食管癌患者術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

時(shí)冬梅 邵紅剛

食管癌作為發(fā)生于食管上皮組織的腫瘤，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且食管癌的發(fā)病具有顯著的地域性，如河北、河南、江蘇、陜西等地為我國(guó)食管癌高發(fā)病率及高死亡率的地區(qū)[1]。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球食管癌確診患者中我國(guó)約占49%，是食管癌的高發(fā)國(guó)家，也是世界上食管癌高死亡率的國(guó)家之一[2]。目前針對(duì)食管癌的治療方式主要包括手術(shù)治療、化療治療及藥物治療，其中手術(shù)治療仍為治療食管癌的首選方式，尤其對(duì)早期或中期患者及時(shí)實(shí)施手術(shù)治療可以達(dá)到最佳的治療效果，但由于食管癌具有較高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此部分治療不及時(shí)或癌癥晚期患者具有較高的復(fù)發(fā)率及死亡率[3]。雖然目前對(duì)治療食管癌的技術(shù)不斷發(fā)展，但對(duì)術(shù)后預(yù)防病灶轉(zhuǎn)移的措施卻相對(duì)缺乏，因此本研究通過(guò)對(duì)食管癌術(shù)后患者發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，并分析其發(fā)生的相關(guān)因素，為減少術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 回顧性分析2018年8月至2019年7月我院確診并行食管癌手術(shù)患者153例，按照其有無(wú)發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組(n=75)與未轉(zhuǎn)移組(n=78)。轉(zhuǎn)移組中，男42例，女33例;年齡42～64歲，平均(54.87±9.62)歲;術(shù)前病變部位在胸上段21例，胸中段34例，胸下段20例；采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)分期標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)食管癌患者進(jìn)行病理分期，其中Ⅰ期12例，ⅡA期23例，ⅡB期22例，Ⅲ期18例。未轉(zhuǎn)移組中，男47例，女31例；年齡43～63歲，平均(55.26±8.24)歲;術(shù)前病變部位在胸上段24例，胸中段36例，胸下段18例；病理分期Ⅰ期有15例，ⅡA期21例，ⅡB期26例，Ⅲ期16例。2組患者一般資料及病理分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入研究的患者取得知情權(quán)與選擇權(quán)，自愿參與本研究的流行病學(xué)調(diào)查，且所有醫(yī)護(hù)人員均對(duì)患者的臨床資料及個(gè)人信息采取保密措施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲；②有完整的臨床資料；③均有良好的溝通能力及基本認(rèn)讀能力，能夠配合調(diào)查問(wèn)卷的填寫(xiě)；④臨床診斷后證實(shí)為術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)其他惡性腫瘤；②病理診斷不明確；③中途死亡；④臨床資料不完整。

1.3 方法

1.3.1 流行病學(xué)調(diào)查：采用本院自擬的調(diào)查問(wèn)卷對(duì)患者的一般資料進(jìn)行調(diào)查，其內(nèi)容包含以下方面：①個(gè)人資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、學(xué)歷水平、職業(yè)、家庭成員、初次發(fā)病時(shí)間、聯(lián)系方式等；②飲食習(xí)慣，包括是否飲食辛辣食物、是否飲食生冷食物、是否飲食熱燙食物、飲食是否規(guī)律、是否喜歡飲食硬質(zhì)食物等；③生活習(xí)慣，包括排泄是否規(guī)律、有無(wú)經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、是否經(jīng)常吸煙喝酒、是否有熬夜習(xí)慣等。

1.3.2 身體狀況檢測(cè)：要求患者術(shù)后每3個(gè)月定時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)采取患者外周血5 ml，放入離心機(jī)中離心5 min，對(duì)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor，VEGF-C)、組織多肽特異抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)水平含量采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)；對(duì)來(lái)院復(fù)查的患者行CT檢查，采用64排螺旋CT掃描機(jī)，設(shè)定參數(shù)分別為5 mm層厚、5 mm層距、120 kV電壓、200 mA電流，掃描前要求患者屏氣，從聲帶到上腹處依次掃描患者頸部、胸部食管部位，同時(shí)適當(dāng)增加掃描時(shí)的層距及層厚，以獲得準(zhǔn)確有效的圖像，最后經(jīng)圖像處理，觀察患者病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移情況，并由兩名具有豐富經(jīng)歷的影像科醫(yī)生進(jìn)行閱片。對(duì)發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的患者通過(guò)電話聯(lián)系等方式進(jìn)行跟蹤隨訪調(diào)查，了解患者的生存情況，隨訪時(shí)間截止到2021年7月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)納入研究的153例患者中發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的人數(shù)；(2)統(tǒng)計(jì)發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的患者中各不同轉(zhuǎn)移類型發(fā)生的比例，轉(zhuǎn)移類型分為區(qū)域性病灶轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中區(qū)域性病灶轉(zhuǎn)移包括縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分為肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及全身轉(zhuǎn)移；(3)單因素分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素；(4)多因素Logistic回歸分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；(5)跟蹤隨訪調(diào)查統(tǒng)計(jì)不同病灶轉(zhuǎn)移類型對(duì)食管癌術(shù)后患者生存預(yù)后情況的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料使用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，log-rank檢驗(yàn)組間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究患者發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的人數(shù) 在153例食管癌術(shù)后患者中，共有75例(49.02%)患者發(fā)生了病灶轉(zhuǎn)移，另78例(50.98%)患者無(wú)病灶轉(zhuǎn)移跡象。

2.2 病灶轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移類型調(diào)查 在75例發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的患者中，發(fā)生縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及16例腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，共46例(61.33%)患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而另有29例(38.67%)例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝轉(zhuǎn)移9例，腦轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移5例及全身轉(zhuǎn)移7例。見(jiàn)表1。

表1 病灶轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移部位分布

2.3 單因素分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素 單因素分析顯示分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、血清中VEGF-C及TPS水平是影響食管癌患者術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。見(jiàn)表2。

表2 單因素分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素 例

2.4 不同病灶轉(zhuǎn)移類型對(duì)患者生存率影響 相比于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，區(qū)域病灶轉(zhuǎn)移的2年死亡率明顯較高(χ2=6.532，P=0.011)。見(jiàn)圖1。

圖1 不同病灶轉(zhuǎn)移類型對(duì)生存情況的影響

2.5 Logistic回歸分析影響食管癌患者術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素 將食管癌術(shù)后患者發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移作為因變量，分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、VEGF-C及TPS水平作為因變量，應(yīng)用Logistic回歸模型分析后顯示分化程度為中級(jí)以下、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)>2枚、VEGF-C>8.52 μg/L、TPS>259.64 U/L是影響食管癌術(shù)后患者發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3、4。

表3 多因素賦值表

表4 Logistic回歸分析影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

3 討論

現(xiàn)階段即使采用根治性手術(shù)治療食管癌，其預(yù)后期間也會(huì)出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[5]。目前對(duì)食管癌預(yù)后的主要措施有跟蹤隨訪、定時(shí)復(fù)查等，但由于多數(shù)患者對(duì)術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移了解較少、復(fù)查不及時(shí)導(dǎo)致未及時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生較高的死亡率與復(fù)發(fā)率[6]。基于此情況本研究通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查對(duì)食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并分析影響病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。

據(jù)本研究調(diào)查結(jié)果顯示，在153例患者中共有75例(49.02%)患者在術(shù)后發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移情況，且病灶轉(zhuǎn)移類型主要集中分為區(qū)域轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中區(qū)域病灶轉(zhuǎn)移共有患者46例(61.33%)，明顯高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移29例(38.67%)，與以往研究結(jié)果[7]基本一致。對(duì)于病灶在區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移的原因分析顯示，由于食管本身解剖學(xué)特點(diǎn)較為特殊，食管黏膜下層、食管肌層周?chē)哂胸S富的淋巴管，且每層間都具有相互聯(lián)系的分支，沒(méi)有明顯的分割界限，因此食管癌病灶易通過(guò)交織分布的淋巴網(wǎng)向縱膈、頸部、腹腔等部位發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指癌細(xì)胞隨著血道向身體其他部位進(jìn)行轉(zhuǎn)移，當(dāng)病灶處侵入血管中，也會(huì)隨著血液循環(huán)到達(dá)距原發(fā)病灶較遠(yuǎn)的器官處，進(jìn)而不斷分裂形成肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移，且由于循環(huán)系統(tǒng)的復(fù)雜性，因此對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)難度也較大[9]。本研究對(duì)不同病灶轉(zhuǎn)移類型患者進(jìn)行跟蹤隨訪2年后顯示，病灶部位發(fā)生區(qū)域轉(zhuǎn)移的死亡率顯著高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分析其中原因顯示可能為區(qū)域病灶轉(zhuǎn)移通過(guò)淋巴網(wǎng)轉(zhuǎn)移，因此速度較遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移快，且淋巴管、淋巴結(jié)組成淋巴系統(tǒng)在體內(nèi)主要起著免疫防御的功能，病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移抑制部分機(jī)體免疫功能，從而使機(jī)體發(fā)生感染的概率增大，造成死亡率的升高[10]。本研究跟蹤隨訪時(shí)間過(guò)短或樣本量過(guò)少導(dǎo)致，因此在下一步研究中應(yīng)增加隨訪時(shí)間并擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步分析不同病灶轉(zhuǎn)移類型對(duì)食管癌術(shù)后患者生存情況的影響，使研究結(jié)果具有較高的嚴(yán)謹(jǐn)度與可信度[11]。

本研究通過(guò)對(duì)影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前腫瘤分化程度較低、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)過(guò)多、VEGF-C水平及TPS水平過(guò)高是影響病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。腫瘤分化程度作為評(píng)估腫瘤惡性程度的重要指標(biāo)，臨床上根據(jù)腫瘤細(xì)胞分化水平不同將其分為低分化、中分化與高分化[12]。高分化的腫瘤細(xì)胞形態(tài)接近正常細(xì)胞，生長(zhǎng)較為緩慢，因此惡性程度較低，而低分化腫瘤細(xì)胞具有周?chē)M織的不成熟形態(tài)，分化程度較低，因此惡性程度較高，其分化程度與腫瘤惡性程度呈反比，且惡性程度越高則術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率越高，極大影響食管癌患者的預(yù)后生存[13]。此外術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)過(guò)多也是影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一[14]。淋巴系統(tǒng)在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要的防御功能，不僅可以清除體內(nèi)外來(lái)異物還可以提示是否有微生物入侵，而早期腫瘤細(xì)胞通過(guò)淋巴網(wǎng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)防御功能逐漸下降，無(wú)法有效阻止病灶不斷分化[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，TPS水平也是影響食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)患者出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，TPS水平也會(huì)相應(yīng)的升高。在王榮春等[16]學(xué)者的研究中表明，TPS水平作為腫瘤細(xì)胞分泌的一種多肽抗原，可以反映腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)分化增殖情況，且其水平高低與病情發(fā)展程度具有密切聯(lián)系，當(dāng)食管癌術(shù)后患者發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移時(shí)，提示腫瘤細(xì)胞重新開(kāi)始分化增殖，從而導(dǎo)致TPS水平出現(xiàn)異常升高現(xiàn)象。此外，VEGF-C作為食管癌術(shù)后患者病灶轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一，其水平的升高表示病灶出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)現(xiàn)象。據(jù)研究表明，由于食管癌屬于實(shí)體腫瘤，因此其病灶轉(zhuǎn)移依賴于血管形成，尤其當(dāng)腫瘤直徑>2 mm時(shí)則依賴于新生血管形成提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而在新血管生成時(shí)會(huì)分泌各種血管生成因子，VEGF-C具有促進(jìn)血管形成、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、增加局部組織淋巴管形成等作用，參與病灶轉(zhuǎn)移并為病灶轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)，因此VEGF-C水平升高提示病灶通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)移，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖[17]。

綜上所述，食管癌術(shù)后患者進(jìn)行定時(shí)復(fù)查是提高食管癌預(yù)后的主要方式，通過(guò)及時(shí)進(jìn)行血清中VEGF-C及TPS水平檢測(cè)評(píng)估是否發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移，同時(shí)重視食管癌高發(fā)區(qū)域的流行病學(xué)調(diào)查工作，對(duì)早期食管癌采取相應(yīng)治療措施，提高治療及預(yù)后效果。