李志鳳 戴溪斌 唐晨 李小六

（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 上海 201199）

腦卒中是導(dǎo)致長(zhǎng)期獲得性殘疾的主要原因[1]。將康復(fù)與增強(qiáng)神經(jīng)可塑性技術(shù)相結(jié)合的干預(yù)措施有望增強(qiáng)腦卒中后的運(yùn)動(dòng)功能障礙恢復(fù)[2]。迷走神經(jīng)電刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，分頸植入型和非侵入型2種形式，通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，將沖動(dòng)送入神經(jīng)中樞，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)活動(dòng)[3]。近年來(lái)，VNS在治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙方面也逐漸顯示出積極作用，雖然機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與誘導(dǎo)新生血管生成、減少梗死體積[4]、增強(qiáng)神經(jīng)功能[5]、通過(guò)激活膽堿能抗炎通路[6]抑制炎癥等急性期的神經(jīng)保護(hù)和增強(qiáng)卒中后大腦皮質(zhì)的可塑性的有關(guān)[7]?，F(xiàn)將目前已有的臨床試驗(yàn)總結(jié)如下。

1 頸植入型VNS

1.1 臨床試驗(yàn)

Dawson等[8]對(duì)20名慢性（病程＞6個(gè)月）缺血性腦卒中伴上肢功能障礙的患者進(jìn)行了一項(xiàng)單盲、隨機(jī)對(duì)照研究，患者年齡18～80歲，VNS組（n＝9）通過(guò)頸部手術(shù)植入刺激電極，刺激左頸動(dòng)脈鞘周圍的迷走神經(jīng)，對(duì)照組（n＝11）不植入電極。兩組患者均接受每周3次、每次2 h、共6周的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療，VNS組由治療師在運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的特定動(dòng)作中通過(guò)電腦程序觸發(fā)的VNS。康復(fù)治療6周后，在Fugl-Meyer量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment-upper extremity，F(xiàn)MA-UE）評(píng)分中VNS組較對(duì)照組有顯著改善。證明VNS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療對(duì)缺血性腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙是可行且有效的。但本研究缺乏植入刺激電極對(duì)照組和對(duì)VNS組的長(zhǎng)期影響的評(píng)估。

在Dawson等[8]研究的基礎(chǔ)上，Kimberley等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、三盲、隨機(jī)研究解決了上述研究的局限性。納入17名慢性缺血性腦卒中伴上肢功能障礙患者，病程4個(gè)月至5年、年齡30～80歲?；颊咴陬i迷走神經(jīng)刺激器植入術(shù)后被隨機(jī)分配至VNS組（n＝8，刺激強(qiáng)度為0.8 mA）或?qū)φ战M（n＝9，刺激強(qiáng)度為0.0 mA），術(shù)后1周開(kāi)始臨床康復(fù)治療，每周3次，共6周。在6周的臨床治療后，所有患者進(jìn)行90 d的家庭鍛煉。前30 d，所有患者接受0 mA VNS；第30～90天，患者按照既定分組在家庭鍛煉的同時(shí)接受VNS。6周臨床治療結(jié)束第1天，VNS組FMA-UE評(píng)分提高了7.6分，對(duì)照組則提高了5.3分。臨床治療90 d后，VNS組FMA-UE評(píng)分較試驗(yàn)前增加了9.5分，對(duì)照組增加了3.8分。與單獨(dú)康復(fù)相比，VNS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)后上肢運(yùn)動(dòng)功能的改善增加了1倍以上。值得注意的是，對(duì)照組在交叉接受VNS治療后也是受益的。在之后的1年[10]，所有患者繼續(xù)進(jìn)行家庭鍛煉及VNS治療，上肢功能指標(biāo)持續(xù)改善，1年后有效率（FMA-UE評(píng)分增加≥6分）為73%。研究表明，運(yùn)動(dòng)康復(fù)聯(lián)合VNS對(duì)缺血性腦卒中后上肢功能障礙的康復(fù)有效且安全可行，自我管理的VNS結(jié)合長(zhǎng)期的家庭鍛煉有利于回歸家庭的患者康復(fù)，值得進(jìn)一步研究。

2021年，Dawson等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、三盲、隨機(jī)對(duì)照研究中，患者來(lái)自19個(gè)卒中康復(fù)中心，缺血性卒中中度至重度上肢功能障礙、病程9月～10年、年齡22～80歲，所有患者行頸迷走神經(jīng)刺激器植入手術(shù)后隨機(jī)分配至VNS組（n=53）和假性刺激（對(duì)照）組（n=55），術(shù)后1周開(kāi)始臨床康復(fù)治療，每周3次，共6周。兩治療組患者在每次治療開(kāi)始時(shí)都接受了5次強(qiáng)度降低的刺激（從0.8 mA開(kāi)始，然后每一步減少0.1 mA），然后按分組進(jìn)行刺激。所有的患者都接受了相同的目標(biāo)導(dǎo)向和高強(qiáng)度的上肢康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。在每次重復(fù)動(dòng)作過(guò)程中，VNS組接受0.8 mA、對(duì)照組接受0 mA刺激。在6周的臨床治療之后，所有患者進(jìn)行治療師規(guī)定的30 min/d、共90 d的家庭訓(xùn)練。在家庭訓(xùn)練中，患者手動(dòng)激活迷走神經(jīng)刺激裝置，根據(jù)分組進(jìn)行30 min的VNS，刺激參數(shù)與臨床治療時(shí)相同。治療師對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪以確保其依從性和足夠的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。臨床治療結(jié)束后第1天，VNS組FMA-UE評(píng)分提高5.0分，對(duì)照組提高2.4分。臨床治療90 d后，與對(duì)照組相比，VNS組在臨床治療后90 d FMA-UE評(píng)分較試驗(yàn)前顯著提高（5.8 vs.2.8），VNS組和對(duì)照組各有23（47%）和13（24%）的患者達(dá)到了臨床意義的緩解（FMA-UE評(píng)分增加≥6分）。該研究表明，迷走神經(jīng)刺激配合康復(fù)治療對(duì)改善腦卒中后上肢功能障礙安全有效。

1.2 年齡對(duì)植入型VNS療效的影響

年齡的增長(zhǎng)與神經(jīng)可塑性降低有關(guān)[12]，這提出了年齡大可能會(huì)降低VNS治療效果的可能性。然而，Hays等[13]的動(dòng)物試驗(yàn)證明，年齡并不限制中風(fēng)后VNS依賴的恢復(fù)增強(qiáng)，老年大鼠和年輕大鼠一樣受益于治療。而在上述的臨床研究[8-9，11]中，患者年齡寬泛，并未僅限于青年人。

尤其是Kimberley等[9]的研究指出，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的配對(duì)VNS治療，50%的65歲以上的患者FMA-UE評(píng)分顯著改善（評(píng)分增加≥6分）。因此，年齡本身并不是VNS康復(fù)是否益處的決定因素。

1.3 VNS電刺激參數(shù)選擇

尋找能產(chǎn)生最大恢復(fù)的VNS刺激參數(shù)是實(shí)現(xiàn)腦卒中靶向可塑性治療的重要一步。上述臨床研究均采用了0.8 mA、100 μs脈沖寬度、30 Hz頻率和500 ms脈沖序列的相同刺激參數(shù)[8-9，11]。刺激參數(shù)研究最深入的參數(shù)是刺激強(qiáng)度，更高強(qiáng)度的刺激可招募更大比例的迷走神經(jīng)纖維，并觸發(fā)更強(qiáng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)核的激活，這可能有助于卒中恢復(fù)[14]。但許多研究VNS對(duì)神經(jīng)可塑性和記憶的影響的研究表明，與低強(qiáng)度和高強(qiáng)度刺激相比，中等強(qiáng)度的刺激產(chǎn)生的效果最大[15]。近期也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刺激強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之間的倒U型關(guān)系（inverted-U relationship）[16]，該研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度VNS（0.8 mA）聯(lián)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)的大鼠前肢功能恢復(fù)明顯大于較低刺激強(qiáng)度（0.4 mA）和較高刺激強(qiáng)度（1.6 mA）。與刺激強(qiáng)度的影響類似，VNS刺激頻率與大腦皮質(zhì)可塑性也呈倒u型關(guān)系。最近的一項(xiàng)研究表明，中等頻率（30 Hz）比較低（7.5 Hz）和較高（120 Hz）的脈沖頻率更能增強(qiáng)大腦皮質(zhì)可塑性[17]。

1.4 安全性

在上述的3個(gè)臨床試驗(yàn)中，有134例腦卒中患者植入頸部迷走神經(jīng)刺激裝置，少數(shù)患者發(fā)生了不良事件。早期聲音嘶啞3例，因插管所致呼吸短促、吞咽困難1例，植入傷口感染1例，輕微的器械不良反應(yīng)（惡心和味覺(jué)障礙等）5例，但均已得到妥善解決。一般來(lái)說(shuō)，VNS的不良影響一般為輕至中度，大多數(shù)問(wèn)題可以通過(guò)重新調(diào)整刺激器但不移除設(shè)備而輕松消除[18]。

2 非侵入性 VNS（non-invasive VNS，nVNS）

近年來(lái)，無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮刺激迷走神經(jīng)的方法已成為一種潛在的替代策略，無(wú)需外科手術(shù)植入迷走神經(jīng)刺激設(shè)備，nVNS主要有2種方式。第一種為經(jīng)皮耳廓VNS（transcutaneous auricular VNS，taVNS），以迷走神經(jīng)耳支為目標(biāo)，第二種為經(jīng)皮頸部VNS（transcutaneous cervical VNS，tcVNS），目標(biāo)是皮膚下面的頸部迷走神經(jīng)。就現(xiàn)有研究而言，nVNS是安全且耐受性良好的，嚴(yán)重不良事件非常罕見(jiàn)[19]。

2.1 taVNS

taVNS刺激部位主要包括耳屏和耳甲。但最近研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)在耳屏上是否存在分支尚不清楚[20]。與頸迷走神經(jīng)相比，迷走神經(jīng)耳支β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）纖維少5倍[21]，這可能導(dǎo)致其對(duì)中樞靶點(diǎn)的激活較弱[22]。雖然避免手術(shù)植入具有優(yōu)勢(shì)，但在良好對(duì)照研究中的優(yōu)勢(shì)證據(jù)表明，這些設(shè)備無(wú)法充分和可靠地激活關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)。有研究報(bào)道在急性缺血性腦卒中大鼠模型中，雖然taVNS顯著降低了梗死體積，但其效應(yīng)量小于植入型頸VNS（28% vs.50%）。與無(wú)創(chuàng)VNS相比，植入型頸VNS可以更大程度地減少梗死體積[22]。

Wu等[23]選取21例單側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能受損的亞急性（病程0.5～3個(gè)月）缺血腦卒中患者，隨機(jī)分為taVNS組（n＝10，刺激參數(shù)：20 Hz；脈寬＝0.3 ms，刺激強(qiáng)度為患者耐受，每次30 s，每5 min重復(fù)1次，共30 min）或假taVNS組（n＝11，無(wú)電刺激），電極被固定在左耳的耳甲上，在真實(shí)或假taVNS結(jié)束后，由同一名治療師立即進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，連續(xù)治療15 d。治療結(jié)束后taVNS組的FMA-UE評(píng)分較假taVNS組有顯著改善。對(duì)患者進(jìn)行12周隨訪，發(fā)現(xiàn)taVNS組的FMA-UE評(píng)分的改善明顯高于假taVNS組。此研究首次通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，驗(yàn)證了taVNS在亞急性缺血腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的有效性。Redgrave等[24]納入了13名病程大于3月腦卒中伴有上肢功能障礙的患者，在6周內(nèi)進(jìn)行了18次、1 h/次的上肢重復(fù)訓(xùn)練，并配合左耳耳甲的taVNS治療（35 Hz，脈沖寬度0.1 ms，刺激強(qiáng)度為患者耐受）。治療結(jié)束后，患者的FMA-UE評(píng)分平均增加了17.1分，證明了taVNS聯(lián)合上肢重復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙患者康復(fù)的可行性。但這項(xiàng)研究沒(méi)有包括假刺激組，且研究中使用的FMA-UE評(píng)分結(jié)合了運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和關(guān)節(jié)成分（0～126分），而不是許多上肢功能研究中通常使用的66分制（0～66分），因此這些結(jié)果不能直接與其他研究進(jìn)行對(duì)比。上述2項(xiàng)試驗(yàn)都有一定的局限性：第一，由于刺激是在最大可容忍強(qiáng)度下進(jìn)行的，易被察覺(jué)，不能排除刺激的安慰劑效應(yīng)；第二，一些患者的腦卒中病程不到6個(gè)月，自發(fā)恢復(fù)可能有助于部分改善[25]。未來(lái)還需要腦卒中患者的隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照研究，以確定taVNS應(yīng)用于上肢康復(fù)的療效。

但也有研究得出了不同的結(jié)論，Capone等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將12例病程超過(guò)1年且伴有上肢功能障礙的腦卒中患者隨機(jī)分配至taVNS組（n＝7）和對(duì)照組（n＝5）。taVNS組的刺激電極在左側(cè)耳屏內(nèi)側(cè)及外耳道，假刺激組刺激電極在耳垂，刺激參數(shù)為20 Hz；脈寬為0.3 ms，每次30 s，每5 min重復(fù)1次，持續(xù)60 min，刺激結(jié)束后進(jìn)行固定任務(wù)的上肢機(jī)器人治療。每周5次，共2周。2周后，taVNS組與對(duì)照組的FMAUE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但樣本量較小，仍需進(jìn)一步的研究。

2.2 tcVNS

tcVNS對(duì)頸迷走神經(jīng)上方的頸部區(qū)域進(jìn)行刺激。這種非侵入性刺激的方法已顯示出對(duì)頭痛和偏頭痛急性發(fā)作的治療效果[27]。目前為止，與腦卒中相關(guān)的tcVNS的基礎(chǔ)研究和臨床很少，其參數(shù)范圍及皮質(zhì)可塑性的能力尚未得到證實(shí)。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)tcVNS可抑制缺血誘導(dǎo)的免疫激活，減輕大鼠組織損傷和功能缺損程度，且在大腦中動(dòng)脈栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后4 h內(nèi)啟動(dòng)，不引起心臟或血流動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)[28]。目前，一項(xiàng)研究tcVNS對(duì)急性缺血性腦卒中患者的安全性和半暗帶恢復(fù)效果的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[29]。

3 展望

上述臨床VNS研究參與者大多為缺血性卒中，沒(méi)有納入出血性腦卒中患者。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，VNS對(duì)出血性腦卒中運(yùn)動(dòng)功能障礙也是有益的[30]。因此，未來(lái)有必要關(guān)注出血型腦卒中在VNS治療的受益情況。VNS臨床研究排除了非常嚴(yán)重的上肢缺損患者，這些患者上肢幾乎沒(méi)有活動(dòng)（FMA-UE評(píng)分＜15），未來(lái)可考慮迷走神經(jīng)刺激與其他干預(yù)措施相結(jié)合使患者受益。VNS在腦卒中慢性期康復(fù)研究較多，急性期的較少，究其原因，可能大多患者、醫(yī)生都不太愿意接受非急診手術(shù)，因此選擇慢性人群作為調(diào)查的起點(diǎn)。但大多動(dòng)物研究均為急性期研究，且VNS在急性期介入患者會(huì)更加受益，故可考慮增加在腦卒中急性期的研究。此外，目前尚不清楚nVNS對(duì)神經(jīng)的激活程度是否與頸植入型迷走神經(jīng)刺激相同，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索nVNS的有效性及相關(guān)刺激參數(shù)。