胡 陽，陳亞君

（長江大學附屬荊州醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434020）

宮頸癌是引起女性死亡的第二大癌癥，對女性健康產(chǎn)生極大的威脅。在大多數(shù)情況下，宮頸癌的發(fā)病由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，通過宮頸癌的篩查和HPV接種計劃，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率顯著降低[1]。早期宮頸癌可以通過以手術為主的綜合治療獲得較好的治療效果，局部晚期患者可以選擇同步放化療，但是復發(fā)性和轉移性宮頸癌女性的預后仍然較差，聯(lián)合化療和貝伐單抗治療的總生存時間相對較短[2]，因此需要有效的新療法來延長復發(fā)性、持續(xù)性或晚期宮頸癌患者的總生存時間。近年來，程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡蛋白1配體 （PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）等免疫檢查點蛋白的發(fā)現(xiàn)，使癌癥免疫治療在全球取得了重大突破[3]。因此，本文就宮頸癌的發(fā)病機制、免疫檢查點的作用機制、免疫檢查點抑制劑的臨床應用及聯(lián)合其他療法的應用情況，以及治療期間的不良反應等方面進行綜述，以期為宮頸癌的治療提供參考。

1 宮頸癌發(fā)病機制

宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與HPV持續(xù)感染和免疫逃逸有關。HPV感染后，HPV基因整合插入宿主細胞DNA，引起細胞特定基因功能的喪失或下調，是HPV導致宮頸癌發(fā)生的主要機制。高危HPV（16、18）編碼兩種癌蛋白E6和E7，而這兩種蛋白是高危HPV的主要轉化蛋白，可使腫瘤抑制基因p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（pRb）失活，刺激細胞增殖，使正常細胞周期檢查點紊亂，抑制細胞凋亡，導致細胞永生化和宮頸癌的發(fā)生[4]。自然殺傷（NK）可以通過不同的方式被激活并消除靶細胞，研究表明，HPV16陽性宮頸癌患者較HPV18陽性患者NK細胞含量高，但這些NK細胞卻具有較低的細胞毒性能力，表明HPV可調節(jié)宮頸組織中的NK細胞含量，且NK細胞可能參與宮頸癌發(fā)展過程中的免疫逃逸；另一方面，E6/E7與白細胞介素-18（IL-18）受體結合減少γ-干擾素（IFN-γ）產(chǎn)生，影響NK細胞和其他免疫細胞[如CD8+T淋巴細胞、自然殺傷性T淋巴細胞（NKT）及輔助性T淋巴細胞1（Th1）]的激活，同時，腫瘤細胞可以分泌調節(jié)性細胞因子，如轉化生長因子β（TGF-β）和白細胞介素-10（IL-10），從而抑制NK細胞的活化[5]。

2 免疫檢查點的作用機制

宮頸癌細胞通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，包括誘導免疫耐受、腫瘤微環(huán)境的變化及PD-L1的表達，因此，免疫系統(tǒng)對病毒與腫瘤抗原的識別至關重要。免疫檢查點主要包括CTLA-4、PD-1及PD-L1，參與免疫反應的T淋巴細胞活化后，其表面的免疫檢查點表達上調，對免疫反應產(chǎn)生抑制作用，以保證對健康組織的損傷最小。CTLA-4是一種由活化的T淋巴細胞表達的受體，與白細胞分化抗原28（CD28）共享配體，但其具有更高的親和力，可使免疫反應失活，阻斷PD-1/PD-L1途徑，在免疫應答的效應階段起主要作用[6]。PD-1是一種共抑制性細胞表面受體，主要在B淋巴細胞和T淋巴細胞中表達，當其結合配體PD-L1和由腫瘤細胞與抗原呈遞細胞（APC）表達的程序性細胞死亡受體配體2（PI-L2），可抑制T淋巴細胞介導的免疫反應，促凋亡信號通路被激活[7]。在健康個體中，PD-1途徑調節(jié)抗原介導的炎癥反應，從而防止自身免疫疾病的發(fā)展。但在癌癥組織中，PD-1/PD-L1的結合導致許多免疫細胞失活，包括CD8+T淋巴細胞。由于CD8+T淋巴細胞在消除癌細胞方面起著至關重要的作用，因此其受到抑制后會干擾腫瘤細胞的消除，發(fā)生免疫逃逸[8]。

3 免疫檢查點抑制劑治療宮頸癌的臨床研究

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑單一療法 PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗、帕博麗珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗，主要用于肺癌、尿路上皮癌、默克爾細胞癌的臨床治療。帕博麗珠單抗是一種免疫球蛋白G4（IgG4）抗PD-1的單克隆抗體，一項關于帕博麗珠單抗用于晚期宮頸癌的安全性和有效性研究中，24例患者均為局部晚期或轉移性宮頸癌患者，應用帕博麗珠單抗 10 mg/kg體質量，每2周1次，持續(xù)2年，中位隨訪時間為11個月（1.3～32.2個月），總有效率為17%（95%CI：5%～37%）；5例患者發(fā)生了3級不良事件，未觀察到4、5級不良事件的發(fā)生[9]。在KEYNOTE-158Ⅱ期的研究中，評價了帕博麗珠單抗在98例復發(fā)轉移性宮頸癌患者中的抗腫瘤活性和安全性，中位隨訪時間為10.2個月（0.6～22.7個月），客觀緩解率（ORR）為12.2%（95%CI：6.5%～20.4%），3例完全緩解和9例部分緩解；12.2%的患者出現(xiàn)與治療相關的3級或以上毒性反應，結果提示帕博麗珠單抗在單藥治療復發(fā)、轉移性宮頸癌中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性和可控的安全性[10]。與帕博麗珠單抗相似，納武利尤單抗是一種人源化IgG4抗PD-1的單克隆抗體。CHECKMATE-358旨在研究納武利尤單抗在HPV陽性宮頸癌中的作用，治療總有效率（ORR）為26.3%，5名患者中有3名患者完全緩解，平均無進展生存期（PFS）為5.1個月，總生存時間（OS）為21.9個月，據(jù)報道，3例患者的毒性等級為3～4級，沒有與治療相關的死亡報告[11]。GOG-3016是一項開放、多中心的隨機Ⅲ期試驗，招募了608名一線含鉑藥物化療后進展的宮頸癌患者，按照隨機（1∶1）分配，試驗組患者接受西米普利單抗，每3周350 mg，對照組患者根據(jù)研究選擇單藥化療，結果顯示，應用西米普利單抗治療的患者PFS長于單藥化療的患者，ORR為16.4%，高于對照組的6.3%，其中45%的患者發(fā)生3級及以上的不良反應，低于對照組的53.4%[12]。

3.2 CTLA-4抑制劑 腫瘤細胞常過度表達免疫檢查點信號，抑制機體免疫系統(tǒng)及其效應因子作用，免疫檢查點通路被利用，進一步放大抑制性信號，T淋巴細胞功能受到抑制，導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸[13]。在宮頸癌惡性腫瘤中， CTLA-4主要通過與CD-28競爭性結合CD-80和CD-86，抑制CD-28將活化信號傳遞給T淋巴細胞，導致T淋巴細胞不能徹底活化，因此采用CTLA-4抑制劑可有效避免發(fā)生腫瘤免疫逃逸，發(fā)揮抗癌效應。伊匹單抗是一種完全人源化抗CTLA-4的單克隆抗體，可誘導中樞和效應記憶T淋巴細胞的擴增，抑制CTLA-4表達，幫助患者對抗宮頸癌。 LHEURRUX等[14]研究報道中評估了伊匹單抗單一用于復發(fā)性子宮頸癌中的療效，結果顯示，34例患者中僅1例患者病情部分緩解，10例患者病情穩(wěn)定，中位PFS、OS分別僅為2.5、8.5個月，不良反應為腹瀉和胃腸炎，表明單一伊匹單抗治療宮頸癌具有良好的安全性，但抗腫瘤效果并不顯著，因此仍需繼續(xù)尋求新的治療策略發(fā)揮其在宮頸癌中的抗腫瘤 活性。

4 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合其他療法

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在晚期和復發(fā)性子宮頸癌中具有積極療效和可接受毒性反應，但單一的免疫檢查點抑制劑的臨床療效并不理想，目前一些臨床試驗正在探索新策略，比如通過與細胞毒性化療和（或）放療的組合來提高免疫治療的效果。

4.1 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放療 免疫檢查點抑制劑和放射治療在理論上是有吸引力的，放療以多種途徑影響腫瘤微環(huán)境，可以調節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)在放療后腫瘤死亡過程中起作用[15]。將輻射效應與免疫治療結合起來，可以改善局部腫瘤控制，并且目前臨床研究數(shù)據(jù)并未表明兩者聯(lián)合會導致不良反應[16]。

4.2 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療 化療是宮頸癌的主要治療方式，但其不良反應與耐藥性極大地影響了患者的生活質量和預后。免疫檢查點抑制劑與化療結合的方法可提高化療的效果，改善免疫抑制，進一步產(chǎn)生抗腫瘤的作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞免疫檢查點聯(lián)合化療藥物能夠促進免疫細胞的激活，從而進一步增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用[18]。2019年12月， PD-1單抗藥物替雷利珠單抗注射液在國內獲批上市，李明等[19]研究報道中，對比單純化療和替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌的臨床效果，結果顯示，對于局部晚期/晚期三陰性乳腺癌患者，替雷利珠單抗聯(lián)合化療可在有效控制疾病進展同時降低腫瘤標志物水平，但目前臨床中關于免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在宮頸癌中的研究報道較少，需進一步深入研究。

4.3 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放化療 GOG-9929 Ⅰ期臨床試驗結果顯示，在新診斷淋巴結陽性宮頸癌患者接受放化療后2～6周開始使用伊匹單抗，劑量分別為3 mg/kg體質量和10 mg/kg體質量，共治療4個周期，結果表明，耐受劑量最大為10 mg/kg體質量，毒性是可控的[20]，提示在患有局部晚期宮頸癌患者接受放化療后，伊匹單抗誘導了中樞和效應T細胞群的擴增。

4.4 PD-1/CTLA-4檢查點抑制劑組合 兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，可強化抗腫瘤免疫應答。一項開放標簽的Ⅱ期臨床試驗中，研究了經(jīng)鉑類藥物治療后復發(fā)、轉移宮頸癌患者采用PD-1抑制劑巴替利單抗和CTLA-4抑制劑澤氟利單抗治療的效果，研究共納入155名患者，使用兩種免疫抑制劑聯(lián)合治療，經(jīng)過12個月隨訪后，患者ORR為25.6%，10例完全緩解，22例部分緩解。PD-1表達陽性患者的ORR為32.8%，PD-1表達陰性患者的ORR為9.1%，患者疾病總體疾病控制率為52%[21]。

4.5 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物 一項多中心、開放的Ⅱ期試驗中，評估了PD-1抑制劑卡瑞利株單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌中的持久反應活性和安全性，45名患者接受了治療，試驗方案是卡瑞利株單抗200 mg，每2周1次，阿帕替尼250 mg，口服1次/d，4周為1個周期，卡瑞利珠單抗最長使用24個月，中位隨訪時間為11.3個月，25名（55.6%）患者得到了客觀緩解，其中2名患者完全緩解，23名患者部分緩解；中位PFS為8.8個月，6個月的PFS為57.0%；32例患者發(fā)生了與治療相關的3級或4級不良事件，最常見的是高血壓、貧血及疲勞，沒有與治療有關的死亡 病例[22]。

5 免疫檢查點抑制劑治療的相關不良事件

免疫檢查點抑制劑治療的最常見的不良事件包括結腸炎、肺炎、皮炎及甲狀腺功能減退或亢進，較少發(fā)生的不良事件包括腎炎、肝炎、胰腺炎及肌炎，罕見事件包括心肌炎和垂體炎[23]。由于免疫檢查點抑制劑獨特的作用機制，免疫介導的不良事件可發(fā)生在任何器官系統(tǒng)，但目前的研究數(shù)據(jù)沒有顯示免疫介導的不良事件的風險 增加。

6 小結與展望

在晚期、復發(fā)或轉移性宮頸癌中，多項臨床試驗表明其具有顯著的療效與可控的安全性。尋找一個安全有效、精準個體化的療法是研究的主要方向，臨床需進行更多的前瞻性研究，來確定免疫治療、化療及放療的最佳整合方案，同時需進一步研究腫瘤免疫微環(huán)境和免疫相關基因的多態(tài)性。