釋放“自然殺手”克癌

免疫細胞的表面點綴著被稱為“檢查點”的蛋白質(zhì)受體，簡稱檢查點受體。免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)的正常組成部分。

狡猾的癌細胞

免疫細胞通常會攻擊被感染的細胞和癌細胞。檢查點受體會阻止免疫細胞過度反應(yīng)——當(dāng)檢查點受體與人體自身正常細胞表達的蛋白質(zhì)結(jié)合時，免疫細胞知道那是正常細胞而不會發(fā)動攻擊。然而，大多數(shù)類型的癌細胞所表達的蛋白質(zhì)也會與檢查點受體結(jié)合，這樣一來，免疫細胞因為誤把癌細胞當(dāng)作人體正常細胞，就不會去攻擊腫瘤，這相當(dāng)于免疫細胞在應(yīng)該出手時被踩了剎車。換句話說，癌細胞把免疫細胞給騙了。也可以說，癌細胞抑制了免疫細胞。

PD-L1 與PD-1 結(jié)合，從而阻止T 細胞殺死癌細胞

阻斷PD-L1 或PD-1，就能讓T 細胞殺死癌細胞

曾經(jīng)的“大突破”

被稱為免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物，通過激發(fā)免疫系統(tǒng)的T細胞攻擊癌細胞而發(fā)揮作用。免疫檢查點抑制劑是被設(shè)計來阻斷免疫細胞與癌細胞結(jié)合的單克隆抗體（由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體），其阻斷的對象要么是腫瘤蛋白質(zhì)，要么是與腫瘤蛋白質(zhì)結(jié)合的免疫細胞。如此一來，“剎車”被解除，免疫細胞就會攻擊和消滅癌細胞。

免疫檢查點抑制劑在十年前問世時，被認為是在癌癥治療方面的一大突破。然而，免疫檢查點抑制劑的效果后來被發(fā)現(xiàn)并不令人滿意：只有10%～30%的受治者長期受益。于是，科學(xué)家開始調(diào)查與“自然殺手”細胞（也叫自然殺傷細胞，簡稱NK細胞）有關(guān)的檢查點路徑。與T細胞一樣，NK細胞在清除非正常細胞方面作用重大。

效果不及預(yù)期

在科學(xué)家的探索中，一種被稱為PVR的癌細胞蛋白質(zhì)很快就引起了他們的注意。他們意識到，PVR蛋白質(zhì)很可能被癌細胞用來欺騙人體免疫系統(tǒng)。

PVR蛋白質(zhì)在正常組織中不存在或極少見，而在許多類型的腫瘤（包括腸癌、卵巢癌、喉癌、頭頸癌、胃癌、胰腺癌、骨髓性白血病和皮膚癌）中大量存在。PVR蛋白質(zhì)會與一種被稱為TIGIT的檢查點受體結(jié)合，由此抑制T細胞和NK細胞的活動。科學(xué)家由此思考：能否采用針對TIGIT受體的單克隆抗體來阻斷TIGIT與PVR的結(jié)合？

目前，全球有超過10項針對TIGIT受體的臨床試驗正在進行中。令人遺憾的是，其中多項試驗效果不佳。

換種思路更好

但科學(xué)家在這些探索中發(fā)現(xiàn)，PVR蛋白質(zhì)也會與NK細胞表面的另一種受體——KIR2DL5結(jié)合。他們猜想：既然針對TIGIT受體的試驗效果不好，那么PVR可能并非通過與TIGIT受體的結(jié)合，而是通過與KIR2DL5受體的結(jié)合來抑制NK細胞的活動。為了查明是否如此，他們合成了一種針對KIR2DL5受體的單克隆抗體，并在體內(nèi)外用它進行了試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人體NK細胞表面確實大量存在KIR2DL5受體，PVR蛋白質(zhì)正是通過與這種受體結(jié)合來抑制免疫細胞的攻擊。

在涉及多種類型人類癌癥的人源化動物模型研究中，科學(xué)家證明了他們研發(fā)的針對KIR2DL5受體的單克隆抗體能阻斷KIR2DL5與PVR的結(jié)合，從而能讓NK細胞強力攻擊腫瘤，最終腫瘤變小，動物生存期變長。

試驗正在進行

主導(dǎo)該研究的一位科學(xué)家之前已研發(fā)了超過10種免疫檢查點抑制劑，其中之一目前正在我國進行第二期臨床試驗，參與該試驗的患者都患有晚期實體腫瘤癌癥（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸癌、皮膚癌和淋巴癌）或復(fù)發(fā)/難治性血癌（急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征）。由這位科學(xué)家研發(fā)的另一種免疫檢查點抑制劑，2023年也在美國進入了臨床試驗。