45]。藏紅花素是一種名貴中藥材，具有抗氧化、抗炎的作用[46]。藏紅花可通過下調(diào)視網(wǎng)膜中p38、JNK、NF-κB和c-Jun的磷酸化水平,阻斷Caspase 3蛋白的表達，抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)的凋亡，減輕神經(jīng)節(jié)細胞軸突損傷[47-48]。然而對JNK抑制劑的臨床應(yīng)用仍缺乏更多的證據(jù)。因此，了解JNK信號通路在眼病纖維化疾病的發(fā)病機制中的作用，或許可以為纖維化眼病的藥物治療打開新思路。