何明欣，周向東，徐 立，張 娜，周 明，駱 丁，張 華，5，李 琪

（1.海南醫(yī)學(xué)院國際護理學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 海口 570102；3.國家衛(wèi)生健康委熱帶病防治重點實驗室，海南 ?？?571199；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院海島急救醫(yī)學(xué)創(chuàng)新單元，海南 海口 571199；5.海南醫(yī)學(xué)院急救與創(chuàng)傷研究教育部重點實驗室，海南 ?？?571199）

由于工業(yè)技術(shù)的快速發(fā)展，人口老年化日漸加重，不良的生活方式及吸煙人群年輕化等重疊因素，慢性呼吸道疾病的發(fā)病率和死亡率逐年增加［1，2］。據(jù)統(tǒng)計，我國哮喘患者發(fā)病率已超過4000萬［3］，COPD 患 者 已 超 過1 億 人，發(fā) 病 率 達5%～13%，并日益上升［4］。目前，肺部疾病的治療手段中，藥物治療仍作為主要手段，然而，靜脈及口服用藥存在藥物劑量大、全身反應(yīng)重、副作用較多等弊端。而局部吸入用藥在有效規(guī)避以上不足的基礎(chǔ)上，直接作用于靶器官，顯著的降低了全身用藥的劑量及不良反應(yīng)。近年來，隨著人們對呼吸道生理功能、藥物作用機制的研究不斷深入和明確，呼吸道吸入藥物在疾病治療方面取得了長足的進步。根據(jù)國際哮喘治療指導(dǎo)原則和全球COPD 治療指導(dǎo)原則，已將吸入制劑作為治療和控制哮喘及COPD 的 一 線 首 選 藥 物［5-7］。因 此，相 較 與 全 身 用藥，吸入用藥具有簡單、高效、安全及患者依從性好等優(yōu)勢，未來發(fā)展前景廣闊。據(jù)此，本文就呼吸道吸入藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展軌跡及新進展進行綜述，旨在為臨床工作者在用藥的選擇和應(yīng)用方面提供參考。

1 呼吸系統(tǒng)的生理特征及藥物吸收

呼吸系統(tǒng)包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管和肺等器官。呼吸道是機體和外界相通并進行氣體交換的管道。肺是呼吸系統(tǒng)的重要器官，呈海綿狀，由肺內(nèi)的支氣管、血管、淋巴管及肺泡等組成。肺表面總面積可達70～100 m2；肺泡數(shù)量約有3～4 億個上皮細胞；毛細血管的數(shù)量龐大，肺部的血容量占全身血容量的9%；肺泡壁薄，通透性強的毛細血管分布在相鄰肺泡的兩層上皮細胞膜之間，更容易從肺泡表面吸收藥物并迅速起效［8］。此外，肺的代謝酶種類少且活性低，局部用藥可避免藥物口服胃腸道酸堿破壞和降解作用，有較高的生物利用度和避免肝臟首過效應(yīng)［9］。得益于以上優(yōu)勢，呼吸道吸入用藥既可實現(xiàn)肺部疾病的靶向治療，又可減少全身用藥的副作用，因此，充分開發(fā)利用呼吸道局部用藥具有十分重要的現(xiàn)實意義。

2 呼吸道吸入給藥遞送裝置

藥物遞送系統(tǒng)是將藥物輸送到藥物作用靶點的系統(tǒng)［10］。其目的是提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，同時減少藥物降解和血藥濃度波動，維持靶區(qū)有效的血藥濃度［11］。

呼吸道吸入藥物遞送系統(tǒng)是指使用特定給藥裝置將藥物遞送至呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用，吸入裝置是藥物的遞送工具，對藥物在肺部遞送效率和治療效果具有重要的影響。此類方法早在公元前4 世紀印度人發(fā)現(xiàn)，其通過燃燒吸食一些草藥化合物特別是含有抗膽堿能的曼陀羅植物可治療呼吸道疾病而開啟。最早的吸入裝置之一是希波克拉底在公元前460-377 年設(shè)計出來，它由一個簡單的罐子組成，蓋子上有一根蘆葦，可以通過它吸入蒸氣來治療呼吸道疾病。而到1956 年，Riker Laboratories 推出了第一款用于腎上腺素和異丙腎上腺素的加壓計量吸入器，該裝置的誕生也成為了吸入藥物開發(fā)的一個里程碑事件［12］。目前將吸入藥物遞送裝置分為壓力定量吸入裝置、干粉吸入裝置和軟霧吸入裝置三類。

2.1 壓 力 定 量 吸 入 氣 霧 劑（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）

pMDI 是一種主動吸入給藥裝置，其拋射劑為氣霧產(chǎn)生的能量來源，藥物輸出受吸氣流速的影響較小，這一主動噴霧的特性對于氣流呈進行性下降的慢性阻塞性肺疾病患者尤為重要，但使用pMDI時要求激發(fā)裝置和吸入藥物同時進行，因此使用過程需要患者有較好的協(xié)調(diào)性。而pMDI 按照裝置技術(shù)又可 分為傳統(tǒng)pMDI 和新型共 懸浮pMDI［13］。

（1）傳統(tǒng)pMDI：該裝置的藥物成分密度、氣溶膠顆粒直徑大小不一，因此在使用前需震蕩次數(shù)，在藥罐即將耗盡時噴射的藥物劑量會隨之減少，藥物尾損現(xiàn)象較重。此外，部分藥物溶解度差，可能造成藥液堵塞噴嘴、結(jié)塊、沉淀及懸浮不均勻等問題。對患者的協(xié)調(diào)性要求較新型共懸浮pMDI 高，使用不當(dāng)容易造成藥物損失增多而肺部遞送量減少。有研究表明，傳統(tǒng)的pMDI 肺內(nèi)及氣道沉積量較少，通常只有標(biāo)記量的10%～20%，其余多數(shù)沉積在口腔和咽喉［14］。但由于傳統(tǒng)的pMDI 具有起效迅速、外出攜帶方便、操作步驟簡單、價格低廉等優(yōu)點，目前仍是使用最廣泛的氣霧劑型［15］。

（2）新型共懸浮pMDI：共懸浮遞送技術(shù)是pMDI 裝置的一種新型載藥技術(shù)，克服了傳統(tǒng)pMDI 吸入器的多項技術(shù)挑戰(zhàn)，具備了多重優(yōu)勢［16］。包括：①藥物晶體與多孔顆粒不可逆地結(jié)合，有助于藥物均勻輸送，能避免單個吸入裝置內(nèi)多種藥物之間發(fā)生相互作用，并有效地保留了每種藥物的給藥特性。②可產(chǎn)生多種藥物的均勻懸浮液，多孔顆粒與藥物晶體混合物能保持良好的懸浮狀態(tài)，當(dāng)提起和輕輕搖動裝置時即可將共懸浮液重新分散成均勻的懸浮液。③經(jīng)過處理后的磷脂顆?？梢允顾鼈儽舜霜毩腋矸乐顾幬锱c藥物晶體之間形成聚團，從而確保劑量一致遞送并保留每種藥物的理化特性。④無論藥物類型的性質(zhì)、數(shù)量，以及每種藥物量的多少如何，共混懸液中藥物與藥物晶體之間的相互作用減少會使遞送劑量隨著使用時間的推移依舊能保持一致性。⑤新型共懸浮技術(shù)系使用低噴霧速度的HFA 作為拋射劑，低密度多孔顆粒更利于形成均勻的氣霧，以達到最佳的顆粒大小輸送到氣道。新型共懸浮pMDI 高微細顆粒比高達61%～69%，肺部沉積率可達40%～48%［16］。另外，新型pMDI 增加了儲霧罐，這一附加裝置對于手口不協(xié)調(diào)患者及兒童能明顯提高氣溶膠的有效吸入率，但由于儲物罐體積較大、攜帶不便及需清潔消毒等因素限制了其使用［17］。此外，針對儲霧罐內(nèi)壁對氣溶膠有靜電吸附的問題，研究證明每次使用后用洗滌劑清洗可減少塑料材質(zhì)的儲霧罐發(fā)生靜電，同時，建議選用抗靜電的儲霧罐或金屬儲霧罐可防止靜電吸附［18，19］。因此，對于兒童及手口不協(xié)調(diào)的患者，還是推薦使用帶有儲霧罐的吸入裝置，然而抗靜電的附加裝置價格相對與非抗靜電高，條件有限的患者可使用非抗靜電的附加裝置，但需做好抗靜電處理。

2.2 干粉吸入裝置（dry powder inhaler，DPI）

它由藥物顆粒和/或與載體混合組成，貯存于膠囊、泡囊或多劑量儲庫中，通過患者主動吸氣與裝置內(nèi)部阻力產(chǎn)生的湍流將藥物轉(zhuǎn)化為氣溶膠，吸入肺部達到治療作用［20］。DPI 作為一種被動吸入裝置，不含拋射劑，避免了環(huán)境污染，同時不需手口配合，對于一些多肽和蛋白質(zhì)藥物，干粉的室溫穩(wěn)定性較好不易被微生物污染［21］。反之，DPI 氣溶膠的動力來源于患者主動吸氣，不同DPI 裝置需克服的吸氣阻力不同，所需的最佳吸氣流速也不同。大部分吸入裝置需要達到50～60 L/min 的吸氣流速，并持續(xù)2～3 秒才能達到有效的藥物遞送［22］。由于患者的年齡、肺功能、氣道功能受損程度、吸氣力量等差異性大，可能會出現(xiàn)激發(fā)藥量不足，劑量遞送不均一等問題。因此，選擇干粉吸入裝置應(yīng)將患者的上述因素考慮到其中。目前臨床常用的DPI 裝置主要包括以下三種類型。

（1）單劑量膠囊型：每顆藥粒為獨立包裝且一次性使用，使用時，先將藥物膠囊置于裝置底部，經(jīng)針刺破后隨著吸入氣流旋轉(zhuǎn)釋放膠囊內(nèi)的藥物顆粒。其優(yōu)勢在于裝置的設(shè)計與藥物劑型相對獨立，裝置的適應(yīng)性較強，內(nèi)在阻力小，而且在藥物的耐潮溫性能方面，膠囊型干粉吸入制劑較多劑量貯庫型更具優(yōu)勢。但裝載藥物的過程繁瑣，每次使用時需重新裝藥，不利于視力差、兒童、手部靈活性下降及疾病急性發(fā)作的患者使用。

（2）多劑量儲庫型：該裝置是使用激光打孔的轉(zhuǎn)盤進行精確定量，含嘴部分采用雙螺旋通道，吸氣時氣流在局部形成湍流使藥物顆粒分散。多劑量儲庫型的DPI 結(jié)構(gòu)相對簡單，種類多，應(yīng)用廣泛，由于該裝置在傳送藥物的量方面嚴重依賴于患者的吸氣流速，一定程度上限制了肺功能差及年幼患者應(yīng)用。

（3）囊泡型：藥物微粉密封在鋁箔條制成的盤狀輸送帶囊泡內(nèi)，輸送帶纏繞在一個塑料轉(zhuǎn)盤裝置中，通過轉(zhuǎn)盤輸送藥物，當(dāng)操作桿滑動，口器打開，刺破囊泡，藥物可隨患者吸氣動作吸入肺部。操作簡單，但需注意吸藥時不能向裝置內(nèi)呼氣，以免藥粉飛散。

2.3 軟霧吸入裝置（soft mist inhaler，SMI）

軟霧吸入裝置是一種的新型吸入制劑，一方面通過旋轉(zhuǎn)底座的壓縮彈簧所產(chǎn)生的機械能為動力，為藥物釋放氣溶膠提供能量，另一方面通過毛細管精準定量和獨特的兩束藥液射流對撞原理，以特定角度撞擊形成獨特“軟霧”［23，24］。該裝置在pMDI 和DPI 的基礎(chǔ)上進行了改進和完善，克服了前兩種裝置存在的不足之處。

總體來說，軟霧吸入裝置具有如下優(yōu)勢［25］。（1）SMI 沒有使用拋射劑，它利用壓縮彈簧作為發(fā)射動力，一方面避免了對大氣層造成破壞，同時也減少了對患者吸氣努力的要求。（2）優(yōu)化了向肺部藥物的輸送。SMI 使用了極細的噴嘴系統(tǒng)，藥霧形成適合吸入的細小顆粒，通過改善氣溶膠速度、粒徑和內(nèi)部阻力，使得藥霧更容易進入氣道。研究表明，SMI 的氣溶膠速度約為0.8 m/s，比pMDI 慢3～10倍，氣溶膠持續(xù)時間較長約為1.2～1.5 s，慢而勻速的氣流有助于減少氣霧在口咽部沉積，提高肺部有效沉積率，此外，超過60%的藥霧粒徑在5 μm 以內(nèi)，這也增強了藥霧向較小支氣管和細支氣管輸送。（3）SMI 操作簡單，對于肺功能低、手部靈活度及手口協(xié)調(diào)差的患者能提高其用藥體驗和易用性。此外令人欣喜的還有SMI 保質(zhì)期相對較長，在第一次啟動后有3 個月的有效期，吸入器和藥筒采用單向閥門設(shè)計，避免藥液受到污染，外加氣溶膠是由溶液構(gòu)成，穩(wěn)定性及耐潮性好。

然而，由于SMI 在首次使用前需進行一些基本的組裝和啟動，而且在價格方面相較于其他的吸入裝置，價格更高，此外，目前SMI 尚無含ICS 的藥物，以上的諸多因素也限制了SMI 在臨床上廣泛應(yīng)用，但不阻礙其成為今后吸入裝置研制與發(fā)展的熱點。

3 呼吸道吸入藥物遞送載體

載體是藥物的噴射動力或溶劑，幫助藥物實現(xiàn)分散和分裝，改善藥物的吸濕性和流動性等。理想的藥物載體應(yīng)具備載藥量高、在藥物遞送過程中泄漏量低及可控釋放等特性［26，27］。

3.1 傳統(tǒng)型吸入藥物遞送載體

粉霧吸入主要使用乳糖—水合物作為載體，由于某些藥物的官能團會與乳糖反應(yīng)，因此對于乳糖過敏及糖尿病患者不適用于乳糖載體［28］。近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，甘露醇不易吸濕，吸入能力更好，能穩(wěn)定蛋白質(zhì)，目前已在逐漸替代乳糖作為干粉吸入劑的載體［29，30］。此外，也有將木糖醇、海藻糖、阿拉伯膠、聚乳酸—羥基乙酸共聚物等作為DPI 優(yōu)良載體的范例［20］。

氣霧吸入主要是以一些沸點低的液化氣體作為藥物載體。早期的pMDI 以氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12 和CFC114 的混合物作為拋射劑，但考慮CFC 會破壞大氣的臭氧層，隨后經(jīng)研究尋找發(fā)現(xiàn)，氟烷烴HFA-134a 和HFA-227 可作為拋射劑使用，故一度基本取代了氟利昂［31］。目前新型的pMDI 常采用多孔低密度磷脂顆粒作為藥物載體，將不同密度的藥物吸附在磷脂小球上，通過pMDI以準確和一致的劑量將藥物組合輸送到氣道，從而確保了新型pMDI 以恒定的比例進行藥物釋放。此外，磷脂是肺表面活性物質(zhì)的內(nèi)源性成分，因此把它作為吸入藥物遞送時，其生物兼容性及氣道耐受性均較良好［32］。

3.2 新型吸入藥物遞送載體

傳統(tǒng)型吸入藥物載體因不能將藥物靶向到肺的特定部位，為克服其存在的不足，新型“智能”納米藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)運而生。與傳統(tǒng)藥物載體相比，納米載體的穩(wěn)定性及持續(xù)藥物釋放能力更具優(yōu)勢，尤其經(jīng)表面修飾后，可顯著提高藥物的肺靶向遞送效率［33］。目前研究較多的吸入藥物納米載體如下。

脂質(zhì)納米載體：在脂質(zhì)的基質(zhì)載體中，脂質(zhì)體是最常用且最成功的可吸入納米載體之一。脂質(zhì)體是天然或合成磷脂、膽固醇包裹而成的圓形囊泡，由于脂質(zhì)體主要由磷脂組成，而磷脂是肺部的固有成分，有著良好的生物相容性。然而，隨著研究的深入逐漸發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體穩(wěn)定性較差，在藥物貯存過程中容易出現(xiàn)泄漏。而固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）與脂質(zhì)體相比能更好地將疏水性的藥物包埋在固體脂質(zhì)基質(zhì)中，曾被認為是具有改進穩(wěn)定性的可放大載體。但隨后應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)SLN 載藥量較低，并且在藥物貯存過程中仍存在泄漏的問題［34］。因此，由固體和液體脂質(zhì)混合物組成的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carrier，NLC）為我們提供了一個非有序結(jié)構(gòu)的基質(zhì)，該載體可提高載藥能力并能更好的防止藥物泄漏［35］，未來有望為各種肺部疾病的精準治療提供新思路。

聚合物納米載體：近年來聚合物材料的藥物載體在可控釋放和遞送領(lǐng)域方面得到快速的發(fā)展，究其原因主要是聚合材料具有良好的生物兼容性及可調(diào)控性等優(yōu)勢［36］。通常將聚合物納米載體分為5種類型，即膠束、納米凝膠、膠囊、樹枝狀聚合物和具有多孔核的混合納米粒子［37］。其中最有代表性的聚合物納米粒子因其具有較大的表面積、有利于官能團的表面修飾、能增加藥物在體內(nèi)的特定分布的特性而最受關(guān)注［38］。此外，聚合物納米粒子還具有將藥物靶向遞送至癌組織并控制藥物釋放的特性，使其在化療藥物遞送方面具有獨特的發(fā)展優(yōu)勢。總而言之，聚合物納米載體可以提高藥物的親水性和包封效率，保護易碎分子免于早期降解及代謝，延長了在代謝周期中的半衰期，大大提高了藥物的臨床療效，特別是減少了化療藥物的全身副作用，為腫瘤患者的靶向吸入藥物治療帶來了新的期望。

4 小結(jié)與展望

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的倡導(dǎo)：能局部用藥不選口服；能口服給藥不選用注射；能肌肉注射不選用靜脈。減少全身靜脈用藥，盡量局部用藥是所有醫(yī)護人員都應(yīng)共同努力的方向。而呼吸道特殊的解剖機構(gòu)及生理功能，為局部用藥提供了天然的腔道。當(dāng)前，隨著醫(yī)療和科學(xué)技術(shù)快速前進，呼吸道吸入藥物遞送系統(tǒng)也在不斷優(yōu)化和革新中，可供使用的藥物遞送裝置及遞送載體種類繁多，其特點和優(yōu)勢不盡相同。遞送裝置的選擇會影響患者的依從性和滿意度，繼而影響使用效果，導(dǎo)致疾病管理不善及再發(fā)入院率增加；而遞送載體的不同則會影響藥物的釋放、吸收及肺靶向遞送效率。因此，正確選擇及使用藥物遞送系統(tǒng)是有效管理呼吸道疾病的關(guān)鍵因素。目前新型共懸浮pMDI 和SMI 克服了其他裝置的多處不足，如能降低經(jīng)濟成本和增加藥物種類，勢必將成為未來吸入藥物遞送系統(tǒng)發(fā)展的熱點和方向。

作者貢獻度說明：

何明欣：完成相關(guān)文獻資料的收集和分析及論文初稿的寫作；張娜、周明、駱丁：參與文獻資料的分析與整理；周向東、徐立：項目的構(gòu)思者及指導(dǎo)論文寫作；李琪、張華：項目的構(gòu)思者及負責(zé)人，指導(dǎo)論文寫作。全體作者均已閱讀并同意最終的文本。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。