程冬,朱斌,劉文敏,付振明
武漢大學(xué)人民醫(yī)院 腫瘤中心,湖北 武漢 430060
乳腺癌已成為全世界女性中最常見的癌癥[1]。放射治療被證明是乳腺癌綜合治療的有效手段之一[2]。乳腺癌放療主要分為全乳房照射(Whole-Breast Irradiation,WBI)和部分乳房照射(Partial-Breast Irradiation,PBI)2大類[3]。盡管乳腺癌和其他部位腫瘤放療的主要目標(biāo)均為在保護正常組織的同時給予腫瘤靶區(qū)最大劑量的照射,但由于受到一些不確定因素的影響(如器官運動),難以達到更好的治療效果,尤其針對左側(cè)乳腺癌患者,因左側(cè)乳腺更靠近心臟這一危險器官,這個問題顯得尤為嚴重,且還應(yīng)注意的是,對于右側(cè)乳腺癌患者而言靶區(qū)運動并不規(guī)律,這主要是因為與左側(cè)病例相比,心臟與靶區(qū)之間的距離更大[3]。器官運動一般分為分次內(nèi)運動和分次間運動2種[4]。其中分次內(nèi)運動主要包括呼吸運動、心臟大血管的搏動、肌肉放松/緊張、直腸/膀胱充盈情況等,導(dǎo)致目標(biāo)靶體的表觀尺寸增加,從而使輻照體積增大;另一方面,分次內(nèi)運動也會增加患繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險[5]。與胸腹部其他腫瘤放療相比,目前臨床上關(guān)于乳腺癌放療中器官運動管理的研究較少,基于此,本文旨在概述乳腺癌放療中靶區(qū)運動監(jiān)測技術(shù)的研究現(xiàn)狀,并指出存在的不足及該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向,以期為提高臨床乳腺癌放療精度提供參考。
乳腺癌放療過程中由于受器官運動(主要是呼吸運動)等影響,腫瘤靶區(qū)隨之產(chǎn)生偏移,進而產(chǎn)生較大的劑量學(xué)差異,造成部分正常組織和器官受到高劑量的照射,甚至出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥;同時也可能導(dǎo)致部分腫瘤靶區(qū)劑量照射不足,降低放療療效[6]。通常情況下,大多數(shù)乳腺癌患者由于受到基線偏移和呼吸等引起的局部運動影響,乳房產(chǎn)生1~20 mm的位移[7],因此器官運動的影響也應(yīng)成為臨床制定放療計劃時必須考慮的因素。此外,有研究表明,大部分乳房腫瘤(約78%)移動峰值位移小于10 mm,且這種運動是非線性的[8]。其中Smith等[9]的研究顯示,當(dāng)天任何患者的照射野中心肺距離(Central Lung Distance,CLD)變化的最大范圍為2.5 mm,可以作為設(shè)置不確定性的最佳預(yù)測指標(biāo);治療期間肺和心臟面積的最大變化分別為270 mm2和360 mm2。Saliou等[10]和 Bhmer等[11]通過使用 CLD,測得隨機誤差和系統(tǒng)誤差的平均值分別為3.2 mm和3.8 mm。此外,乳房在呼吸時沿前后(Anterior-Posterior,AP)方向運動,運動量為0.8~10 mm。Latifi等[12]在基于基準質(zhì)心的平均變化的研究中發(fā)現(xiàn),呼吸引起的基準運動為(0.8±0.6) mm,范圍為0~2.2 mm。Qi等[13]研究發(fā)現(xiàn),在左側(cè)乳房照射中,由呼吸運動引起的心臟移位導(dǎo)致傳遞到心臟的劑量變化高達39%。Darby等[14]進行的一項基于乳腺癌放療的人群回顧性研究發(fā)現(xiàn),心臟平均劑量每增加1 Gy,心臟病的相對風(fēng)險增加7.4%。各項研究之間的差異源于多個因素,例如,年齡、體重指數(shù)、測量技術(shù)的準確性和乳房運動測量的方向等,但總體上AP方向相比左右(Left-Right,LR)和頭腳(Superior-Inferior,SI)方向目標(biāo)運動范圍更大。因此,器官運動在乳腺癌放療過程中每個環(huán)節(jié)均需要做好管控。
放療中應(yīng)用運動監(jiān)測技術(shù)的目的是通過監(jiān)測腫瘤靶區(qū)的運動情況,來進一步提高腫瘤放療精度。目前,臨床上乳腺癌放療中常見的運動監(jiān)測技術(shù)主要有光學(xué)表面成像、超聲成像、磁共振成像、標(biāo)記物實時定位成像、X線成像、CT成像和新興的人工智能技術(shù)等。
光學(xué)表面成像是一種在胸壁照射和乳腺癌放療中很有前景的局部運動監(jiān)測方案[15],通過使用三臺光學(xué)相機和燈光投影儀,則可以實時生成患者的三維體表形狀,并允許在任何位置對患者進行可視化成像。目前臨床上應(yīng)用該技術(shù)的設(shè)備主要有瑞典C-RAD公司的Catalyst 系統(tǒng),英國VisionRT公司的AlignRT系統(tǒng)和德國Humediq公司生產(chǎn)的Identify系統(tǒng)等。
光學(xué)表面成像可以在乳房照射的情況下提供移動目標(biāo)的監(jiān)測,具有使用方便、無創(chuàng)且無輻射等優(yōu)點。它可以與多種放療技術(shù)(如屏氣和呼吸門控)相匹配,以減少分次照射過程中設(shè)置的閾值范圍,從而降低靶區(qū)移動范圍和正常組織的受照量。多項研究表明[16-17],光學(xué)表面成像應(yīng)用于乳房屏氣放射治療分次內(nèi)的監(jiān)測效果顯著。光學(xué)表面成像的其他優(yōu)點包括:① 減少分次間設(shè)置誤差;② 監(jiān)測分次內(nèi)運動;③ 可以選擇使用讓患者更加舒適的固定技術(shù)。然而,光學(xué)表面成像也有一定的局限性,如患者皮膚表面完整性是否可見、形成的體表影像和內(nèi)部腫瘤之間的相對位置關(guān)系有待進一步驗證、模型的構(gòu)建及實時影像的延時問題等均需要對硬件和軟件的不斷改進。Hamming等[18]研究表明,在基于光學(xué)表面成像實時監(jiān)測技術(shù)的乳腺癌放療中,表面引導(dǎo)放療技術(shù)(Surface Guided Radiation Therapy,SGRT)與乳腺癌患者的錐形束CT(Cone Beam Computer Tomography,CBCT)數(shù)據(jù)對比具有良好的一致性。同時該研究中,使用SGRT持續(xù)監(jiān)測左側(cè)乳腺癌可以將位置誤差控制在5 mm以內(nèi)。此外還有學(xué)者[19]將SGRT與深吸氣屏氣聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌患者放療,對心臟和肺的保護更好。此外,目前光學(xué)表面成像依賴屏氣、呼吸門控和實時腫瘤跟蹤技術(shù)等手段,在機器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了自適應(yīng)放射治療(Adaptive Radiotherapy,ART),大大提高了靶區(qū)照射的精確度。
超聲成像因具備快速成像、精度高、無輻射等優(yōu)點,特別適用于在計劃和模擬階段評估分次內(nèi)運動。實時超聲成像在乳房成像中也受到了臨床廣泛的關(guān)注,主要原因為乳房組織缺乏骨性結(jié)構(gòu),容易獲得相應(yīng)的器官信息。實時超聲成像可提供動態(tài)的3D圖像數(shù)據(jù),并用于乳房的4D成像。此外,超聲成像通常具有良好的軟組織對比,且乳房的3D/4D超聲能提供冠狀面的診斷信息,因此可以輔助乳腺腫瘤的靶區(qū)勾畫。但目前國內(nèi)外大部分超聲,因缺乏必要的實時監(jiān)測,受探頭壓力、掃描范圍/頻次、操作者自身因素不同等影響,圖像質(zhì)量不佳。此外,成像偽影也限制了實時超聲成像的應(yīng)用[20]。盡管超聲在診斷、目標(biāo)追蹤和治療前定位方面的應(yīng)用已得到廣泛認可,但實時超聲成像用于乳腺癌放療分次內(nèi)運動評估和追蹤仍較少,尚無專用的商用系統(tǒng)[21]。目前唯一的商用系統(tǒng)是瑞典Elekta公司的Clarity系統(tǒng),它通過與經(jīng)會陰超聲聯(lián)合形成4D超聲技術(shù),集成了機械掃描的自動掃描探頭,用于實時監(jiān)測靶區(qū)分次內(nèi)運動,該系統(tǒng)主要應(yīng)用于監(jiān)測前列腺分次內(nèi)運動[22]。早期Wong等[23]嘗試將Clarity系統(tǒng)應(yīng)用于乳房成像,以評估Clarity圖像與治療前CT圖像之間的誤差,并觀察到這些誤差在臨床上不明顯。綜上,由于實時超聲成像技術(shù)受諸多因素影響,如噪聲較大、操作者水平不一等,圖像在評估乳房分次內(nèi)運動方面無明顯優(yōu)勢,未來還需進一步改進。
基于磁共振引導(dǎo)的實時磁共振成像(Magnetic Resonance Image,MRI)技術(shù)因其不產(chǎn)生額外的輻射劑量,被認為是圖像引導(dǎo)放療(Image-guided Radiation Therapy,IGRT)的未來[24]。目前市面上的MRI引導(dǎo)放療(MRI-Guided Radiation Therapy,MRgRT)設(shè)備主要有瑞典Elekta公司的Unity系統(tǒng)和美國ViewRay公司的MRIdian系統(tǒng),其中最先進的MRgRT設(shè)備集成多項技術(shù)可以在乳腺癌放射治療中提供靶區(qū)的運動監(jiān)測[25]。但集成式MRgRT機架的一個主要問題是安裝成本過高,限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用。早期有學(xué)者通過0.35 T MR-IGRT系統(tǒng)分析乳腺癌分次內(nèi)運動情況,并評估照射劑量與計劃劑量,發(fā)現(xiàn)使用MR電影成像引導(dǎo)進行加速部分乳房照射(Accelerated Partial Breast Irradiation,APBI)靶區(qū)照射時,計劃劑量和照射劑量之間的平均差異小于1%;同時發(fā)現(xiàn)乳腺癌在MR引導(dǎo)放療下,計劃靶區(qū)(Planning Target Volume,PTV)邊界的減少可導(dǎo)致V50%和V100%顯著降低。同時當(dāng)未增加PTV外放邊界時,平均位移在AP和SI方向上分別達到(0.6±0.4)mm和(0.6±0.3)mm[26]。
在2019 年Nachbar等[27]通過在 1.5 T MRI引導(dǎo)直線加速器(MR-linac)上使用 7 野調(diào)強放療(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT)計劃對乳腺癌進行首次人體 PBI治療獲得成功,且1.5 T磁場下的空氣電子流效應(yīng)(Electron Streaming Effect,ESE)和電子返回效應(yīng)(Electron Returning Effect,ERE)不會增加額外的風(fēng)險。同時基于模擬的電影MRI數(shù)據(jù)的PTV邊緣個性化,也是一種可能的運動緩解方法。雖然該方法目前尚未實施,但基于實時電影模式的MRI的光束門控仍然是一個有前景的解決方案。MRI引導(dǎo)相較于CBCT技術(shù)而言除無輻射外還有很多優(yōu)點,如軟組織成像對比度高、無創(chuàng)傷等。但一個明顯需要考慮的問題是在空氣-組織界面中劑量的不確定性,另外電子反射和電子流效應(yīng)是集成式MR-直線加速器治療計劃傳輸中的兩個主要問題[28]。目前,盡管面臨一些挑戰(zhàn),如MRIgRT治療乳腺癌患者的臨床有效性研究尚有限,但Berlangieri等首次[29]使用APBI技術(shù)聯(lián)合集成MR-linac成功治療乳腺癌。此外,磁場由于使用了較小的射野,使得APBI相對于WBI表面劑量受到的負面影響降低[30]。以上國內(nèi)外的研究表明,MR-linac將是早期乳腺癌患者APBI治療的最有效的手段,可進行在線治療并減少對健康乳腺組織的照射[31]。
標(biāo)記物實時定位成像是一種利用體內(nèi)腫瘤與體內(nèi)/體外標(biāo)記物之間的相對位置關(guān)系,實現(xiàn)對腫瘤靶區(qū)移動的實時追蹤的技術(shù),常通過機架角、動態(tài)多葉準直器或床的移動來執(zhí)行[32],主要分為輻射成像和非輻射成像,前者為提高靶區(qū)的定位效果,通??紤]在腫瘤靶區(qū)或靶區(qū)附近植入人工標(biāo)記物以便在X射線圖像中顯示清晰的輪廓,其中植入的人工標(biāo)記物多由高原子序數(shù)材料制成(如金、鉑、碳涂層氧化鋯等);后者多通過植入腫瘤靶區(qū)內(nèi)部的3個具有各種共振頻率(300~500 kHz)的轉(zhuǎn)發(fā)器反饋的電磁信號,來實時追蹤腫瘤靶區(qū)的移動,目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是瓦里安公司的Calypso 4D電磁追蹤系統(tǒng)[33]。
由于乳房腫瘤屬于表淺性腫瘤,因此便于標(biāo)記物的植入,早期Kinoshita等[6]在17例接受保乳放療的乳腺癌患者的乳頭附近皮膚上放置1個2.0 mm的金屬標(biāo)記物進行放療運動監(jiān)測,結(jié)果表明,RL、SI和AP方向的呼吸運動范圍分別為(1.0±0.6)、(1.3±0.5)和(2.6±1.4)mm;同時在所有病例中,AP方向的運動范圍最大。Korreman[34]和Bert等[35]研究報道,通過內(nèi)置金標(biāo)來觀察靶區(qū)和標(biāo)記物之間的運動模式,發(fā)現(xiàn)腫瘤位移和標(biāo)記物之間具有良好的相關(guān)性。然而,乳房運動不僅能通過內(nèi)部/外部金標(biāo)在X射線影像上得到實時準確體現(xiàn),還可以借助外部替代物或內(nèi)部基準標(biāo)記的無線信號來直接評估射束傳輸期間的器官位移和實時定位精度,其中Calypso 4D系統(tǒng)中的電磁轉(zhuǎn)發(fā)器作為高原子序數(shù)標(biāo)記物的替代品,可在非輻射成像的情況下用于實時檢測基準標(biāo)記位置,提供目標(biāo)位置的連續(xù)實時3D定位[36]。
雖然標(biāo)記物實時定位成像技術(shù)已被證實是安全可行的,且對腫瘤靶區(qū)的運動監(jiān)測具有精度高等優(yōu)點[37]。但它們的使用仍受到諸多因素的限制,例如,普通的金屬標(biāo)記物雖然在乳腺癌放療中有廣泛應(yīng)用,但是金標(biāo)的植入是有創(chuàng)的、需要電離輻射成像才能定位,此外成像過程中還會產(chǎn)生一定的圖像偽影等;而電磁追蹤系統(tǒng)除有創(chuàng)性外,另一明顯缺點是無法單獨使用,且對患者有嚴格準入標(biāo)準,如對有金屬植入物和裝有心臟起搏器的患者影響較大[38]。因此臨床在應(yīng)用這項技術(shù)的同時,需充分考慮其局限性,并不斷改進,才能達到最佳的實時定位效果。
KV/MV級X射線成像中目前應(yīng)用最多的是電子射野影像系統(tǒng)(Electronic Portal Imaging Device,EPID),該射野影像裝置不僅可以在治療前對靶區(qū)位置進行校準,還可以實現(xiàn)實時目標(biāo)運動跟蹤,其中最早的電子射野影像系統(tǒng)是通過在治療條件下的MV級光束來獲取射野影像,但是其輻射劑量高且圖像分辨率低。近年來,采取安裝KV級X射線球管或?qū)⒅本€加速器光束能量從MV降低到KV范圍的方法,通過使用2個KV源與2個平板探測器耦合提供立體成像,使放療設(shè)備具備了實時X線攝影和透視的功能,并以此來進行動態(tài)腫瘤追蹤,其中應(yīng)用最多的設(shè)備主要包括日本三菱重工的Vero系統(tǒng)、德國Brainlab公司的ExcaTrac系統(tǒng)和安科瑞公司的 CyberKnife系統(tǒng)[39]。
射野影像的采集因其快速且易于使用的優(yōu)點,可以用于測量乳腺癌患者放療期間的運動情況。早期Jones等[40]研究表明,在EPID跟蹤乳房運動中測得的最大運動幅度為0.8~2.2 mm,平均為1.5 mm。在另一項工作中,有學(xué)者用EPID研究了日常治療期間受呼吸運動影響的肺受照厚度,結(jié)果顯示,每例患者在治療當(dāng)天的分次內(nèi)變化很小,每天最大范圍為2.5 mm,說明可以用EPID來評估乳房分次內(nèi)和分次間運動[9]。Kron等[41]研究表明,最大的變化是在SI方向,分次內(nèi)和分次間運動分別為(1.3±0.4)mm和(2.6±1.3)mm。在最近一項基于射波刀的立體成像的研究中,Hoekstra等[42]評估了呼吸運動對APBI照射的PTV邊緣的影響,結(jié)果表明,PTV邊界取決于治療時間長短。此外,根據(jù)AAPM 75號報告[43],基于KV級X線成像的運動監(jiān)測技術(shù)的一個顯著缺點是在患者皮膚表面產(chǎn)生額外的劑量;其中在任何KV級X線成像技術(shù)中,每張圖像的劑量為1~3 mGy。
CT成像系統(tǒng)對腫瘤位置的監(jiān)測主要包括在計劃執(zhí)行階段的錐形束CT和放療計劃制定階段的4D CT。前者主要包含KV/MV級3D CBCT和4D CBCT,雖然定位精度高,且可以實時監(jiān)測腫瘤靶區(qū)運動情況,但因輻射劑量高,多用于放療前糾正擺位誤差和離線數(shù)據(jù)分析。后者可對胸部腫瘤放療的患者在計劃階段提供高空間和時間分辨率的區(qū)域圖像,以用于構(gòu)建管理呼吸誘導(dǎo)運動的呼吸模型,即4D CT可以實現(xiàn)4D治療計劃。在4D CT中,呼吸周期首先由外部設(shè)備監(jiān)測,如實時位置管理(Real-Time Position Management,RPM)系統(tǒng),然后將呼吸周期劃分為10個時相來設(shè)定治療計劃。Richter等[44]發(fā)現(xiàn),在4D CT掃描中由呼吸運動引起的胸部運動振幅約為(1.8±0.9) mm,目標(biāo)覆蓋率的誤差降至5%以內(nèi)。
與呼吸相關(guān)的4D CT成像雖是一種很有潛力的獲取時間分辨率CT圖像的解決方案,但其代價是輻射劑量大大增加。Chan等[13]的研究表明,對乳腺癌患者使用4D CT成像可以更好地估算出輻射場中心臟的實際受量。Qi等[45]提出通過2個指標(biāo),即最大心臟深度(Maximum Heart Depth,MHD)和從4D CT數(shù)據(jù)集提取的左升主動脈深度,來評估呼吸誘導(dǎo)的心臟運動,結(jié)果顯示,心臟的劑量變化與左側(cè)乳腺癌門控放療的這2個指標(biāo)高度相關(guān)。4D CT掃描觀察到更大的呼吸誘發(fā)心臟移位(近1 cm)。此外,在使用4D CT掃描時,IMRT相較于三維適形放療,左心室的平均最大劑量從49.14 Gy 減少到33.97 Gy。以上研究表明,基于4D CT的心臟保護很有必要。為評估乳腺癌IMRT中的心臟保護情況,F(xiàn)rancolini等[47]在放射治療模擬中使用4D CT成像通過形變配準對呼吸引起的運動進行建模,以計算累積的心臟劑量,從而實現(xiàn)臨床計劃的最優(yōu)化。與常規(guī)CT相比,4D CT在放療中的主要缺點是增加了患者的輻射劑量,但4D CT成像的額外劑量可以通過大量減少對危及器官的照射來補償。
人工智能(Artificial Intelligence,AI)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要是通過機器學(xué)習(xí)(Machine Learning,ML)來實現(xiàn)的。ML的一個重要分支領(lǐng)域是深度學(xué)習(xí)(Deep Learning,DL)[48]。AI在放射治療工作流程中提供了一系列關(guān)鍵的應(yīng)用,包括圖像重建、圖像分割(靶區(qū)和危及器官勾畫)、圖像配準、放射組學(xué)、治療反應(yīng)評估和預(yù)測等。同時可以在DL基礎(chǔ)上僅利用MR治療計劃從4D MRI數(shù)據(jù)集創(chuàng)建合成4D CT圖像。AI除上述應(yīng)用外,還可以用于腫瘤實時監(jiān)測與跟蹤進行4D放療。在放射治療中,如果不采用運動管理方法,患者或內(nèi)部器官運動可能會增加正常組織的劑量。對于乳腺癌精確放療,AI不僅可以通過建立深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,提升乳腺癌篩查的效率及準確率,輔助乳腺癌放療中的靶區(qū)勾畫、計劃優(yōu)化、圖像配準以及療效的預(yù)測,還可用于生成針對患者的動態(tài)運動管理模型,提前預(yù)測呼吸運動引起的腫瘤運動軌跡,改善腫瘤跟蹤中射束調(diào)整可能帶來的系統(tǒng)延遲,并在靶位置不適當(dāng)時中斷照射[49]。這些算法可以自動實時調(diào)整復(fù)雜的呼吸模式,從而準確地提前跟蹤和預(yù)測腫瘤位置[48]。Sahiner等[50]將深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Deep Convolutional Neural Network,DCNN)與運動跟蹤相結(jié)合,利用單個投影X線圖像實時生成解剖位置,可以預(yù)測治療期間的腫瘤運動。同時AI在動態(tài)/4D乳腺成像、圖像配準和自適應(yīng)治療計劃等方面的應(yīng)用引起了人們的廣泛關(guān)注。
雖然,當(dāng)前的AI技術(shù)尚不成熟,仍存在很多不確定性,如現(xiàn)有的數(shù)據(jù)模型是否適用于所有腫瘤、模型的穩(wěn)定性和精確性是否有保障,以及AI發(fā)展伴隨的數(shù)據(jù)和隱私問題是否安全等,都是其在發(fā)展中需要思考的問題[51]。但是未來隨著技術(shù)的不斷進步,相信AI的應(yīng)用必將在放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來前所未有的變化。
放射治療中腫瘤的運動一直是胸腹部腫瘤放療中必須考慮的問題,特別對離心臟比較近的左側(cè)乳腺癌患者來說尤為重要。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展,腫瘤運動管理技術(shù)也在不斷提高。本文綜述了幾種常見的用于乳腺癌放療分次內(nèi)器官運動監(jiān)測技術(shù)的研究進展,例如,基于表面成像、4D CT、4D MRI、4D超聲和AI等一些直接或間接的實時監(jiān)測方法,進一步提高了人們對腫瘤運動監(jiān)測技術(shù)的認識,以及利用這些技術(shù)提高乳腺癌放療的精確度。然而每項技術(shù)都存在其局限性,臨床上應(yīng)考慮將幾種技術(shù)聯(lián)合使用,如表面引導(dǎo)技術(shù)通常與屏氣或呼吸門控聯(lián)合使用,X線成像通常與內(nèi)/外標(biāo)記物聯(lián)合使用,進而提升治療效果。同樣,乳腺癌放療體位的選擇,仰臥位還是俯臥位,治療計劃的優(yōu)化方式都是需要考慮的問題。但是上述技術(shù)僅從光子束的層面展開介紹,未對粒子束下乳腺癌靶區(qū)運動中情況進行描述,因此,后續(xù)還需要進一步的研究和開發(fā)工作,以充分利用現(xiàn)有方法的優(yōu)勢,解決與乳腺移動靶區(qū)照射相關(guān)的技術(shù)和臨床問題。未來隨著技術(shù)的發(fā)展,對于乳腺癌放療中器官運動管理的相應(yīng)研究會越來越多,腫瘤放療中的運動監(jiān)測技術(shù)也會變得更加成熟,并向著無輻射、精度高、療效好的方向發(fā)展。