曹延狀 程 林*

（1 濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256603；2 濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 264100）

合理的抗凝藥物可有效提高急癥經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的再灌注成功率，對(duì)減少血栓形成有重要作用，可改善PCI的遠(yuǎn)期療效。普通肝素作為傳統(tǒng)抗凝藥物，具有起效快、抗凝效果穩(wěn)定的特點(diǎn)，可長(zhǎng)期應(yīng)用于PCI手術(shù)中。比伐盧定是一種人工合成的一種類似水蛭素的20肽凝血酶抑制劑，可直接作用于游離狀態(tài)的和血栓上形成的凝血酶催化點(diǎn)，從而降低其活性；還能通過(guò)作用于Ⅱa因子發(fā)揮抗凝作用，具有起效快、代謝周期短的特點(diǎn)。與之相比，普通肝素的不足之處在于：①可誘發(fā)血小板減少癥。②只能限制凝血酶的形成，無(wú)法限制纖維蛋白原的形成[1]。術(shù)后在心血管不良心血管事件（再發(fā)心肌梗死、支架相關(guān)血栓形成、猝死等）方面，比伐盧定并不優(yōu)于普通肝素。因此，比伐蘆丁能否取代普通肝素在PCI中的作用，仍需進(jìn)一步的臨床研究和試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行證明。本文就比伐盧定在PCI中的應(yīng)用現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 PCI抗凝治療的困境

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種由冠狀動(dòng)脈灌注不足，心肌缺血而引起的臨床綜合征，無(wú)論是2021年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建指南[2]，還是我國(guó)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》，均提出將PCI作為高危ACS患者進(jìn)行處理的首選方法，能迅速解除狹窄甚至堵塞的心臟冠狀動(dòng)脈血管，改善心肌供血，預(yù)防和減少因心肌缺血而造成的心肌壞死、惡性心律失常等并發(fā)癥。隨著此類手術(shù)日臻成熟，加之抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑等藥物的應(yīng)用，術(shù)后并發(fā)癥大幅度減少，但無(wú)論在手術(shù)中還是在手術(shù)后，均不可避免的存在諸如急性心肌梗死、支架相關(guān)血栓形成、致命性大出血等心血管不良心血管事件。在手術(shù)過(guò)程中，抗凝治療可抑制凝血酶活性，降低術(shù)后血栓形成和在梗死風(fēng)險(xiǎn)，為患者的安全提供保障，同時(shí)因抗凝藥物存在抑制凝血因子和血小板的功能，導(dǎo)致患者出血的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增大。因此，如何在改善心肌灌注狀態(tài)的同時(shí)，更大限度上減少不良心血管事件的發(fā)生，仍是心血管醫(yī)師所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

2 傳統(tǒng)抗凝藥物普通肝素的概述

普通肝素自應(yīng)用于臨床以來(lái)，因其抗凝效果肯定，起效快，一直應(yīng)用于臨床一線抗凝治療，通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）分子中的賴氨酸殘基結(jié)合改變凝血酶構(gòu)象，從而失活，而凝血酶失活后，會(huì)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，從而打斷凝血過(guò)程中的瀑布效應(yīng)，起到抗凝作用。此外，普通肝素與血小板結(jié)合會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，破壞血小板，從而導(dǎo)致血小板減少，引起繼發(fā)性出血事件。因此，臨床多應(yīng)用普通肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，如替羅非班來(lái)減少血小板減少及出血風(fēng)險(xiǎn)，已有研究表明此類方案會(huì)使患者明顯受益[3-4]。在普通肝素臨床應(yīng)用中，其缺陷主要在以下方面：①抗凝作用主要依賴于ATⅢ，對(duì)先天性缺乏該凝血酶者無(wú)作用。②作用于游離狀態(tài)的凝血酶，對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶不起作用。③有誘發(fā)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3 比伐盧定藥理機(jī)制及臨床應(yīng)用

比伐盧定是水蛭素的20肽類似物，不同于普通肝素只能作用于游離狀態(tài)的凝血酶，不依賴于抗凝血酶Ⅱ輔助因子，對(duì)游離狀態(tài)和已與血栓結(jié)合的凝血酶均可產(chǎn)生作用，從而抑制其活性。其在發(fā)揮作用時(shí)，與血漿蛋白不會(huì)結(jié)合[5]。因而，比伐盧定沒有與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白的可能性，個(gè)體間抗凝效果差異小。同時(shí)，因比伐盧定不激活血小板，誘發(fā)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)大大降低[6-8]，還能抑制纖維蛋白原對(duì)凝血酶的活性[9]，抗凝效果直接而有效，安全性和耐受性均比較明顯。有研究表明，當(dāng)比伐盧定的濃度≥100 ng/mL時(shí)，比伐盧定劑量的增加與活化凝血時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間的增加呈線性關(guān)系，停藥后1～2 h內(nèi)凝血時(shí)間可達(dá)到基線[10]。因此，相對(duì)于普通肝素，比伐盧定的抗凝更為安全和易于控制。

比伐盧定作為抗凝藥物，也存在其不足之處：首先是術(shù)后出血方面，尤其是對(duì)于腎功能不全者，更容易造成出血。其次，因其為水蛭素提取物，對(duì)于水蛭素過(guò)敏患者，比較容易出相交叉過(guò)敏效應(yīng)。第三，許多大規(guī)模研究（如HORIZONS-AMI、ACUITY和EUROMAX）證實(shí)，使用比伐盧定后，相對(duì)于普通肝素而言，支架內(nèi)血栓發(fā)生率增高。

4 臨床PCI術(shù)中抗凝現(xiàn)狀及討論

比伐盧定可以用于PCI手術(shù)中，最早的研究則來(lái)源于CACHET研究以及REPLACE-1研究。和常規(guī)治療相比，在比伐盧聯(lián)合治療措施下可以降低患者的出血事件，且無(wú)論是缺血還是出血，在并發(fā)癥的控制上均有較好的成效。比伐盧定自應(yīng)用于臨床至今，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究，反復(fù)將其與普通肝素進(jìn)行對(duì)比，其中，比較著名的研究如下。

4.1 REPLACE-2研究 入選6 010例接受急診和擇期PCI患者，采用隨機(jī)雙模擬的方法應(yīng)用比伐盧定與普通肝素（75 UI/kg至最大劑量7 000 UI使最小活化凝血時(shí)間＞225 s），普通肝素組常規(guī)合并應(yīng)用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制劑，而比伐盧定組根據(jù)患者血栓負(fù)荷及相關(guān)并發(fā)癥情況來(lái)選擇性應(yīng)用GPI。該項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)是在院以及30 d、6個(gè)月和1年隨訪的死亡、心肌梗死、急性血運(yùn)重建及嚴(yán)重出血。兩組患者主要研究終點(diǎn)事件發(fā)生率相似（9.2%vs.10.0%，P=0.32）。30 d隨訪期內(nèi)因再次缺血事件導(dǎo)致死亡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間心肌梗死和急性血運(yùn)重建率，比伐盧定組發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.6%比7.1%（OR=1.09，95%CI0.90～1.32），P=0.40。與普通肝素組相比，比伐盧定組患者在院出血事件發(fā)生更低（2.4%vs.4.1%，P＜0.001），血小板計(jì)數(shù)低于100×109個(gè)/L情況更少（0.7vs.1.7%，P＜0.001），需要輸血治療事件數(shù)更低（1.7vs.2.5，P=0.02）。6個(gè)月和1年隨訪結(jié)果與30 d結(jié)果一致，兩組患者的主要研究終點(diǎn)事件均無(wú)差異[11]。

4.2 ISAR-REACT-3研究 ACUITY是首個(gè)對(duì)ACS患者應(yīng)用比伐盧定的研究，和肝素聯(lián)合應(yīng)用下可降低患者出血發(fā)生率，且不會(huì)增加患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)。該研究在4 570例行擇期PCI患者隨機(jī)分為比伐盧定組與普通肝素組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，比伐盧定組與普通肝素組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.3%vs.8.7%，P=0.57），然而比伐盧定組嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（3.1vs.4.6%，P=0.008）。但值得注意的是，普通肝素組肝素應(yīng)用劑量較大（140 UI/kg），可能與出血增加有關(guān)。作者在討論中分析指出，導(dǎo)致這一結(jié)果的原因很多，但最可能的原因是ISAR-3研究中總體病死率很低，因此不足以檢測(cè)兩組數(shù)據(jù)的生存差異[12]。

4.3 ACUITY研究 樣本量較大的ACUITY試驗(yàn)納入13 819例NSTE-ACS患者，使用單藥比伐盧定、普通肝素+GPI或比伐盧定+GPI[13]，比較各組30 d的主要缺血終點(diǎn)包括全因死亡，心肌梗死或者是缺血致血運(yùn)重建。單用比伐盧定與普通肝素+GPI相比可減少嚴(yán)重出血（OR=0.53，95%CI0.43～0.65），同樣在凈臨床結(jié)果終點(diǎn)方面，單用比伐盧定組仍表現(xiàn)更佳（OR=0.86，95%CI0.77～0.97）。比伐盧定組與普通肝素組比較，心肌梗死發(fā)生率雖增加8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而嚴(yán)重出血方面卻顯著減少50%，其后1個(gè)月和1年隨訪結(jié)果也是如此[14]。同時(shí)，比伐蘆丁在不增加缺血時(shí)間的情況下減少出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

4.4 HORIZONS-AMI研究 對(duì)于急癥PCI患者抗凝研究較為系統(tǒng)的HORIZONS-AMI大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明[16]，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定組與普通肝素聯(lián)合GPI組相比，30 d總不良臨床事件下降約24%（9.2%vs.12.1%，P=0.005），其中不良心血管事件發(fā)生率為5.5%vs.5.4%，P=0.95，出血事件發(fā)生率則大幅度減少40%（4.9%vs.8.3%，P＜0.001）。在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定組急性支架血栓的發(fā)生率較普通肝素組高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.3%vs.0.3%，P＜0.001）。究其原因，可能是比伐盧定本身不激活血小板，從而導(dǎo)致抗血小板活性較強(qiáng)導(dǎo)致，比伐盧定抗凝血酶作用停藥后迅速消失，凝血酶活性恢復(fù)也可能是其重要原因。經(jīng)過(guò)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組與CABG無(wú)關(guān)的主要出血事件發(fā)生率降低36%（6.4%vs.9.6%，P＜0.001），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再發(fā)心肌梗死率降低25%（5.1%vs.6.9%，P=0.038），心血管原因?qū)е碌乃劳鼋档?1%（2.5%vs.4.2%，P=0.005），各種原因?qū)е碌目偹劳鼋档?5%（4.6%vs.6.1%，P=0.049）。比伐盧定組與普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑組相比，在靶血管重建、支架內(nèi)血栓以及卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪3年結(jié)果表明[17]：心血管原因病死率對(duì)比：（2.9%vs.5.1%），P=0.001，比伐盧定組似乎劣于普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，但因本身病死率極低，研究過(guò)程中也可能存在偏倚，極個(gè)別個(gè)體的死亡會(huì)對(duì)整體病死率產(chǎn)生較重影響。在嚴(yán)重出血率方面，前者則占有明顯優(yōu)勢(shì)（6.9%vs.10.5%，P=0.0001）?？傊?，比伐盧定在急癥PCI術(shù)中的優(yōu)勢(shì)更為明顯。

4.5 BRIGHT研究 來(lái)自我國(guó)的研究BRIGHT試驗(yàn)[18]納入了2 194例急性心肌梗死患者（其中88%為12 h內(nèi)發(fā)病的STEMI患者，其余為72 h內(nèi)發(fā)病的NSTEMI患者），該研究分為比伐蘆定組，普通肝素組和普通肝素合并GPI組，該研究的30 d主要終點(diǎn)事件為死亡、心肌梗死、缺血病變靶向血管重建術(shù)、卒中或任何出血事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組（從進(jìn)入導(dǎo)管室開始用藥直到手術(shù)結(jié)束后至少30 min）的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為8.8%，而這一指標(biāo)在普通肝素組（指南推薦劑量）為13.2%，普通肝素合并GPI組為17%（P＜0.001）。但1年隨訪時(shí)各組間的重大不良心腦血管事件發(fā)生率相近。唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的是出血事件的發(fā)生率，比伐盧定組為4.1%，普通肝素組為7.5%，普通肝素合并替羅非班組為12.3%（P＜0.001）。在支架相關(guān)血栓形成（包括急性和亞急性事件）的發(fā)生率方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比伐盧定、普通肝素和普通肝素合并替羅非班3組的發(fā)生率分別為0.6%、0.9%、0.7%（P=0.77）。

多項(xiàng)大型研究數(shù)據(jù)表明，比伐盧定與普通肝素相比，除急癥PCI患者的應(yīng)用中，臨床不良事件方面優(yōu)于普通肝素組，擇期PCI抗凝的研究中，二者似乎不分伯仲，但在于術(shù)后血栓形成、再發(fā)心肌梗死等方面，其優(yōu)勢(shì)仍不明確[19]。對(duì)于糖尿病、慢性腎病患者，二者在術(shù)后凈心臟事件方面，均未表現(xiàn)出明顯差異[20]。雖然其在術(shù)后出血方面稍有優(yōu)勢(shì)，但是術(shù)后血栓形成卻高于普通肝素?？傊?，比伐盧定雖然理論上存在直接、可逆及特異性抗凝方面的優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用中仍未出現(xiàn)期待中的效果，血栓形成率甚至高于普通肝素。因此，就可以理解2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用比伐盧定作為普通肝素+GPI的替代藥物，推薦級(jí)別為Ⅰa，普通肝素則作為Ⅰb類推薦應(yīng)用于臨床，而在最新歐洲心臟病學(xué)年會(huì)發(fā)布的《2020ESC持續(xù)性ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）患者的管理指南》中，普通肝素作為Ⅰ類推薦，比伐蘆定則作為Ⅱb類推薦應(yīng)用于臨床。

綜上所述，比伐盧定作為抗凝治療藥物中的“后來(lái)者”，雖然具有出血率低、代謝較快、血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)，并在臨床應(yīng)用中占據(jù)一席之地，但是仍未表現(xiàn)出壓倒傳統(tǒng)普通肝素的優(yōu)勢(shì)。而普通肝素作為傳統(tǒng)抗凝藥物，仍然在臨床PCI手術(shù)中具有不可替代的作用。因此比伐盧定的應(yīng)用更多推薦出血風(fēng)險(xiǎn)高或急癥PCI者，普通肝素則多用于比伐盧定過(guò)敏及腎功能損害患者，二者的優(yōu)劣仍需進(jìn)一步更深入，更細(xì)致的研究。